Cuid Ⅱ: ​​Paiteolaíocht Bithshintéise Aldosterone agus a Ghníomhaíocht

Paiteolaíocht Gníomhartha Aldosterone

Gníomhartha aldosterone sa scamhóg daonna agus a neamhoird

Tuairiscímid don chéad uair léiriú 11 -HSD2 san epithelium colúnach de na bronchi míne riospráide sna scamhóga daonna, atá comhlonnaithe le MR, a thugann le tuiscint freisin go bhféadfadh baint a bheith ag aldosterone le rialáil áitiúil nó in situ de sóidiam agus uisce sna scamhóga daonna. I samhlacha francaigh, tuairiscíodh freisin go n-ardóidh aldosterone leibhéil mRNA agus próitéine de Na plus , K plus -ATPase, agus ina dhiaidh sin méadú ar imréiteach éidéime scamhógach. Ina theannta sin, tuairiscíodh méadú níos mó ar 11 -léiriú HSD2 i bhfíochán scamhóige féatais i gcomparáid leis na scamhóga aosacha chun éifeachtaí díobhálacha a d’fhéadfadh a bheith ag ró-glucocorticoids a sheachaint agus chun coinneáil sreabhán a spreagadh tuilleadh san aerbhealaí chun a bhfás a spreagadh. Tá sé suimiúil go háirithe a thabhairt faoi deara gur tuairiscíodh go bhfuil baint ag aldosterone le carcanaigineas scamhóg freisin. Tá sé ar eolas go gcuireann glucocorticoids bac ar siadúgenesis scamhóg trí chonair idirghabhála cyclooxygenase. Mar sin, d'fhéadfadh éifeachtaí frith-tumóra a bheith ag cosc ​​ar 11 -HSD2 a bhaineann le leibhéil mhéadaithe glucocorticoide atá gníomhach i bhfíochán agus laghdaigh slonn COX-2 i bhfíochán scamhóg. Ina theannta sin, chuir bacóirí RAAS in éineacht le teiripe shistéamach le haghaidh ard-ailse scamhóg neamh-bheag cille feabhas ar thorthaí cliniciúla na n-othar. Mar sin, d’fhéadfaí féachaint ar ghníomh aldosterone chomh maith le 11 -HSD2 mar cheann de na drochfhachtóirí prognóiseacha in othair a bhfuil ailse scamhóg orthu, agus tá staidéir sa réimse spéisiúil seo ar siúl faoi láthair. Ról Aldosterone ar an gcóras cardashoithíoch agus a chuid Neamhoird

Ceapadh ar dtús go rialódh Aldosterone hoiméastáis sóidiam agus uisce sa chorp go príomha trína ghníomhaíocht sna duáin. Mar sin féin, léirigh torthaí ó roinnt staidéar go n-eascraíonn aldosterone go díreach fiobróis miócairdiach agus soithíoch, rud a fhágann go dtiocfaidh méadú ar ghalracht agus ar bhásmhaireacht, neamhspleách ar Hipirtheannas sistéamach nó stádas neamhghnácha leictrilít. Tuairiscíodh go bhfuil fiobróis fíocháin cairdiach aldosterone-chleithiúnach idirghabhála trí ghníomhachtú NADPH oxidase, táirgeadh fíocháin miócairdiach de speicis ocsaigin imoibríoch (ROS) mar gheall ar ghníomhaíocht aldosterone, agus idirghabhálaithe pro-athlastacha. I múnla francach d’ionfarction miócairdiach, d’eascair méadú faoi 2-mhéadú ar leibhéil mRNA aldosterone synthase (CYP11B2) agus méadú 3.7-ar leibhéil aldosteróin plasma de réir a chéile mar thoradh ar infarction miócairdiach. In othair le cliseadh croí congestive, braitheadh ​​​​mRNA ardaithe MR agus leibhéil próitéine freisin i bhfiontair chlé an chroí teip. Tuairiscíodh méadú ar léiriú MR freisin i bhfíochán atrial ó othair a bhfuil fibrillation atrial orthu. Ina theannta sin, 11 -tá HSD2 róbhrúite san fhiontar clé i bhfrancaigh le fiobróis miócairdiach agus i bhfíochán atrialach ó othair a bhfuil fibriliúchán aitreach orthu. Díol suntais go háirithe, bhí na leibhéil mRNA de chineál 1 agus de chineál 3 collagen i bhfad níos airde i bhfrancaigh hipirtheannas spontáineach a bhí seans maith go stróc ná i bhfrancaigh rialaithe. I gcroíthe gnáth, bíonn glucocorticoids ingenous á n-áitiú i gcónaí ag cardiomyocytes mar gheall ar leibhéil réasúnta íseal de 11 -léiriú HSD2. Mar sin, féadfaidh MR áitithe glucocorticoid endogenous éifeacht chosanta a sholáthar i gcoibhneas le gníomhachtú MR aldosterone-idirghabhála, cé go bhfuil conspóid ann maidir leis seo. Ina theannta sin, tuairiscítear go laghdaítear go mór an baol báis go teip éisteachta forásach agus bás tobann i gcliseadh croí le cóireáil leis an bacóir MR spironolactone agus go bhfeabhsaítear comharthaí éagsúla cliseadh croí. Tá sé seo go príomha mar gheall ar chaillteanas potaisiam spironolactone-mediated agus cosc ​​​​ar fiobróis miócairdiach.

