Imshuí ar Sheicphointí Imdhíonachta a Athmhachnamh: 'Beyond The T Cell'

Teibí

Le rath cliniciúil coscairí seicphointe imdhíonachta tá ról lárnach ag an gcóras imdhíonachta i rialú ailse. Is féidir le coscairí seicphointe imdhíonachta imdhíonacht frith-ailse a athbheochan agus tá siad anois mar chaighdeán cúraim do roinnt urchóideacht. Mar sin féin, tá taighde ar imshuí seicphointe imdhíonachta frámaithe den chuid is mó leis an dogma lárnach a dhíríonn teiripí seicphointe go bunúsach ar an gcill T, rud a spreagann poitéinseal siadaíicídeach an chórais imdhíonachta oiriúnaitheach. Cé go bhfuil cealla T fós ina bpíosa ríthábhachtach den scéal gan dabht, léiríonn fianaise mhéadaithe, a ndéantar athbhreithniú uirthi anseo, go bhféadfadh go leor d’éifeachtúlacht teiripí seicphointe a bheith inchurtha i leith an chórais imdhíonachta dúchasach. Tugann taighde atá ag teacht chun cinn le fios gur féidir le hantasubstaintí seicphointe T atá dírithe ar chealla cosúil le próitéin bás cille frithchláraithe-1 (PD-1) nó ligand bás ríomhchláraithe-1 (PD-L1) tionchar a imirt ar dhíolúine dúchasach ag an dá cheann. bealaí díreacha agus indíreacha, a d’fhéadfadh éifeachtúlacht chliniciúil a mhúnlú ar deireadh. Mar sin féin, tá meicníochtaí agus tionchair na ngníomhaíochtaí seo fós le soiléiriú go hiomlán, agus d'fhéadfadh go mbeadh éifeachtaí tairbhiúla agus díobhálacha ag teiripí seicphointe ar imdhíonacht dhúchasach antitumor. D’fhéadfadh go mbeadh tuilleadh taighde ar ról na bhfo-thacairí dúchasacha le linn imshuí seicphointí ríthábhachtach chun teiripí teaglaim a fhorbairt chun cabhrú le friotaíocht seicphointí a shárú. Léiríonn an poitéinseal atá ag teiripí seicphointe chun díolúine ó dhúchas frith-tumóra a mhéadú ná réimse nua a bhfuil gealladh fúthu is féidir a aistriú go teiripí imdhíoneolaíocha nuálacha d’othair atá ag troid le hurchóideacht teasfhulangacha.

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

RÉAMHRÁ

Athraíodh taighde ailse nuair a fuarthas amach go raibh mífheidhm T-chealla meall-shonrach inchúlaithe le bac seicphointe imdhíonachta.1 Antasubstaintí freasúla ag díriú ar phróitéin chitotocsaineach T-limficítí-ghaolmhar 4 (CTLA-4) agus próitéin bás cille ríomhchláraithe{{7 Spreagann }} (PD-1) ​​nó deathligand ríomhchláraithe-1 (PD-L1) imdhíonacht frith-tumaí agus is teiripí ceadaithe anois iad i go leor cineálacha ailse, lena n-áirítear meileanóma meiteastatach agus ailse scamhóg neamh-bheag cille. 2 Léiríonn an rathúlacht chliniciúil seo an poitéinseal ollmhór atá ann d'imdhíonteiripe faoi stiúir T cille in ailse; áfach, nílimid ach ag tosú ar thuiscint a fháil ar ghníomhaíocht mhóilíneach iomlán gníomhairí den sórt sin. Tá gnóthachtálacha suntasacha na dteiripí seo sa chlinic tar éis an chill T a ardú thar gach líne imdhíonachta eile i réimse na himdhíonachta antitumor. Mar sin, d'fhéadfadh go mbeadh raon feidhme an taighde ar imshuí seicphointí imdhíonachta teoranta ag 'T-centrism cell'. Léiríonn an fhianaise atá ag fás, a ndéantar athbhreithniú uirthi thíos, an tuiscint atá ag teacht chun cinn go ndéanann cealla imdhíonachta dúchasacha príomhghnéithe de bhitheolaíocht teiripe seicphointe a idirghabháil. In ainneoin an iliomad rath cliniciúil, ní fhreagraíonn go leor othar teiripí seicphointe, agus tá roinnt cineálacha ailse beagnach go hiomlán frithsheasmhach. Cuirfidh tuiscint níos fearr ar na meicníochtaí trína bhfeidhmíonn na coscairí seicphointe reatha ar chumas cliniceoirí tairbhí na gcóireálacha seo a leathnú chuig líon níos mó othar.

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

Cealla T a choinneáil faoi smacht

Tá PD-1 agus a ligands lárnach maidir le hathlasadh agus lamháltas imeallach a rialú. Forbraíonn lucha PD-1- null siondróm cosúil le lupus go spontáineach mar gheall go páirteach ar iomadú neamhrialaithe cealla T uath-imoibríoch.3 Cuireann PD-1 srian le gníomhaíocht chealla T nuair a bhíonn a ligands, PD-L1 agus PD- gafa leo. L2.4 Tá léiriú PD-L1 inducible i gcineálacha éagsúla cille, lena n-áirítear cealla imdhíonachta oiriúnaitheacha agus dúchasacha, cealla mesenchymal, agus cealla ailse.4 I gcodarsnacht leis sin, tá léiriú PD-L2 teoranta do chealla a chuireann antaigin i láthair (APCanna) agus fo-thacar níos lú de chineálacha cille siadaí.4 Déanann comharthaíocht PD-1/PD-L1 modhnú mór ar an rún cítocín cille T, laghdaíonn sé comharthaíocht gabhdóirí cille T (TCR), agus giorraíonn sí rannpháirtíocht shionapse idir cealla T agus APCanna, rud a fhágann go bhfuil lagú frith-tumor ann. imdhíonacht.5 Déanann imshuíomh PD-1/PD-L1 na héifeachtaí diúltacha seo a aisiompú go páirteach, ag cur le iomadú T-chealla, insíothlú siadaí, agus cíteatocsaineacht.4

Is gabhdóir coinhibitory ceall T ríthábhachtach eile é CTLA-4, atá uprialaithe i gcealla T gníomhachtaithe agus curtha in iúl go dúchais ag cealla T rialála (Tregs).6 I gcealla T a scíth a ligean, déantar CTLA-4 a stóráil laistigh d'endosóim chitosólacha. 6 Tar éis rannpháirtíocht TCR agus comharthaíocht chomhspreagthach trí CD28, aistríonn móilíní CTLA go dtí an dromchla cille, áit a sáraíonn siad CD28 dá ligands, B7.1 agus B7.2, arna shloinneadh in APCanna, ag srianadh iomadú agus gníomhachtú cealla T. .6 Tá ról imdhíonachta neamh-iomarcúil ag CTLA-4; Faigheann lucha easnamhacha CTLA bás ag mí amháin d'aois mar thoradh ar neamhord marfach lymphoproliferative.7 I múnlaí iolracha, is é an toradh a bhíonn ar imshuí CTLA ná go ndiúltaítear siadaí T trí mheán na cille.1 Spreag na torthaí seo trialacha cliniciúla a léirigh éifeachtúlacht frith-CTLA-4 in ailsí iolracha mar oibreán amháin nó i gcomhcheangal le frith-PD-1.

Fíor 1 Rialú díreach agus indíreach ar fho-thacair imdhíonachta dúchasacha trí imshuí PD-1. Tá rialáil cealla imdhíonachta dúchasacha trí imshuí PD-1 roinnte ina bhealaí díreacha (clé) agus indíreacha (ar dheis). Sa chonair dhíreach, déanann imshuíomh PD-1 athmhúnlú ar fheinitíopaí agus ar fheidhmeanna na bhfo-thacair imdhíonachta dúchasacha, mar TAMs, DCs, MDSCs, cealla NK, agus ILC2s, ag léiriú PD-1 (ar chlé). Sa chonair indíreach, déanann cealla T a ghníomhaíonn le frith-PD{-1 secrete IFN-y, rud a dhéanann polarú feinitíopach ar chealla myeloid laistigh den TME (ar dheis). Léiríonn saigheada trom idirghníomhaíochtaí. DCanna, cealla dendritic; IFN-y, interferon-gáma; ILCanna, cealla lymóideacha dúchasacha; MDSCanna, cealla súiteora díorthaithe myeloid: NK, cealla marfacha nádúrtha; PD-1, próitéin bás cille ríomhchláraithe 1; TAMs, macrophages a bhaineann le meall; TEM, micrea-thimpeallacht siadaí.

Tionchar coscairí seicphointe ar chealla imdhíonachta dúchasacha

Le fiche bliain anuas, dhírigh taighde ar choscóirí seicphointí ar an gcill T mar phríomhsprioc theiripeach; áfach, tá béim curtha ag staidéir le déanaí ar na héifeachtaí suntasacha a bhíonn ag coscairí seicphointe ar chealla imdhíonachta dúchasacha. Bíonn tionchar díreach agus indíreach ag imshuí seicphointí ar línte imdhíonachta dúchasacha (figiúr 1). Sa chonair indíreach, déanann frith-PD-1/PD-L1 nó frith-CTLA{-4 imdhíonacht cille T a athnuachan, rud a mhúnlaíonn nó a pholaraíonn go feinitíopach freagairtí cille imdhíonachta laistigh den mhicrea-thimpeallacht siadaí (TME). ). Ar an mbealach díreach, is spriocanna díreacha den imshuí seicphointe imdhíonachta iad cealla imdhíonachta dúchasacha toisc go gcuireann fochineálacha cealla myeloid agus limficítí dúchasacha PD-1 agus/nó PD-L1 in iúl. Léiríonn an t-idirghníomhú an-nuathnaithe seo de chineálacha cille tar éis teiripe seicphointe an tábhacht atá le himscrúdú a dhéanamh ar an gcaoi a dtéann bitheolaíocht seicphointe i bhfeidhm ar dhaonraí imdhíonachta dúchasacha.