Cliceáil anseo le ceannachna táirgí Forlíonta Cistanche

Gníomhartha aldosterone ar chealla matán mín soithíoch agus a dtábhacht i vasculopathy

Tuairiscíodh láithreacht MR sa chóras soithíoch daonna den chéad uair i 1986 ag Sasano et al. Ina dhiaidh sin, tuairiscíodh go bhfuil MR i láthair ní hamháin i gcealla endothelial an chórais soithíoch daonna ach freisin i cealla muscle réidh. Tuairiscíodh freisin athmhúnlú struchtúrach soithíoch in artairí meánmhéide beaga frithsheasmhacha in othair a bhfuil aldosteronism bunscoile orthu i gcomparáid leo siúd a bhfuil hipirtheannas príomhúil acu, rud a thugann le tuiscint gur féidir le MR i gcealla matán míne idirghabháil dhíreach a dhéanamh ar an bpróiseas athmhúnlaithe soithíoch. Léirigh muid roimhe seo freisin go gcuireann aldosterone léiriú MDM2 chun cinn, próitéin núicléach a bhfuil baint aige le p53-timthriall cille idirghabhála a chosc, a mhaolaítear ina dhiaidh sin ag an seachfhreastalaí receptor aldosterone eplerenone. Ina theannta sin, léirigh ár dtorthaí in vivo freisin go raibh léiriú MDM2 i bhfad níos airde i gcealla matán míne artaire beaga APA ná mar a bhí in adenomas neamhfheidhmeacha agus gnáthfhaireoga adrenal. Tuairiscíodh freisin athmhúnlú soithíoch aldosterone-idirghabhála i gcealla matán míne samhlacha luiche cnagála MR. Ina theannta sin, bhí baint ag conairí MR-idirghabhála le 11 -gníomhaíocht HSD2, cé go raibh leibhéil ísle léirithe ag baint leis. 10}}, agus cosáin int-alfa 5. Tugann na torthaí thuas le fios go bhfuil ról lárnach ag antagonists MR maidir le hathmhúnlú soithíoch a chosc agus le tuilleadh galar cardashoithíoch a fhorbairt neamhspleách ar leibhéil plasma aldosterone.