Macrophages a bhaineann le meall agus cealla myeloid eile in imshuí seicphointí PD-1/PD-L1

Rialachán indíreach

Déantar feidhm Macrophage a stiúradh ag cealla T gníomhachtaithe.8 Spreagann cítocíní a bhaineann le cille T mar interferon-gáma (IFN- ) macrophages chun cur in iúl móilíní coimpléasc histo-chomhoiriúnachta mór (MHC), gabhdóirí costimulatory, agus an Th1-polarizing. cítocín IL-12.9 Dá réir sin, athraíonn cealla T imloiscthe seicphointí go mór feinitíopaí macraifítí a bhaineann le siadaí (TAMs) agus monaicítí. Bhain Gubin agus a chomhghleacaithe úsáid as seicheamhú RNA aonchealla (scRNA-seq) agus mais-chíteiméadracht chun athruithe tras-aistrithe agus feidhmiúla i gcealla mialóideacha insíothlaithe siadaí a mheas tar éis cóireála le himshuí frith-PD-1.10 PD-1 mar thoradh air sin tháinig laghdú ar CD206+ TAMs agus méadú ar ocsaíd nítreach synthase+ (iNOS+ ) TAMs.10 Saibhríodh an braisle INOS+ TAM seo le haghaidh géinte a bhfuil baint acu le comharthaíocht IFN, gníomhaíocht ard-glicolytic, agus gníomhaíocht NF-κB, le tuiscint d’acmhainneacht fhrithtumóra.10 Ina theannta sin, maidir le neodrú IFN, tháinig laghdú suntasach ar athpholarú idirghabhálaithe TAMs/monocytes frith-PD10. - , a dhéanann an TME a athmhúnlú i dtreo timpeallachta siadaí-naimhdeach, saibhir in iNOS+ TAMS, a bhaineann le torthaí feabhsaithe i go leor samhlacha siadaí. Mar sin, is féidir frith-PD-1 a chur le liosta méadaitheach teiripí atá dírithe ar TAManna a ‘athpholarú’ ar shiúl ó fheinitíopa siadaí-cheadaithe.

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

Cliceáil anseo chun táirgí Cistanche Feabhsú Díolúine a fheiceáil

【Iarr tuilleadh】 Ríomhphost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Rialú díreach

Léiríonn cealla myeloid leibhéil inbhraite PD-1. Tá sé léirithe go gcuireann 11 PD-1 a chuireann TAManna in iúl dul chun cinn siadaí i roinnt ailsí lena n-áirítear ailse gastrach,12 ailsí calaireicteach,13 agus ailse scamhóg.14 Cuma PD{ Is imeacht luath i ndul chun cinn siadaí é {6}} i sleachta myeloid, toisc go bhféadfadh coinníollacha athlastacha a bheith mar thoradh ar an ngabhdóir.15 Go deimhin, déanann macrófaigí díorthaithe smeara (BMDManna) PD a rialáil go tapa-1 tar éis gabhdóir dola ( TLR)−2 rannpháirtíocht16; dá réir sin, bhí PD-1 uasrialaithe ag macraphages i múnla murine de shepsis.17 Tá an comharthaíocht le sruth de PD-1 i macraiphages conspóideach agus d'fhéadfadh sé a bheith ag brath ar chomhthéacs. Cuireann PD-1-null BMDManna níos mó IL-6, agus CCL2 (MCP-1) in iúl ag 4 huaire an chloig tar éis an spreagadh TLR2, rud a thugann le tuiscint go bhfuil ról frith-athlastach ag PD-1.16 I gcodarsnacht leis sin, fuair fianaise in vivo an éifeacht eile. Léiríonn lucha seipteach PD-1-null leibhéil laghdaithe de CCL2 peritoneal, fachtóir-alfa neacróis siadaí (TNF- ), agus IL-1 , breathnóireacht a aisghaireadh ar ídiú macrophages peritoneal.17 Sonraí in vivo seo a mholadh go gcuireann slonn PD-1 ar mhacrophages le hathlasadh sistéamach. In ainneoin easpa conair chomharthaíochta soiléir le sruth ó PD-1 i macrafagaí, tá nasc soiléir idir PD arna léiriú ag TAM-1 agus athlasadh a bhaineann le hailse. I múnlaí ailse, aimsíodh éifeachtaí sineirgisteacha frith-tumóra leis an meascán d’imshuíomh PD-1/PD-L1 agus neodrú IL-618 nó IL-1 , 19 ag tabhairt le fios go bhféadfaí díriú ar an TME athlastach éifeachtúlacht imshuí PD-1 a mhéadú. Is dócha go mbaineann an éifeacht seo le PD arna léiriú ag macrophage-1, mar fuair na húdair gur chuir agónachas PD cosc ​​ar tháirgeadh IL-6 trí PD{{{-1-a bhfuil TAManna) air, ach go raibh frith-PD air. -L1 Táirgeadh feabhsaithe IL{-6.18 Mar sin, d'fhéadfadh teiripí frith-athlastacha a bheith riachtanach chun an leas is fearr a bhaint as imshuí seicphointí. Tugann na sonraí seo le fios go bhfuil ról casta ag comharthaíocht PD intreach myeloid PD-1 agus leagann siad béim ar an ngá atá ann na difríochtaí meicniúla idir imshuí PD agus scriosadh PD-1 a leagan amach. Cheadaigh córais nua eiseamláireacha imscrúdú a dhéanamh ar na héifeachtaí a bhaineann go sonrach le miailóideacht na himshuíomh seicphointí. Ghin Strauss et al samhail luiche inar scriosadh PD-1 go roghnach i gcealla myeloid.15 D’úsáid na húdair na lucha seo chun rannchuidiú coibhneasta na comharthaíochta myeloid versus T cell PD{-1 in ailse drólainne a dháileadh. 11 Díol spéise é go raibh scriosadh PD a bhain go sonrach le mialóideach chomh héifeachtach le fás siadaí a theorannú agus a bhí scriosadh PD domhanda-1, agus níos éifeachtaí ná ablation roghnach PD-1 i gcealla T.15 caveat amháin is éard atá i gceist leis na staidéir seo ná go mb’fhéidir nach bhfuil cur chuige géiniteach chun briseadh isteach ar chomharthaíocht PD-1/PDL{-1 ina samhaltú cruinn ar theiripí antagonist teiripeacha. Mar sin féin, chuir na húdair cóireáil ar lucha frith-PD a Gníomhachtaigh Ath-Chuigthe-2-null a raibh cealla T agus B in easnamh orthu-1 agus chonaic siad fós laghdú suntasach ar fhás siadaí,15 ag cur béime arís ar thábhacht ríthábhachtach an chórais imdhíonachta dúchasach. le haghaidh imshuí seicphointí.

Bíonn tionchar ag rannpháirtíocht PD-1 ar chealla myeloid ar insíothlú, ar dhifreáil, ar fheidhm an éifeachtóra, agus ar mheitibileacht cheallacha. Aibhsítear cuid de na cosáin agus na torthaí seo i bhFíor 2. Aistríonn rannpháirtíocht PD-1 meitibileacht monocyte daonna gníomhachtaithe i dtreo fosfarylation ocsaídiúcháin. Tá imshuíomh PD-1/PD-L1 in ann glicealú a tharrtháil, atá comhghaolmhar le fagaicíotóis fheabhsaithe atá ag brath ar antasubstaint. /progenitors macrophage sa smior agus méadú méadaithe ar mhonaicítí Ly6C+ agus cealla dendritic (DCs) laistigh den siad.15 Tugann na sonraí seo le fios go bhféadfadh comharthaíocht PD-1 i sleachta mialóideacha mielopoiesis a dhíriú i dtreo an tsínte granulocytic, rud a fhágann go bhfuil líon níos mó ann de granulocytic-MDSCs granulocytic imdhíonachta. Tugann na torthaí seo le fios go bhféadfadh teiripí seicphointe leas a bhaint as teaglamaí drugaí a chuireann srian ar insíothlú siadaí ag fo-thacairí myeloid. Maidir le feidhm éifeachtóra, léiríonn PD-1 a léiríonn TAManna leibhéil arda CD206, arginase 1 (ARG1), agus IL-10, a mhaolaíonn freagairtí imdhíonacha frith-tumóra. 13 I gcodarsnacht leis sin, aistríonn easnamh PD-1 i TAManna a bhfeinitíopa i dtreo próifíle antatumóra, le leibhéil níos airde TNF , iNOS, agus MHCII.21 I múnlaí ailse iolracha, tá insíothlú TAM sceabhach i dtreo CD206+, ARG1high macrophages22; Mar sin féin, déanann teiripe frith-PD-1 an treocht seo a aisiompú, ag méadú slonn iNOS, TNF- , agus IL-6, a d’fhéadfadh imdhíonacht antitumor a mhéadú.14 Comhthacaíonn na torthaí seo torthaí scRNA-seq Gubin et aibhsíonn al agus go suntasach go bhfuil tionchar comhréireach, más rud é nach mó, ag teiripe seicphointe ar fheinitíopa TAM ná ar fheinitíopa T-cheall ag leibhéal tras-traipeolaíoch. Le chéile, tugann na sonraí seo le tuiscint go ndéanann imshuíomh PD-1 TAManna a athchlárú i dtreo feinitíopa frith-tumóra.

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

Éifeachtaí myeloid-sonracha imshuí PD-L1

Go canónach, idirghníomhaíonn PD-L1 lena ghabhdóir PD-1 ar chealla T a bhaineann go sonrach le siadaí agus cuireann sé teorainn lena ngníomhaíocht frith-tumóra. 23 Cuireann teiripe frith-PD-L1 bac ar an idirghníomhú seo, agus mar sin athneartaítear iomadú cille T agus feidhmeanna éifeachtóra ar nós IFN- secretion.24 Mar sin féin, cosúil le frith-PD-1, is féidir le himshuíomh PD-L1 cill mhialóideach a mhodhnú go díreach agus go hindíreach. feidhm. Léiríodh go n-athpholaraíonn Frith-PD-L1 TAManna go hindíreach i dtreo feinitíopa pro-athlastach, i bpróiseas idirghabhálaithe TAM-spleách, IFN{- -. de ARG1 agus slonn feabhsaithe iNOS, MHCII, agus CD40, atá mar tháscaire ar fheinitíopa antitumor.25 Sa chonair dhíreach, is féidir le TAManna dul i ngleic le cealla T gníomhachtaithe a chuireann PD-L1 in iúl. Ceanglaíonn cill T PD-L1 PD in iúl le TAM-1 agus spreagann sé feinitíopa talaigineach.26 Léiríonn na torthaí seo go bhféadfadh frith-PD-L1 cur isteach ar il-aiseanna rannpháirtíochta PD-1 chun acmhainn fhrithtumóra TAManna a athbhunú .

Fíor 2 Conairí comharthaíochta díreacha agus indíreacha le sruth ón imshuí PD-1 i gcealla mialóideacha. Bíonn torthaí comharthaíochta díreacha (ar chlé) agus indíreacha (ar dheis) mar thoradh ar imshuí PD-1. Imshuí díreach PD-1 i PD-1-Má chuireann cealla myeloid in iúl, gníomhaíonn sé cosáin chomharthaíochta NF-κB agus pSTAT1 agus athchláraíonn glycometabolism (ar chlé). Sa chosán indíreach, déanann cealla T frith-PD-1 faoi stiúir IFN-y a spreagann conairí comharthaíochta NF-κB agus pSTAT1 i gcealla mialóideacha (ar dheis). Léiríonn saigheada torthaí iartheachtacha imshuí PD-1. IFN- , interferon-gáma; PD-1, próitéin bás cille ríomhchláraithe 1.

Cuireann tromlach an taighde ar theiripe frith-PD-L1 béim ar an idirghníomhú suaite idir PD-L1 meall-léirithe agus PD cille-T-1. Mar sin féin, tá PD-L1 inducible go forleathan ar fho-thacair imdhíonachta, cealla meall, agus fiú cealla inotelial, i bpróiseas spleách IFN. cuireann roinnt urchóideacht ar nós ailse drólainne, insíothlú imdhíonachta siadaí in iúl PD-L1 ag leibhéil i bhfad níos airde ná cealla siadaí.29 Dá bhrí sin, tá sé riachtanach staidéar a dhéanamh ar ról an tséimhe eistreach PD-L1. Go deimhin, is féidir le PD-L1 a chuireann APC a chónaíonn nód limfe in iúl bac a chur ar ghníomhachtú cille T agus cosc ​​a chur ar earcú cealla T primed chuig na neodrófail TME. I roinnt samhlacha, tá léiriú PD-L1 ag cealla ailse tharchuir le haghaidh éifeachtúlacht frith-PD-L1. 28 30 32 Coinníodh éifeachtúlacht imshuí PD-L1 i múnla easnamhach PD-L de adenocarcinoma drólainne.30 Mar sin féin, cailleadh an éifeachtúlacht dá mba rud é go raibh an smior ó lucha PD-L1-null a thrasphlandú isteach i lucha a bhfuil siadaí orthu, rud a thugann le fios go raibh cill hematopoietic freagrach as an bhfreagra.30 Cailleadh an éifeachtúlacht arís tar éis cealla CD11b+ PD-L{{1+ a laghdú, is dócha mar gheall ar easpa PD-L{{46} }APCanna a chur in iúl.30 Tacaíonn na sonraí seo le ról riachtanach na gceall PD-L{1+ mialóideach i teiripe frith-PD-L1. Bhí conspóid ag údair eile faoi nádúr indiúscartha PD-L1 arna léiriú ag siadaí agus léirigh siad go bhfuil baint ag siadaí agus PD-L1 arna léiriú le APC araon le gnéithe criticiúla ach sainiúla den imshuí PD-1/PD-L1.{{62 }} Tá impleachtaí leathana ag na torthaí seo maidir le húsáid PD-L1 mar bhithmharcóir le haghaidh éifeachtúlacht seicphointí. Féadfaidh othair leas a bhaint as cainníochtú ar leithligh ar léiriú PD-L1 infiltrate imdhíonachta meall agus meall, agus d’fhéadfadh go mbeadh bitheolaíocht éagsúil ag cineálacha ailse éagsúla anseo. Déanann fianaise in vitro go bhféadfadh comharthaíocht intreach dá chuid féin a bheith ag an bportráid de rannpháirtíocht PD-L1 myeloid. Nuair a bhíonn sé ag gabháil, is féidir le PD-L1 iomadú, léiriú móilín comhspreagthach, táirgeadh cítocine, agus comharthaíocht mTOR i macraphages a chothú.33 Is fiú a lua gur féidir le TAManna PD-L1 agus a ligands PD-1 agus B7.1 (CD80) a chur in iúl ), a bhfuil cleamhnas leordhóthanach acu chun idirghníomhú i cis.34 Tugann an fhianaise a chuirtear i láthair thuas le fios go bhféadfadh éifeachtaí intreacha a bheith ag coscairí PD-L1 ar chealla myeloid trí rannpháirtíocht dhíreach in idirghníomhaíochtaí tras nó cur isteach a chosc. Tá gá le tuilleadh taighde chun an modh príomhúil d’éifeachtúlacht fhrith-PD-L1 a bhaineann go sonrach le myeloid a shoiléiriú. I measc na módúlachtaí féideartha tá cosc ​​ar rannpháirtíocht PD-1 ar chealla myeloid, cur isteach ar rannpháirtíocht myeloid PD-L1 le cill T PD-1, nó cosc ​​ar chomharthaíocht dhíreach trí myeloid PD-L1. Beag beann ar an mbunmhódúlacht, tuigtear níos mó ná riamh go bhféadfadh toradh an-difriúil a bheith ar bhlocáil PD-L1 i gcomparáid le blocáil PD-1. Go deimhin, i samhail d'ailse pancreatach, tugann an meascán de PD-1 agus PD-L1 tairbhe sineirgisteacha thar cheachtar teiripe amháin.35 Bunaithe ar ról riachtanach PD-1/ PD-L1 i mialóideach cealla, is dócha go mbraitheann rath na teiripe chomhcheangailte antiPD-L1 agus frith-PD-1 ar chur isteach ar chrostalk cille TAM-T imdhíon-shochtadh agus ar fheinitíopa TAM a athmhúnlú go díreach i dtreo próifíle anta-tumóra.

Imshuí PD-1/PD-L1 agus feidhm DC a nascadh

Rialachán indíreach

D’fhéadfadh éifeachtúlacht imshuí PD-1 a bheith ag brath ar ghníomhachtú indíreach DCanna insíothlaithe siadaí. Déanann cealla T frith-PD-1-trúpaí T IFN- , rud a chuireann aistriú tras-traipeolaíoch drámatúil i bhfeinitíopa DC in iúl, de réir mar a chuireann siad in iúl innealra léirithe antaiginí, ag uasrialáil IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2, agus TLR-4.36 37 Cumasaíonn CCR7 gáinneáil DC chuig nóid limfeacha a draenálann siadaí, áit a gcuireann DCs príomhfhreagraí cille CD8 agus CD4 T trí aicme I agus II MHC agus móilíní comhspreagthacha CD80/CD86.36 37 Cuireann comharthaíocht trí CD40 agus TLR le táirgeadh IL-12 tuilleadh, a ghníomhaíonn cealla CD8 T agus a pholaraíonn cealla CD4 T tosaigh i dtreo an fho-thacar Th1, rud a dhéanann secrete IFN- breise i lúb ar aghaidh feed. Tá sé léirithe ag staidéir le déanaí go bhfuil DCanna riachtanach freisin le haghaidh éifeachtúlacht frith-PD{{-1). I múnla fibrosarcoma, cailleadh aischéimniú siadaí frith-PD-1-nuair a ídíodh DCanna nó nuair a neodaíodh IL-12.38 Ina theannta sin, léirigh lucha a bhfuil siadaí orthu le DCanna sóchán coinníollach san IFN- taispeánann gabhdóir táirgeadh IL-12 an-dhúlagar, agus cailleann sé freagrúlacht seicphointe.38 Rud suimiúil, déantar na DCanna IL-12+ seo a shaibhriú le haghaidh comhpháirteanna conaire comharthaíochta neamhchanónacha NF-κB, mar CD40, Nfkb2, agus Relb. 38 Go deimhin, aisghaireann díghníomhú an chosáin neamhchanónach NF-κB éifeachtúlacht seicphointí freisin.38 Spreag na breathnuithe seo taighdeoirí chun agónaithe CD40 a chomhcheangal le himshuíomh PD-1/PD-L1 mar gheall ar shineirgíocht fhéideartha.38 Feabhas a chur ar chealla-T Cuireann DC crosstalk trí chomharthaíocht NF-κB neamhchanónach ar fáil an fhéidearthacht an-láidir an TME a thiontú ó fhuar imdhíoneolaíoch go seicphointe sofhreagrach.