Aldosterone Gníomhartha ar ghalar duáin ainsealach

Thuairiscigh muid roimhe seo go raibh leitheadúlacht galar duáin ainsealach (CKD) in othair PA i bhfad níos ísle roimh chóireáil PA ná tar éis cóireála ar feadh na 12-tréimhse leantach mhí. Bhí leitheadúlacht méadaithe CKD ag othair le adenoma a tháirgeann aldosterone agus hyperaldosteronism déthaobhach (BHA) mar gheall ar ráta scagacháin glomerular laghdaithe (eGFR), a shroich thart ar 20 faoin gcéad. Tugann na torthaí thuas le fios freisin go bhfuil tionchar suntasach ag PA ar phataigineas CKD. Tuairiscíodh go bhfuil leibhéil ardaithe aldosterone plasma ar cheann de na fachtóirí riosca is mó maidir le díobháil duánach daonna a fhorbairt, ar féidir le teiripe antagonist MR a mhaolú. Mar shampla, tá damáiste duánach deimhnithe histologically in othair APA níos suntasaí ná mar a measadh ó mheastóireacht duánach réamhobráide. Is féidir le gníomhachtú MR a bheith ina chúis le mífheidhmiú endothelial duánach arb iad is sainairíonna é gníomhachtú athlastach, lagú vasodilation, agus fiobróis. Ina theannta sin, is féidir le glomerulosclerosis MR-idirghabhála acmhainn ocsaiginithe ribeach a laghdú, rud a fhágann gortú duáin ischemic ar deireadh thiar. Tuairiscíodh freisin go bhfuil Spironolactone, ceann de na bacóirí MR, ag maolú ar an laghdú ar eGFR agus ar dhéine na loit histeapaiteolaíocha, rud a chosnaíonn othair i ndeireadh na dála ó ghortú duáin ischemic féideartha. Tuairiscíodh freisin go n-imríonn spironolactone éifeachtaí renoprotective trí phróitéinuria a laghdú. Tuairiscíodh go bhfuil Eplerenone, antagonist MR eile le héifeachtaí maolaithe i CKD, níos roghnaíoch do MR i gcomparáid le spironolactone, a cheanglaíonn freisin le gabhdóirí progesterone. Is antagonist MR nuafhorbartha é Eplerenone atá níos roghnaíoch do MR i gcomparáid le spironolactone agus eplerenone, agus tá a éifeacht frith-hipertensive léirithe i staidéir in vitro. Léirigh torthaí ó thrialacha cliniciúla céim III de eplerenone a éifeachtúlacht ní hamháin in othair le Hipirtheannas ach freisin in othair le diaibéiteas cineál 2 agus microalbuminuria, rud a d'fhéadfadh eplerenone a dhéanamh mar rogha cóireála drugaí d'othair le CKD.

Herba Cistanche

Paiteolaíocht Aldosteronism bunscoile

Is ionann aldosteronism bunscoile agus 5-10 faoin gcéad de na hothair hipirtheannas go léir agus meastar é ar cheann de na neamhoird inchríneacha is coitianta sa tréimhse seo. Ag cur san áireamh na héifeachtaí díobhálacha díreacha a bhaineann le aldosterone ar fhíocháin éagsúla a luaitear thuas, tá sé níos tábhachtaí ná neamhoird hypertensive eile a bhrath agus a chóireáil go luath d'othair le PA. Ina theannta sin, tá soiléiriú ar ghnéithe paiteolaíocha loit luath nó prodromal in aldosteronism bunscoile riachtanach chun bainistíocht chliniciúil chuí a bhunú ar othair le PA. Soláthróidh sé seo tairbhe chliniciúil freisin d'othair nach gcomhlíonann na critéir chlasaiceacha le haghaidh PA, ag smaoineamh ar na héifeachtaí díobhálacha sistéamach a bhaineann le barrachas aldosterone neamhspleách ar bhrú fola agus leibhéil leictrilít serum, agus minicíocht ard PA sa daonra ginearálta. Dá bhrí sin, déanfaimid plé ar na forbairtí is déanaí i bpaiteolaíocht aldosteronism bunscoile sna hailt seo chugainn.