Rialú díreach

Cé go bhfuil rialú indíreach ar DCanna trí fhrith-PD-1 seanbhunaithe, tá fianaise ar rialáil dhíreach fós ag teacht chun cinn. Tá méadú tagtha ar líon na n-othar a bhfuil carcanóma hepatocellular39 orthu agus ailse ubhagánach40 ar a bhfuil DCanna, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh léiriú PD-1 ag DCanna a bheith ag brath ar chomhthéacs. Léiríonn fianaise atá ag teacht chun cinn go bhféadfadh comharthaíocht PD-1 i DCanna marthanacht41 a chosc agus secretion IL-12 agus TNF- , a laghdú, rud a shochtadh poitéinseal antitumor cealla T CD{-1.42 PD{{13} } baintear úsáid as comharthaíocht i DCanna freisin leis an gcosán canónach NF-κB agus cuireann sé faoi chois innealra léirithe antaiginí trí shloinneadh dromchla MHCI a bhlocáil.40 43 Tacaíonn samhlacha in vivo de charcanóma hepatocellular le ról imdhíon-shochtadh do PD-1 i DCanna. Mar thoradh ar ablation sainiúil PD-1 ar DCanna intratumoral bhí priming feabhsaithe de chealla CD8 T sainiúil do siadaí, rud a léirigh léiriú méadaithe ar na móilíní citolytic perforin agus granzyme-B.39 Ina theannta sin, méadaíonn cosc ​​PD-1 DC léiriú na móilíní comhspreagthacha, CD40, CD80, agus CD86,43 a d’fhéadfadh a bheith mar gheall ar chomharthaíocht mhéadaithe MAPK.41 Léiríonn na staidéir thuas go rialaíonn PD-1 feidhm DC go díreach agus go hindíreach laistigh den athlastach TME. I roinnt samhlacha, éilíonn éifeachtúlacht frith-PD-1 go hindíreach comhpháirteanna den chonair NF-κB neamhchanónach, agus i múnlaí eile, is é frith-PD-1 a thiomáineann go díreach an t-uasrialú ar chomhpháirteanna ar nós CD40. Mar sin, tugann línte iolracha fianaise le tuiscint go bhfuil comhcheangal de agónaithe CD40 agus frith-PD-1 mar mhodh chun imdhíonacht frith-tumóra a fheabhsú agus chun friotaíocht seicphointí a shárú.

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

Éifeachtaí DC-shonracha imshuí PD-L1

Tá teiripe frith-PD-L1 fostaithe anois chun cineálacha iomadúla siadaí soladacha a chóireáil; áfach, tá plé fós ar an meicníocht gníomhaíochta. Leid amháin i dtreo an mheicníocht seo is ea an bhreathnóireacht le déanaí go bhfuil comhghaolú níos fearr ag léiriú PD-L1 trí insíothlú imdhíonachta intratumoral le freagairt chliniciúil frith-PD-L1 ná an meall a chuirtear in iúl PD-L1.4444 Is spéisiúil, síniú tras-amamach DC-shonrach, arna ríomh ó leibhéil slonn XCR1, BATF3, IRF8, agus Flt3, carcanóma cille duánach cóireáilte in aghaidh PD-L agus othair ailse scamhóg ina marthanóirí fadtéarmacha agus gearrthéarmacha, rud a thugann le tuiscint go bhfuil DC-expressed PD-L1 d’fhéadfadh a bheith mar phríomhsprioc de theiripe rathúil frith-PD-L1. 45 Cuirtear PD-L1 in iúl go forleathan i bhfo-thacair DC, le léiriú méadaithe i socrú athlasadh agus ailse. 45 46 Feidhmíonn DC-expressed PD-L1 mar rialú homeostatach ar uathdhíonacht agus srianann sé go díreach freagraí cealla T an-ghníomhacha.47 In dhá fhoilseachán le déanaí, d'fhéach taighdeoirí le staidéar a dhéanamh ar an méid a chuireann DCanna le teiripe frith-PD-L1 go coinníollach. ag scriosadh PD-L1.48 49 Sa dá chás, chuir ablation roghnach PD-L1 ar DCanna srian ar fhás siadaí chomh héifeachtach le lucha cnagaireachta PD-L1 sistéamach, rud a thugann le fios gur dócha go mbeidh DCanna ríthábhachtach don fhreagra cille T rátaithe reinvigo tar éis an fhrith. -PD-L1 imdhíonteiripe. 48 49 Ag pointí luath-ama, d'eascair insíothlú siadaí feabhsaithe de chealla T éifeachtóra CD8+ le scriosadh PD-L1 sainiúil DC, ach ní iomadú é, rud a thugann le fios go bhféadfadh méadú a bheith ann ar earcú cealla T.48 Aibhsíonn na torthaí seo gur fearr othair atá freagrúil le seicphointí a shainaithint trí léiriú DC PD-L1 a thomhas seachas léiriú meall.

Seachas an ais chlasaiceach PD-1/PD-L1, is féidir le APC-léirithe PD-L1 an móilín costimulatory B7.1 (CD80) a cheangal freisin i cis le cleamhnas níos airde ná an gabhdóir costimulatory cille T canónach CD28.34 Dá bharr sin , féadfaidh na haiseanna PD-L1−B7.1 agus PD-L1-PD1 araon imdhíonacht cille T a shochtadh, trí chomharthaíocht TCR a mhaolú go díreach nó trí chomhartha costimulatory riachtanach a shrianadh.50 In dhá fhoilseachán le déanaí, tháinig taighdeoirí ar chonclúidí éagsúla maidir le cibé an gcuireann bac ar idirghníomhaíocht CIS PD-L1 le comharthaíocht CD28.45 48 D’fhéadfadh cur isteach ar an idirghníomhaíocht PD-L1-B7.1 fás siadaí a luathú trí rannpháirtíocht PD-L1/PD-1 a cheadú; Mar sin féin, bhí méadú suntasach ar líon na gceall T intratumoral ag gabháil leis an tuairim seo, rud a thugann le fios go bhféadfadh sé gur tharla priming feabhsaithe trí CD28-B7.1 freisin.48 Tá gá le tuilleadh taighde chun ról cis PD-L1− a shoiléiriú B7.1 ceangailteach ar DCanna, agus cibé an bhfolaíonn PD-L1 DC-shonrach PD-1 arna chur in iúl ag fo-thacairí myeloid eile ar nós TAMs. Is APCanna sainfheidhmeacha iad DCanna a chuireann freagraí naive T-chealla go héifeachtach chun tosaigh.51 Léiríonn an fhianaise thuas go bhfuil DCanna ríthábhachtach le haghaidh éifeachtúlacht frith-PD-L1. Mar sin, d’fhéadfadh imshuí PD-L1 cur chuige spriocdhírithe a thairiscint chun feabhas a chur ar priming DC-mediated freagairtí cille antitumor T, trí B7.1 a scaoileadh agus trí chosc a chur ar ghníomhachtú TCR le sruth.

Ról casta na MDSCanna san imshuí PD-1/PD-L1

Is grúpa ilchineálach de chealla mialóideacha atá measartha neamhaibí iad MDSCanna, ar féidir leo ról imdhíon-shochtadh a imirt in ailsí iolracha.52 53 Tá éifeachtaí imshuí PD-1/PD-L1 ilghnéitheach agus seasann siad d’imeall dúbailte claíomh toisc go bhféadfadh siad imdhíonacht frith-tumor a chothú agus caoinfhulaingt a chur chun cinn.

Rialachán indíreach

Cé gur léirigh teiripí frith-PD-1/PD-L1 go bhfuil siad in ann gníomhaíocht mhialóideach antitumor a chothú, is féidir go mbeadh torthaí casta protumorigineacha acu freisin, mar MDSCanna imdhíon-shochtadh a earcú.54 Tá baint ag MDSCanna atá i gcúrsaíocht le maireachtáil lag in othair le meileanóma a bhfuil teiripe seicphointe faighte acu.53 Tá minicíocht na MDSCanna insíothlaithe siadaí ardaithe go suntasach i mbithóipí meitileastatacha meileanóma a fhaightear ó othair a fhaigheann teiripe frith-PD-1. 55 D’fhéadfadh an earcaíocht seo a bheith mar thoradh ar chealla T frith-PD{-1ghníomhaithe ag secreting IFN- , a spreagann go páirteach an t-inflammasome NLRP3 NLRP3 intreach.54 Tiomáineann gníomhaíocht NLRP3 CXCL earcaíocht idirghabhálaithe MDSCs granulocytic.54 Mar sin , is féidir le frithsheasmhacht in aghaidh PD a bheith mar thoradh ar theiripe frith-PD, i lúb aiseolais dhiúltach dealraitheach. Chomh maith le IFN- , tá cealla T CD{8+ seicphointe-ghníomhachtaithe ag fáil níos mó TNF- , agus tá táirgeadh siadaí CSF1 mar thoradh ar an dá cheann acu. Déanann CSF1, ina dhiaidh sin, idirdhealú agus marthanacht TAManna agus MDSCanna protumorigenic a aslú, rud a mhéadaíonn friotaíocht seicphointí.56 Bunaithe ar na sonraí seo, straitéis shoiléir amháin chun éifeachtúlacht seicphointí a fheabhsú ná teorainn a chur le insíothlú MDSCanna. Go deimhin, i múnlaí d’ailse pancreatach, ailse drólainne, agus ailse chíche, cuireann imshuí CXCR2 earcú MDSCanna faoi chois, spreagann sé imdhíonacht frith-tumóra, méadú ar líon na gcealla T, agus íogrú siadaí chuig teiripe frithPD-1. 57 Léiríonn na staidéir thuas go soiléir go bhféadfadh imshuí seicphointí PD-1/PD-L1 friotaíocht seicphointí a thiomáint go hindíreach trí MDSCanna a leathnú agus a earcú. D’fhéadfadh sé go mbainfeadh cóireáil ar shiadaí soladacha iolracha leas as teiripe seicphointe a chomhcheangal le straitéisí spriocdhírithe chun cemotaxis MDSC a theorannú.

Rialú díreach

Féadfaidh MDSCanna PD-1 agus PD-L1 araon a chur in iúl, rud a d’fhéadfadh aisiompú imdhíonachta a bhaineann le MDSC a bheith mar thoradh air nuair a dhírítear air ag imshuí seicphointí.58–60 Cosúil le líneálacha miolaóideacha eile, slonn MDSC ar PD-1 agus tá PD-L1 inducible i socruithe athlastacha.58 Féadfaidh cealla T gníomhachtaithe slonn MDSC PD-L1 a chur chun cinn tríd an ais IFN- −IFNGR1-STAT1-IRF1.59 MDSC le slonn ard PD-1/PD-L1 rátaí arda iomadaithe a léiriú, rud a fhágann go méadóidh siad go láidir i TME go leor ailsí.58 Tugann comhléiriú PD-1 agus PD-L1 ag MDSCanna le fios go bhfuil an frith-PD-1 agus antiPD-L1 araon ba cheart iad a mheas maidir lena n-acmhainneacht athmhúnlaithe MDSC. Go deimhin, i múnla de mhiolóma iolrach, chuir comhtheiripe le frith-PD-1 agus frith-PD-L1 cosc ​​ar chur chun cinn ailse MDSC-idirghabhála go pointe níos mó ná ceachtar acu ina n-aonar.60 I gcodarsnacht le hailsí ar nós meileanóma, ceann agus léiríonn carcanóma cille squamous muineál (HNSCC) insíothlú granulocytic MDSC laghdaithe i ndiaidh imshuí PD-1/PD-L1.61 Níl sé soiléir an bhfuil meicníochtaí éagsúla earcaíochta MDSC i gceist leis an tsamhail seo nó an bhfuil bac díreach ar PD{40 Tá }} ag cur bac ar iomadú MDSC. Tá sé léirithe go laghdaíonn antagonism PD-L1 i MDSCanna polarú imdhíon-shuiteach cealla T. I dturgnaimh chomhshaothraithe, d'eascair rátaí méadaithe iomadú cille T agus táirgeadh IFN- mar thoradh ar chóireáil MDSCanna le frithPD-L1, rud a d'fhéadfadh a bheith mar thoradh ar tháirgeadh laghdaithe IL6 agus IL10. éifeachtaí teiripe seicphointe ar MDSCanna. Is féidir le himshuíomh PD-1/PD-L1 torthaí a fheabhsú trí aisiompú díreach ar imdhíonacht a bhaineann le MDSC, agus friotaíocht seicphointí á thiomáint go sioncrónach trí earcaíocht MDSC.

limficítí dúchasacha agus imshuí PD-1/PD-L1

D'aithin staidéir le déanaí limficítí dúchasacha mar spriocanna núíosacha d'aiscí seicphointí.64 65 Roinntear limficítí dúchasacha ina dhá bhrainse mhóra: cealla marfacha nádúrtha (NK) agus cealla limficíde dúchasacha (ILCanna). Déantar ILCanna a roinnt tuilleadh i gcealla ILC1anna, ILC2anna, ILC3anna, agus ionduchtóirí fíocháin limfóideacha (LTi).66 Déanann cealla NK scáthánú feidhmiúil ar chealla T CD8+ toisc go léiríonn siad gníomhaíocht cíteatocsaineach antamóra. I gcomparáid leis sin, is daonraí fíocháin-chónaitheacha iad fo-thacair ILC a bhfuil róil ar aon dul leo le fo-thacair cille CD4+ T cúntóir (Th). Táirgeann ILC1anna IFN- chun pataiginí incheallacha a rialú, táirgeann ILC2anna IL-4, IL-5, agus IL-13 chun díriú ar pharaisítí, agus cuireann ILC3anna IL-17 agus IL{{16 ar fáil. }} chun cosaint a dhéanamh ar bhaictéir eischeallacha agus fungais.67 Tá cealla LTi ríthábhachtach chun fíocháin limfóideacha tánaisteacha a fhoirmiú.67

cealla NK

Is féidir le cealla NK siadaí soladacha, cosúil le carcinoma cille duánach, a insíothlú go mór.66 Tá na limficítí dúchasacha seo á rialú ag gabhdóirí gníomhacha agus coisctheacha a chuirtear in iúl go bunúsach, a aithníonn ligands strus-spreagtha agus móitífeanna caomhnaithe éagsúla ar aicme I agus móilíní MHC neamhchanónacha. .68 Tá tuairiscí contrártha ann maidir le cé acu an gcuireann cealla NK leibhéil shuntasacha PD in iúl-1. Tugann roinnt grúpaí le fios nach gcuireann cealla NK lucha ná daonna PD-1} in iúl;69 áfach, thuairiscigh grúpaí eile PD-1-go gcuireann siad cealla NK in iúl i go leor cineálacha ailse.70 Is dócha go bhfuil PD-1 curtha in iúl ag cealla NK i gcoinníollacha athlastacha áirithe. Déanann cealla NK meall-oilte PD-1 a uasrialáil, rud a, nuair a bhíonn PD-L1 á n-úsáid acu, a mhaolaíonn imdhíonacht frith-tumóra cille NK. 71 Tugann fianaise atá ag teacht chun cinn le fios go méadaíonn imshuí PD-1/PD-L1 earcú cealla NK agus cíteatocsaineacht i gcoinne ilcheall mieiloma.64 Ina theannta sin, tá teiripe frith-PD-1 in ann gníomhachtú cille NK agus táirgeadh cille NK a spreagadh. IFN- . 72 Chun níos mó casta a dhéanamh ar chúrsaí, féadfaidh cealla NK PD-L1 a chur in iúl, rud a chothaíonn feidhmiúlacht fheabhsaithe fhrithtumóra nuair a bhíonn siad cráite.73 Tugann staidéir in vivo le fios go gcuireann úsáid frithPD-L1 ní hamháin bac ar rannpháirtíocht dhiúltach PD-1 ar chealla NK ach freisin gníomhachtú cealla PD-L1+ NK, rud a fhágann go ndiúltaítear siadaí feabhsaithe.73 Cé gur dócha go léiríonn cealla NK sprioc bhreise d’imshuí PD-1/PD-L1, tá gá le taighde breise lena fháil amach an bhfuil cill NK- tá imshuíomh sonrach PD-1/PD-L1 ábhartha go cliniciúil i siadaí soladacha agus cibé an bhfuil ról fiseolaíoch ann do chomharthaíocht PD-L1 sna cealla imdhíonachta dúchasacha seo.

Cealla lymóideacha dúchasacha

Tá coscairí seicphointe in ann freagairtí ILC a athmhúnlú freisin i gcoinníollacha paiteolaíocha cosúil le hailse.74 Cé go gcailltear slonn ard PD-1 ar shleachta ILC ar dhifreáil, féadfar leibhéil PD-1 a uasrialáil mar fhreagra ar fhíochán-shonrach Leideanna. Déantar PD-1 a uasrialáil in ILC2anna a chónaíonn i bhfíocháin i gcomhthéacs athlasadh na scamhóg.75 Laghdaíonn ídiú éifeachtóir PD1-ard ILC2s athlasadh le linn nochta fliú agus ailléirginí.75 Tá léiriú PD1 ar ILCanna ábhartha freisin maidir le himdhíonacht frith-tumóra. Tá ILC2anna insíothlaithe meall (TILC2anna) réamh-mheasta ar mharthanas fadtéarmach in othair a bhfuil ailse paincréasach orthu.76 Léiríonn TILC2anna leibhéil shuntasacha PD-1, agus méadaíonn dlús TILC2 teiripe iar-fhrith-PD-1. 76 I múnla ortatopach ailse pancreatach, aistríodh TILC2anna go huchtach isteach i ILC2-bhí cuid de na hóstach easnamhacha freagrach as an ualach siadaí a laghdú i ndiaidh teiripe frith-PD-1.76 Chomh maith le ILC2anna, tá ILC3anna tionchar freisin ag teiripí seicphointe. ILC3anna sainráite PD-1 i siadaí príomhúla agus meiteastatacha,65 agus rialaíonn an ais PD-1/PD-L1 in ILC3anna secretion cytokines agus lamháltas imdhíonachta.77 Cé go bhfuil sé fós ina chéimeanna tosaigh, tá taighde ar ról na Léiríonn ILCanna le linn teiripe seicphointe réimse nua a bhfuil gealladh fúthu d’imdhíonteiripe ailse.