Sócháin sómacha in othair PA

Is é coincheap nua i bpaiteolaíocht PA ná go bhfuil sócháin sómacha i gcainéil nó i gcaidéil ian ag formhór mór na gceall adrenocortical a bhfuil baint acu le táirgeadh agus secretion aldosterone uathrialaitheach, lena n-áirítear fotheaghlach cainéal slánuimhir photaisiam J ball 5 (KCNJ5), fo-aonad cainéal voltas-geat cailciam 1D ( CACNA1D), ATPase Na plus /K móide fo-aonad iompair 1 (ATP1A1), agus membrane plasma ATPase Ca2 móide iompar 3 (ATP2B3), mar a thuairiscítear roimhe seo. Tugann na torthaí thuas le fios freisin an tábhacht nó an tábhacht a bhaineann leis na sócháin sómaí seo i bpaiteolaíocht PA. Ina theannta sin, tuairiscíodh go mbraitheann leitheadúlacht sócháin sómach in othair PA ar chine nó ar eitneachas an othair, agus tá difríocht idir na gnéithe clinicopatheolaíocha agus histeapaiteolaíocha idir sócháin sómacha. Mar shampla, is iad sócháin KCNJ5 na sócháin sómacha is coitianta a thuairiscítear in othair PA, ach tá siad níos coitianta freisin in othair APA na hÁise Thoir, le leitheadúlacht beagnach 70 faoin gcéad de na hothair PA go léir i gcomparáid le 38 faoin gcéad in othair Chugais. Ar an láimh eile, bhí sócháin ATP1A1 agus CACNA1D níos minice i gCaucasians ná in othair PA na hÁise Thoir.

Mar thoradh ar shócháin i KCNJ5, a ionchódaíonn an K móide cainéal 4 a cheartaíonn go hinmheánach, tháinig méadú ar thréscaoilteacht Na móide, rud a fhágann go ndéantar dípolarú marthanach ar chillscannán na gceall a tháirgeann aldosterone. Spreagann an chillscannán dípolaraithe seo sní isteach cíteaplasmach Ca2 móide mar an dara teachtaire, rud a chuireann tús le bithsintéis aldosterone ar deireadh. ionchódaíonn sócháin i CACNA1D an cainéal cailciam l-cineál -subunit CaV1.3, a rialaíonn homeostasis cailciam intracellular. is cúis le sócháin sa ghéin fho-aonad Na plus /K móide -ATPase 1 ATP1A1 sní isteach cailciam trí hoiméastáis sóidiam agus potaisiam a athrú. Bíonn tionchar díreach ag sócháin ATP2B3 ar staid iompair Ca2 móide i scannán plasma an chaidéil chailciam, rud a mhéadaíonn leibhéil cailciam cíteaplasmacha. Athraíonn na leibhéil Ca intracellular seo go léir, rud a fhágann táirgeadh iomarcach aldosterone i gcealla mutant.

Sócháin sómacha sna faireoga adrenal gnáth

Tá sócháin sómacha i láthair ní hamháin in APAanna ach freisin in APManna i ngnáth-ZGanna adrenocortical. Thuairiscigh muid roimhe seo láithreacht sócháin sómacha i 21/61 APM (34 faoin gcéad ) de ghnáthchealla ZG adrenocortical, lena n-áirítear 14 sóchán CACNA1D; 3 shóchán ATP2B3, 2 shóchán ATP1A1, agus 2 shóchán comhuaineach CACNA1D agus ATP2B3. I ngnáthchealla adrenocortical ZG, bhí 6 sóchán CACAN1D agus 2 ATP1A1, agus fuarthas sócháin sómacha freisin i 8/23 APM (35 faoin gcéad ). Ina theannta sin, aimsíodh sócháin sómacha i KCNJ5 i 5 APM sa ZG adrenocortical in aice le APAanna neamhphaiteolaíocha. Ar an láimh eile, tuairiscíodh dul in aois mar cheann de na fachtóirí a d'fhéadfadh a bheith ann maidir le forbairt APManna, ós rud é go n-ardóidh líon na APManna i ngnáth-ZGanna le dul in aois. Tugann sé seo le fios freisin go bhfuil baint idir aosú agus sócháin sómacha i ngéinte gaolmhara i bhforbairt APManna adrenal daonna, ach tá gá le tuilleadh staidéir chun soiléiriú a dhéanamh.

Cistanche Caighdeánaithe

An difreáil idir APM, APN, agus micrea APA

Tá líon méadaitheach cásanna PA á ndiagnóisiú go cliniciúil trí shampláil vein adrenal, ach ní aimsítear an chuid is mó de loit i gcónaí ar ghnáthíomháú CT. Áirítear leis na "loit CT-diúltacha" seo ar a dtugtar APDH, APN, APM, agus micrea-APA a tháirgeann aldosterone, a chaithfear a dhearbhú le scrúdú histeapaiteolaíoch mionsonraithe. Mar a luadh thuas, is féidir le hailt fíocháin dhaite H&E APN a idirdhealú ó APM ó thaobh histeapaiteolaíochta; áfach, taispeánann micrea-APA gnéithe histeolaíocha cosúil le APN nó APM agus tuairiscíodh go bhfuil siad níos lú ná 10 mm ar a mhéid agus nach bhfeictear iad ach amháin nuair a scrúdaítear iad ar ghnáthchodanna fíocháin dhaite H&E. Dá bhrí sin, ba cheart difreáil chríochnaitheach idir APN/APM agus micrea-APA a bheith bunaithe ar mhionanailís histeapaiteolaíoch lena n-áirítear imdhíon-histochemistry CYP11B2 bailíochtaithe. Is féidir grádán de phatrúin imdhíon-imoibríochta CYP11B2 ón taobh amuigh go hinmheánach a bhrath in APN/APManna neamh-tumorigenic, ach ní féidir polaraíocht an phhatrún slonn uathúla CYP11B2 seo a bhrath i micrea-APAanna tumorigenic.

Cumainn féideartha i measc APM, APN, agus APA

Le brath APM, tuairiscíodh le déanaí go bhfuil baint idir na loit seo a tháirgeann aldosteróin i ngach fochineál. Go deimhin, níor tuairiscíodh aon chonair aistrithe bunaithe ó lot amháin go lot eile. Mar sin féin, léiríonn ár dtorthaí a tuairiscíodh roimhe seo go bhfuil próifíl sómach sómach comhchosúil ag APN agus APM, ie, braitheadh ​​sócháin CACNA1D go príomha, cé nach raibh idirdhealú maith idir APM agus APN tráth na hanailíse. Tugann na torthaí thuas le fios freisin go bhféadfadh cosán trasdula neamh-tumorigenic a bheith ann idir APN agus APM. Mar sin féin, ní fios cé acu is féidir APNanna neamh-tumorigenic a chlaochlú ina APA tumaíigineach, toisc go bhfuil patrún sócháin sómach mór KCNJ5 APAanna i gcomparáid le mór-phatrún sócháin sómach CACNA1D de APNanna.

Moirfeolaíocht adenoma a tháirgeann aldosterone

Is éard atá sa cortex adrenal gnáth ná ZG, ZF, agus crios reticular (ZR) ón taobh amuigh go dtí an taobh istigh, ach nuair a dhéanann cealla adrenocortical gnáth idirdhealú nó forbairt i nodules nó siadaí, lena n-áirítear loit a tháirgeann aldosterone, is gnách go mbíonn cealla na loit seo a. meascán casta de chealla a dhéanann aithris ar ghnáthchealla cortical, go háirithe cealla ZF agus ZR. Rinneamar tagairt le déanaí do na cealla seo a dhéanann aithris ar chealla ZF agus ZG/ZR mar chealla soiléire dlúth seachas cealla cosúil le ZG nó ZF chun mearbhall a sheachaint agus b'fhéidir tagairt a dhéanamh do shaintréithe feidhme na dtéarmaí thuasluaite. Tá núicléas sách ard ag cealla dlúth agus lipidí eosinophilic cíteaplasmacha bochta. I gcodarsnacht leis sin, tá cóimheas réasúnta íseal núicléas-go-cíteaplasma ag cealla soiléire agus cíteaplasma saibhir lipid. In APAs, léirigh muid roimhe seo go raibh APAanna mutant KCNJ5 comhdhéanta den chuid is mó de chealla soiléire i gcomparáid le APAanna de chineál fiáin KCNJ5. Ina theannta sin, bhí comhghaol suntasach agus dearfach idir déine coibhneasta freagartha imdhíonachta CYP11B2 le líon na gcealla soiléire, go háirithe i APA mutant KCNJ5. Ar an láimh eile, léirigh muid freisin go raibh ATP1A1 agus CACNA1D mutant APAs de chealla níos dlúithe ná cealla soiléire. I gcodarsnacht leis sin, bhí APAanna mutant ATP2B3 comhdhéanta den chuid is mó de chealla meall hyaline, go dtí an méid céanna le APA mutant KCNJ5. In APMs nó APNs, bhí 13 de 32 nodule nó micronodule comhdhéanta den chuid is mó de chealla dlúth agus 18 de 32 nodule comhdhéanta den chuid is mó de chealla soiléire. Bhí cóimheas níos ísle de chealla hyaline le cealla dlúth ag an géinitíopa ceannasach CACNA1D i gcomparáid le APA leis an sóchán géinitíopa ceannasach KCNJ5. Is éard a bhí i loit a tháirgeann aldosterone in APDH ná cealla ZG a bhí gnáth moirfeolaíoch, ní cealla dlúth nó hiailín.