Tionchar imshuí CTLA-4 ar chealla imdhíonachta dúchasacha

Cé go bhfuil slonn CTLA-4 teoranta don chuid is mó do línte cille T agus roinnt ailsí, tá go leor éifeachtaí indíreacha ag teiripe frith-CTLA-4 ar fho-thacair imdhíonachta dúchasacha. Laghdaíonn imshuí frith-CTLA líon na MDSCanna insíothlaithe siadaí agus TAManna protumorigenacha i múnla spontáineach HNSCC.78 Ina theannta sin, tháinig laghdú ar líon na dtaispeántán MDSC intratumórach ar othair a raibh meileanóma ard orthu a chóireáiltear le frith-CTLA-4 le aisiompú ina bpróifílí tolerogenic.79 Mar a luadh cheana, léirigh Gubin et al cumas imshuí seicphointí, lena n-áirítear teiripe frith-CTLA-4, chun an urrann mhialóideach a athmhúnlú.10 Teiripe frith-CTLA-4 polaraíonn sé TAManna go hindíreach, i bpróiseas cleithiúnach IFN{- -i dtreo feinitíopa frith-tumóra arb iad is sainairíonna é léiriú méadaithe na ngéinte a bhaineann le NF-κB.10 Díol suntais, léirigh foilseachán le déanaí go bhfuil éifeachtúlacht frith-CTLA daonna{{ Bhí 20}} inchurtha go páirteach i leith an chuid Fc den antashubstaint agus a chleamhnas le gabhdóirí Fc ar nós CD32a, arna léiriú ag fo-thacairí dúchasacha iolracha.80 Mar thoradh ar chóireáil le frith-CTLA-4 laghdaíodh CTLA{{26} } Tregs a chur in iúl, ag cur béime ar ról breise na bhfo-thacairí dúchasacha atá freagrach as cíteatocsaineacht cheallacha antasubstainte-chleithiúnach le linn imshuí seicphointí.80 Mar sin féin, d'fhéadfadh na héifeachtaí seo a bheith ag brath go mór ar aicme IgG an CTLA-4 a dhíríonn ar antashubstaint. Tá fianaise níos teoranta ann maidir le rannpháirtíocht dhíreach CTLA-4 ar línte imdhíonachta dúchasacha. Léiríonn fothacair de chealla NK a dhéanann siadaí-insíothlú CTLA-4 agus CD28, agus imshuí CTLA-4 chun cosc ​​a chur ar scaoileadh IFN ó chealla NK ar chomhshaothrú le DCanna aibí.81 Go hachomair, cosúil le frith-PD1/ Tá teiripí PD-L1, teiripe frith-CTLA{-4 in ann athruithe domhanda a spreagadh i bhfo-thacair imdhíonachta dúchasacha a insíothlaíonn siadaí. Tugann tuairiscí ar léiriú CTLA-4 agus CD28 i gcealla NK insíothlaithe siadaí le fios go bhfuil gá le hiarrachtaí breise a dhéanamh chun measúnú a dhéanamh ar cé acu ar cuireadh na héifeachtaí NK-shonracha ar imshuí i gcoinne CTLA-4 i gcealla T am mícheart. .

cistanche córas imdhíonachta a mhéadú plandaí

Coscairí seicphointí atá ag teacht chun cinn agus a dtionchar ar chealla imdhíonachta dúchasacha

Spreag rath cliniciúil na dteiripí seicphointí a dhírigh ar PD-1/PD-L1 agus CTLA{{-4 suim mhór in aithint gabhdóirí comhshrianta agus comhspreagthacha breise mar spriocanna teiripeacha féideartha. Tar éis PD-1 agus CTLA-4, ba é géine gníomhachtúcháin limficítí 3 (LAG3) an tríú gabhdóir coisctheach a díríodh go cliniciúil air.82 I línte lymóideacha, cuirtear LAG3 in iúl go mór i gcealla T gníomhachtaithe, Tregs, agus Cealla NK.82 I bhfo-thacair mhialóideacha, faightear LAG3 i DCanna plasmacytoid (pDCanna), atá ríthábhachtach chun freagairtí frithvíreasacha a fheistiú,83 agus i TAManna i roinnt riochtaí a bhaineann go sonrach le hailse, mar linfoma B-chealla.84 Rud suimiúil, LAG{{ 17}}tá líon méadaithe macrophages, granulocytes, agus pDCanna ag lucha null; mar sin, d'fhéadfadh ról a bheith ag an ngabhdóir i rialáil hematopoiesis.83 Déanann daonra Tregs comhexpressing LAG3 agus T-cell-immunoglobulin-and-mucin-domain-containingmolecule-3 (TIM3) gníomhachtú proinflammatory macrophages a chosc,85 ag moladh go bhféadfadh imshuí LAG3 sineirgíocht a dhéanamh le héifeachtaí indíreacha teiripí frith-PD-1/PD-L1 agus/nó frith-CTLA-4, a aistríonn feinitíopa TAM i dtreo staid fhrith-tumóra. In ainneoin an róil imdhíon-shochtadh atá ar eolas ag LAG3 i gcealla T, tá taighde ar rialáil fo-thacairí myeloid de réir LAG3 fós teoranta.

Cosúil le LAG3, is gabhdóir coinhibitory é fearann ​​T-cell-immunoreceptor-with-Ig-and-ITIM (TIGIT) a chuirtear in iúl go príomha i gcealla T agus i gcealla NK. Idirghníomhaíonn TIGIT le héagsúlacht móilíní cosúil le nectin a chuirtear in iúl in APCanna agus in ailsí éagsúla, rud a fhágann go mbíonn iomadú cille lag T agus NK agus táirgeadh IFN. toisc go raibh antashubstaint frith-TIGIT in ann mífheidhm cille NK a aisiompú i dturgnaimh chomhshaothraithe MDSC.87 D'fhéadfadh go mbeadh slonn Arg1 laghdaithe i MDSCanna i gceist leis an mheicníocht atá mar bhonn leis an gcinneadh seo, mar a tuairiscíodh i gcomhthéacs cealla T.88 Cosúil le PD{16 }} laghdaigh lucha null, lucha TIGIT-null fás siadaí i múnlaí ailse éagsúla,89 agus léiríonn cealla NK atá scoite ó na lucha seo secretion IFN-y feabhsaithe nuair a ghníomhaíonn siad le spriocchealla.90 Tá gá le tuilleadh taighde chun éifeachtaí indíreacha an fhrith a mheas. -Imshuí TIGIT ar fho-thacair myeloid. Murab ionann agus TIGIT agus LAG3, cuirtear TIM3 in iúl go leathan agus rialaíonn sé go díreach fo-thacair imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha araon.91 Go sonrach, tá TIM3 le fáil i gcealla T, cealla NK, macrophages, TAMs, DCs, agus crannchealla.91 Laghdaíonn agonism TIM3 comharthaíocht athlastach sa dá cheann. cineálacha cealla oiriúnaitheacha agus dúchasacha, agus mar sin, is sprioc tharraingteach é d’imdhíonteiripeanna sa todhchaí.92 I gcealla T, méadaíonn imshuí TIM3 iomadú Th1 agus táirgeadh IFN-93 Léiríonn torthaí le déanaí go bhfuil cíteatocsaineacht cille NK maolaithe freisin ag slonn TIM3, a d’fhéadfadh ról i lamháltas máthar-féatais.91 I macrophages, comharthaí TIM3 dampens athlasadh agus teorainneacha acmhainn phagocytic.91 Ina theannta sin, laghdaíonn imshuí TIM3 earcaíocht MDSC agus slows fás siadaí i múnla HNSCC.94 Laistigh den lineage DC, tá TIM3 curtha in iúl go príomha ag CD8+ /CD103+ DCanna, atá speisialaithe chun freagairtí cille T CD8+ a phréimh trí thrasléiriú.91 Tá an toradh ar chomharthaíocht TIM3 i DCanna éagsúil agus is féidir leis an dá cheann a bheith ann. éifeachtaí inmunosuppressive agus protumorigenic. Mhéadaigh táirgeadh TNF go suntasach nuair a dhéileáiltear le líne cille DC le lipopolysaccharide agus le galectin ligand TIM3.95 Mar sin féin, tá sé léirithe go ndéanann TIM3 athlasadh a mhaolú trí chur isteach ar rannpháirtíocht TLRanna a bhaineann go sonrach le DNA.96 Feabhsaíonn imshuí TIM3 frith-tumor Crostalk cille DC-T trí thrasléiriú trí CD103+ DCanna,91 a fheabhsú agus slonn DC CXCL9, ceimeattractóir cille T a mhéadú.97 Go suimiúil, i samhail fibrosarcoma, bhí DCanna ag teastáil le haghaidh frith-TIM{{61 }}éifeachtacht fheabhsaithe ceimiteiripe. Tugann na torthaí seo le fios go bhféadfadh TIM3 bac a chur ar ghníomhachtú DC, cur i láthair antaigin, agus crosstalk DC maidir le bás cille imdhíon-ghineach de bharr ceimiteiripe a shocrú.96 Tógtha le chéile, léiriú leathan TIM3 i bhfo-thacairí dúchasacha agus oiriúnaitheacha, agus a ról léirithe sa chrostalk idir an dá cheann. , béim a chur ar TIM3 mar sprioc imdhíonteiripeach a bhfuil gealladh fúthu. Beidh gá le measúnú cúramach a dhéanamh ar na spriocanna atá ag teacht chun cinn le teiripí seicphointe atá ann faoi láthair agus a fheabhsaíonn imdhíonacht frith-tumóra go ginearálta sna hurranna dúchasacha agus oiriúnaitheacha araon, le teacht chun cinn gabhdóirí coinhibitory nua.

CONCLÚIDÍ

Léiríonn na staidéir a leagtar béim san athbhreithniú seo pictiúr casta ar an ngaol idir imshuí seicphointí agus imdhíonacht dhúchasach. Cuireann cealla myeloid agus limficítí dúchasacha le héifeachtúlacht agus le friotaíocht seicphointe, trí mheicníochtaí díreacha agus indíreacha araon. Is é an dúshlán do thaighdeoirí agus do chliniceoirí ná cothromaíocht a dhéanamh idir na héifeachtaí éagsúla, agus uaireanta freasúla, a bhaineann le teiripí seicphointe, ionas gur féidir leo imdhíonteiripe a úsáid agus a chomhcheangal go cliste sa chomhrac in aghaidh na hailse. Má aistrítear fócas an imshuí seicphointí ó ‘T-centrism cell’ go dtí dearcadh níos iomlánaíoch ar an TME casta agus idirnasctha, d’fhéadfadh go nochtfaí deiseanna nua chun buntáistí imshuí seicphointí a leathnú chuig an iliomad othar a bhfuil teiripí a athraíonn prognóis de dhíth orthu.

TAGAIRTÍ

1 Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Feabhsú na himdhíonachta frith-tumóra trí imshuí CTLA-4. Eolaíocht 1996; 271: 1734-6.

2 Wilky BA. Coscairí seicphointe imdhíonachta: bioráin imdhíonteiripe nua-aimseartha. Immunol Ath 2019; 290: 6-23.

3 Nishimura H, Srón M, Hiai H, et al. Galair uath-imdhíonta cosúil le lupus a fhorbairt trí chur isteach ar an ngéin PD-1 a ionchódaíonn imdhíontóir a iompraíonn móitíf ITIM. Díolúine 1999; 11:141–51.

4 Henick BS, Herbst RS, Goldberg SB. Is sprioc theiripeach é an conair PD-1 chun meicníochtaí éalaithe imdhíonachta a shárú in ailse. Tuairim Saineolaithe Na Spriocanna 2014;11:1–14.

5 Baumeister SH, Freeman GJ, Dranoff G, et al. Conairí coinhibitory in imdhíonteiripe le haghaidh ailse. Annu Rev Immunol 2016; 34:539–73.

6 Krummel MF, Allison JP. Cuireann rannpháirtíocht Ctla-4 bac ar charnadh IL-2 agus ar dhul chun cinn timthriall na gceall ar ghníomhachtú cealla T atá ar scíthe. J Cait Med 1996; 183: 2533-40.

7 Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, et al. Mar thoradh ar chailliúint CTLA-4 déantar lymphoproliferation ollmhór agus scrios marfach fíocháin ilorgánach, rud a léiríonn ról rialála diúltach ríthábhachtach atá ag CTLA-4. Díolúine 1995; 3:541–7.

8 Mark Doherty T, Doherty TM. Rialú T-Cill ar fheidhm macrophage. Curr Opin Immunol 1995; 7:400–4.

9 Hsieh C, Macatonia S, Tripp C, et al. Forbairt cealla T Th1 CD4+ trí IL-12 arna dtáirgeadh ag macrophages arna spreagadh ag Listeria. Eolaíocht 1993; 260:547–9.

10 Gubin MM, Esaulova E, Ward JP, et al. Léiríonn anailís ardtoiseach athmhúnlú urrann myeloid agus lymphoid le linn teiripe rathúil ailse Imdhíonachta Seicephointe. Cill 2018; 175:1443.

11 Rudd CE. Peirspictíocht nua in imdhíonteiripe ailse: Tá PD-1 ar chealla myeloid i lár an aonaigh maidir le himshuíomh seicphointí imdhíonachta a eagrú. Eolaíocht Imdhíoneolaíocht 2020; 5:eaaz8128.

12 Wang F, Li B, Wei Y, et al. Cothaíonn eiseasóim meall-díorthaithe daonra macraphage PD1+ in ailse gastrach an duine a chothaíonn dul chun cinn galair. Oncogenesis 2018; 7:41.

13 Gordon SR, Maute RL, Dulken BW, et al. Cuireann léiriú Pd-1 ag macrophages a bhaineann le siadaí bac ar fagaicíotóis agus díolúine siadaí. Nádúr 2017; 545:495–9.

14 Dhupkar P, Gordon N, Stewart J, et al. Déanann teiripe frith-Pd-1 atreoraíonn macraphages ó M2 go feinitíopa M1 rud a spreagann aischéimniú meitéisis scamhóg. Ailse Med 2018; 7: 2654-64.

15 Strauss L, Mahmoud MAA, Weaver JD. Má scriostar spriocdhírithe PD-1 i gcealla mialóideacha, spreagtar imdhíonacht frith-tumóra 2020;5.

16 Chen W, Wang J, Jia L, et al. Méadaítear polarú an M1 de mhacrophages a tharlódh de bharr zymosan de bharr caolú an chosáin báis cille cláraithe. Bás Cille 2016;7:e2115.

17 Huang X, Venet F, Wang YL, et al. Imríonn léiriú Pd-1 ag macrophages ról paiteolaíoch maidir le himréiteach miocróbach agus an fhreagairt athlastach dúchasach do shepsis a athrú. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:6303–8.

18 Tsukamoto H, Fujieda K, Miyashita A, et al. Déanann imshuí comhcheangailte de chomharthaíocht IL6 agus PD-1/PD-L1 aisrialú frithpháirteach ar a n-éifeachtaí imdhíon-shochtadh i micri-thimpeallacht siadaí. Ailse Res 2018; 78:5011–22.

19 Kaplanov I, Carmi Y. Trí bhlocáil IL-1 aisiompaítear an cosc ​​imdhíonachta in ailse chíche luiche agus sineirgíonn sé le frith-PD-1 le haghaidh aisghairm siadaí 2019;116:1361–9.

20 Qorraj M, Bruns H, Böttcher M, et al. Cuireann an ais PD-1/PD-L1 le mífheidhmí meitibileach imdhíonachta monaicítí i leoicéime limficíteach ainsealach. leoicéime 2017; 31:470–8.

21 Yao A, Liu F, Chen K, et al. Spreagann easnamh bás ríomhchláraithe 1 polarú na macrófagáin/microglia chuig an bhfeinitíopa M1 tar éis gortú chorda an dromlaigh i lucha. Neuriterapeutics 2014; 11:636–50.

22 Rashidian M, LaFleur MW, Verschoor VL, et al. Aithníonn Immuno-PET an urrann myeloid mar phríomh-ranníocóir le toradh na freagartha antitumor faoi imshuí PD-1 2019;116:16971–80.

23 Lyford-Pike S, Peng S, Young GD, et al. Fianaise ar ról an chonair PD-1:PD-L1 i bhfriotaíocht imdhíonachta carcanóma cille squamous ceann agus muineál a bhaineann le HPV. Ailse Res 2013; 73: 1733-41.

24 Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. Spreagann imshuí Pd freagraí trí fhriotaíocht imdhíonachta oiriúnaitheach a chosc. Nádúr 2014; 515:568-71.

25 Xiong H, Mittman S, Rodriguez R, et al. Mar thoradh ar chóireáil frith-PD-L1 déantar athmhúnlú feidhmiúil ar an urrann macraphage. Ailse Res 2019; 79: 1493-506.

26 Diosca B, Adam S, Cassini MF, et al. Cuireann rannpháirtíocht Pd-L1 ar chealla T chun cinn féin-chaoinfhulaingt agus faoi chois macrophages comharsanachta agus cealla éifeachtóra T in ailse 2020; 21:442-54.

27 Nguyen LT, Ohashi PS. Imshuí cliniciúil PD1 agus LAG3 — meicníochtaí féideartha gníomhaíochta. Nat Rev Immunol 2015; 15:45–56.

28 Kleinovink JW, Marijt KA, Schoonderwoerd MJA, et al. Níl léiriú Pd-L1 ar chealla urchóideacha ar bith ina réamhriachtanas le haghaidh teiripe seicphointe. Oncoimdhíoneolaíocht 2017; 6:e1294299.

29 Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Comhlachas ligands PD-1, PD{-1, agus gnéithe eile de mhicrea-thimpeallacht imdhíonachta siadaí le freagairt ar theiripe Frith-PD-1. Taighde Ailse Cliniciúil 2014; 20:5064-74.