Sliocht CistancheagusPúdar cisteán

Comhghaolta clinicopathological de loit a tháirgeann aldosterone

Is iad APA agus BHA formhór mór na gcásanna PA atá soiléir go cliniciúil, rud nach mbíonn deacrachtaí diagnóiseacha ag baint leo de ghnáth don chuid is mó de chliniceoirí a bhainistíonn othar le PA. Mar sin féin, tuairiscíodh go bhfuil brú fola gnáth ag roinnt othar a bhfuil gníomhaíocht renin plasma faoi chois acu ach leibhéil aldosterone plasma gnáth nó beagán ardaithe. Is gnách go n-aimsítear APManna i ngnáth-ZG adrenocortical, rud a fhágann go dtiocfaidh táirgeadh fiseolaíoch aldosterone. Mar sin féin, tuairiscíodh go bhfuarthas APManna freisin i ngnáth-ZG in aice le loit APA, rud a thugann le tuiscint go bhfuil APManna neamhspleách ar Útaréin. Ina theannta sin, mar a luadh thuas, is minic a théann APManna faoi shócháin sómaí, agus méadaíonn a líon de réir mar a théann siad in aois. Tugann na torthaí thuas le fios go bhféadfadh APManna fiseolaíocha atá ag brath ar renin a fhorbairt ina APManna paiteolaíocha atá ag brath ar renin mar gheall ar aosú nó neamhoird ghéiniteacha, rud a d'fhéadfadh an gnáthbhrú fola i PA a mhíniú freisin. Ina theannta sin, bhí réimse APManna nó APNanna níos mó in othair le IHA ná mar a bhí i ngnáthothair, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh baint a bheith ag APManna paiteolaíocha leis an athrú ó PA gnáth go ceannasach, ach tá gá le tuilleadh staidéir chun é seo a shoiléiriú.

Xin Gao¹. Yu Yamazaki¹, Yuta Tezuka^2,3, Kei Omata^2,3, Yoshikiyo Ono³, Ryo Morimoto³, Yasuhiro Nakamura⁴, Takashi Suzuki⁵, Fumitoshi Satoh^2,3, agus Hironobu Sasano¹.

1. Roinn na Paiteolaíochta, Ollscoil Tohoku, Scoil Iarchéime an Leighis, Sendai, Miyagi, an tSeapáin

2. Rannóg na Hipirtheannas Cliniciúil, Inchríneolaíocht, agus Metabolism, Scoil Iarchéime Leighis Ollscoil Tohoku, Sendai, Miyagi, an tSeapáin

3. An Rannán Neifreolaíochta, Inchríneolaíochta, agus Leigheas Soithíoch, Ospidéal Ollscoile Tohoku, Sendai, Miyagi, an tSeapáin

4. Rannóg na Paiteolaíochta, Dámh an Leighis, Ollscoil Leighis agus Cógaisíochta Tohoku, Sendai, Miyagi, an tSeapáin

5. An Roinn Paiteolaíochta agus Histeicneolaíochta, Scoil Iarchéime Leighis Ollscoil Tohoku, Sendai, Miyagi, an tSeapáin