30 Tang H, Liang Y, Anders RA, et al. Tá Pd-L1 ar chealla óstaigh riachtanach le haghaidh aischéimniú siadaí trí imshuíomh PD-L1. Iris an Imscrúdaithe Chliniciúil 2018; 128: 580-8.

31 Cheng Y, Li H, Deng Y, et al. Cothaíonn fibroblasts a bhaineann le hailse neodrófilí PDL1+ tríd an gcosán IL6-STAT3 a chothaíonn cosc ​​imdhíonachta i gcarcanóma hepatocellular. Bás Cille 2018; 9:422.

32 Lau J, Cheung J, Navarro A, et al. Tá gá le meall agus cill óstaigh PD-L1 chun díolúine frith-meall a chosc i lucha. Cumann Nat 2017; 8:14572.

33 Hartley GP, Chow L. Rialaíonn comharthaíocht ligand bás cille cláraithe 1 (PD-L1) iomadú agus gníomhachtú macrophage 2018; 6:1260–73.

34 Chaudhri A, Xiao Y, Klee AN, et al. Ceanglaíonn Pd-L1 le B7-1 amháin i cis ar dhromchla na cille céanna. taighde imdhíoneolaíochta ailse 2018; 6:921–9.

35 Burrack AL, Spartaz EJ, Raynor JF, et al. Cuireann an teaglaim de imshuí PD-1 agus PD-L1 chun cinn imdhíonacht mharthanach T-idirghabhálaithe Neoantigen-Shonrach in adenocarcinoma duchtála pancreatach. Ionadaí Cille 2019; 28: 2140-55.

36 Frasca L, Nasso M, Spensieri F, et al. IFN- Armas ar Chealla Dendritic Daonna chun Feidhmeanna Il-Éifeachta a Dhéanamh. J Immunol 2008; 180: 1471-81.

37 He T, Tang C, Xu S, et al. Spreagann gáma interferon aibiú ceallach líne cille dendritic DC2.4 as a dtiocfaidh ionduchtú freagraí éifeachtacha cille T cíteatocsaineacha agus imdhíonacht frith-tumóra. Cill Mol Imdhíon 2007; 4:105–11.

38 Garris CS, Arlaukas SP, Kohler RH, et al. Éilíonn imdhíonteiripe ailse frith-PD-1 rathúil trasphlé cille T-chill-dendritic a bhaineann leis na cítocíní IFN- agus IL-12. Díolúine 2018; 49: 1148-61.

39 Lim TS, Chew V, Sieow JL, et al. Sochtann slonn PD-1 ar chealla dendritic feidhm chealla T CD8 + agus imdhíonacht frith-tumóra. Oncoimdhíoneolaíocht 2016; 5:e1085146.

40 Krempski J, Karyampudi L, Behrens MD, et al. Glacadóir Báis Ríomhchláraithe Insíothlaithe Meall-1 + Sochtadh Imdhíonachta Idirmheánach Cealla Dendritic in Ailse Ubhárach. Iris na hImdhíoneolaíochta 2011; 186: 6905-13.

41 Páirc SJ, Namkoong H, Doh J, et al. Ról diúltach PD inducible ar mharthanas na gceall dendritic gníomhachtaithe. J Leukoc Biol 2014; 95:621–9.

42 Yao S, Wang S, Zhu Y, et al. Cuireann Pd-1 ar chealla dendritic bac ar dhíolúine dúchasach in aghaidh ionfhabhtú baictéarach. Fuil 2009; 113:5811–8.

43 Karyampudi L, Lamichane P, Krempski J, et al. Maolaíonn Pd-1 feidhm Tumor ovarian – insíothlú cealla dendritic trí NF-κB a dhíghníomhachtú. Ailse Res 2016; 76:239–50.

44 Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Comhghaolú tuartha maidir leis an bhfreagra ar an antasubstaint frith-PD-L1 MPDL3280A in othair ailse. Dúlra 2014; 515:563–7.

45 Mayoux M, Roller A, Pulko V, et al. De réir cealla dendritic freagraí ar imdhíonteiripe imshuí PD-L1 ailse 2020;12.

46 Sponaas AM, Moharrami NN, Feyzi E, et al. Tugann léiriú PDL1 ar phlasma agus cealla dendritic i smior myeloma le fios go bhfuil tairbhe le baint as teiripe spriocdhírithe frith-PD1-PDL1. PLoS a hAon 2015; 10:e0139867.

47 Yogev N, Ómra F, Lúcás D, et al. Maolaíonn cealla dendritic uath-imdhíonacht sa CNS trí hoiméastáis na gcealla rialála T PD-1 Glacadóir+ a rialú. Díolúine 2012; 37:264–75.

48 SA O, DC W, Cheung J, et al. Is príomh-rialtóir díolúine T-chealla in ailse é léiriú Pd-L1 ag cealla dendritic. Ailse an Dúlra 2020; 1:681–91.

49 Peng Q, Qiu X, Zhang Z, et al. Maolaíonn Pd-L1 ar chealla dendritic gníomhachtú cille T agus rialaíonn sé freagairt ar imshuí seicphointí imdhíonachta. Comhphobal 2020; 11:4835.

50 Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. Bás ríomhchláraithe-1 idirghníomhaíonn ligand 1 go sonrach leis an móilín comhspreagthach B7-1 chun freagairtí T-chealla a chosc. Díolúine 2007; 27:111–22.

51 Radford KJ, Tullett KM, Lahoud MH. Cealla dendritic agus imdhíonteiripe ailse. Curr Opin Immunol 2014; 27:26–32.

52 Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Bronte V. Rialú comhordaithe cealla myeloid ag siadaí. Nat Rev Immunol 2012; 12:253–68.

53 Weber J, Gibney G, Kudchadkar R, et al. Staidéar Chéim I/II ar othair melanóma meiteastatach ar cuireadh cóireáil orthu le nivolumab a chuaigh ar aghaidh tar éis ipilimumab. Taighde Imdhíoneolaíochta Ailse 2016; 4:345-53.

54 Theivanthiran B, Evans KS, DeVito NC, et al. Tiomáineann cosán comharthaíochta intreach PD-L1/NLRP3 frithsheasmhacht in aghaidh imdhíonteiripe frith-PD-1. Iris an Imscrúdaithe Chliniciúil 2020; 130:2570–86.

55 Ribas A, Shin DS, Zaretsky J, et al. Méadaíonn imshuí Pd-1 cealla T cuimhne iontumórach. Taighde Imdhíoneolaíochta Ailse 2016; 4:194-203.

56 Neubert NJ, Schmittnaegel M. Cuireann CSF1 spreagtha cille frithsheasmhacht melanoma chun cinn in aghaidh imshuí PD1 2018;10.

57 Steele CW, Karim SA, Leach JDG, et al. Cuireann cosc ​​​​Cxcr2 faoi chois meatastas go mór agus cuireann sé leis an imdhíonteiripe in adenocarcinoma ductal pancreatach. Cill Ailse 2016; 29:832–45.

58 Nam S, Laoi A, Lim J, et al. Anailís ar shloinneadh agus ar rialáil próitéin PD-1 ar dhromchla cealla súiteora díorthaithe myeloid (MDSCanna). Biomol Ther 2019; 27:63–70.

59 Lu C, Redd PS, Lee JR, et al. Próifílí slonn agus rialáil PD-L1 i gcealla súiche-spreagtha myeloid-díorthaithe. Oncoimdhíoneolaíocht 2016; 5:e1247135.

60 Görgün G, Samur MK, Cowens KB, et al. Feabhsaíonn Lenalidomide seicphointe imdhíonachta Freagairt imdhíonachta de bharr Imshuí i miolalóma iolrach. Taighde Ailse Cliniciúil 2015; 21:4607–18.

61 GT Y, LL B, Huang CF, et al. Maolaíonn imshuí pd-1 cealla mialóideach imdhíon-shochtadh mar gheall ar chosc ar an ais CD47/ SIRPalpha i carcanóma cille squamous ceann agus muineál HPV. Oncotarget 2015; 6:42067–80.

62 Noman MZ, Desantis G, Janji B, et al. Is sprioc dhíreach nua é Pd-L1 de HIF-1 agus a imshuí faoi ghníomhachtú ceall T-idirghabhála MDSC-fheabhsaithe hypoxia. Iris an Leighis Turgnamhach 2014; 211: 781-90.

63 Ballbach M, Dannert A, Singh A, et al. Móilíní seicphointe a chur in iúl ar chealla súthaireachta díorthaithe myeloid. Imdhíonacht Lett 2017; 192: 1-6.

64 Benson DM, Bakan CE, Mishra A, et al. Déanann an ais PD-1/PD-L1 modhnú ar an gcill marfach nádúrtha in aghaidh na héifeachta miolalóma iolracha: sprioc theiripeach do CT{4}}, antashubstaint nua mhonaclónach frith–PD–1. Fuil 2010; 116: 2286-94.

65 Tumino N, Martini S, Munari E, et al. Láithreacht na gcealla dúchasacha limfeach i eisiltí pleural siadaí príomhúla agus meiteastatacha: anailís fheidhmiúil agus léiriú ar ghabhdóir PD-1 2019; 145:1660–8.

66 Damele L, Ottonello S, Mingari MC, et al. Teiripí Spriocdhírithe: Cairde nó Naimhde do Fhaireachas Imdhíonachta Meall Idirmheánach NK Othar? Ailsí 2020; 12:774.