Cuid Ⅰ: Paiteolaíocht Bithshintéise Aldosterone agus a Ghníomhaíocht
Apr 14, 2023
Teibí
Tá ról lárnach ag Aldosterone sa chóras renin-angiotensin-aldosterone chun toirt sreabhach agus homeostasis meitibileacht leictrilít a chothabháil. Déantar gníomh aldosterone a idirghabháil ag an receptor mineralocorticoid agus 11 -hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11 -HSD2). Féadann a ghníomhaíocht iomarcach damáiste fíocháin a dhéanamh i spriocorgáin, amhail fiobróis miócairdiach agus soithíoch, chomh maith le galar duáin ainsealach, go díreach. Tuairiscíodh freisin go bhfuil baint ag gníomh iomarcach aldosterone le héagothroime meitibileacht leictrilít i ngalar putóige athlastach agus le forbairt galar scamhógach. Aicmítear aldosteronism ar dtús mar phríomhúil agus tánaisteach. Tá aldosteronism bunscoile níos coitianta agus is eol go dtiocfaidh Hipirtheannas tánaisteach agus damáiste cardashoithíoch ina dhiaidh sin. Tá aldosteronism bunscoile roinnte freisin i bhfochineálacha éagsúla, agus is iad adenomas a tháirgeann aldosterone an ceann is coitianta agus is ionann iad agus formhór na n-aldosteronism bunscoile aontaobhach. Tá aldosteronism déthaobhach i gceannas ar hipearpláis idirleata a tháirgeann aldosterone agus nodules nó nodules beaga a tháirgeann aldosterone mar na príomhfhochineálacha. Tuairiscíodh go bhfuil sócháin sómacha ag na loit seo a tháirgeann aldosterone go léir lena n-áirítear KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1, agus ATP2B3, agus baineann siad go léir le táirgeadh iomarcach aldosterone. I measc na sócháin thuas, tá sócháin somatic i KCNJ5 is coitianta in adenomas a tháirgeann aldosterone agus tá siad comhdhéanta den chuid is mó de chealla soiléire le léiriú flúirseach de aldosterone synthase. I gcodarsnacht leis sin, is minic a aimsítear sócháin cacna1d i nodules a tháirgeann aldosterone nó nodules a tháirgeann aldosterone, ní hamháin in othair le hyperaldosteronism bunscoile ach freisin i réigiún glomerular na faireoga adrenal gnáth, rud a d'fhéadfadh a bheith ina chúis le táirgeadh uathrialach aldosterone ar deireadh thiar agus bunscoileanna dealraitheacha gnáth. hipearaldosteronism, ach níl a sonraí soiléir fós.
Eochairfhocail
aldosterone; 11 -hiodrocsaitéaróideach díhidrigineáis; receptor mineralocorticoid; paiteolaíocht; aldosteronism bunscoile;Sliocht Cistanche.
Cliceáil anseo le ceannachForlíonta Cistanche
Réamhrá
Tá Aldosterone ina phríomhchuid den chóras renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), ag cothabháil homeostasis toirte sreabhach agus meitibileacht leictrilít (Laragh et al. 1972, Laragh and Sealey 2011, Patel et al. 2017), agus déantar é a tháirgeadh sa adrenal crios glomerular (ZG) den cortex. Is féidir le Aldosterone ceangal a dhéanamh leis an receptor mineralocorticoid (MR) agus ath-ionsú uisce, sóidiam agus potaisiam a rialáil (Booth et al. 2002; Nakamura et al. 2016; Seccia et al. 2018). Mar sin féin, is féidir MR a chur i ngníomh ní hamháin le mianraíocorticoids mar aldosterone ach freisin le glucocorticoids, lena n-áirítear cortisol agus corticosterone, toisc go bhfuil cleamhnas ceangailteach cosúil le MR (Krozowski agus Funder 1983; Arriza et al. 1987; Sheppard and Funder 1987). Mar sin, tá ról lárnach ag 11 -hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11 -HSD2) maidir le sainiúlacht mineralocorticoid a thabhairt trí dhíghrádú cortisol in situ nó trí cortisol a thiontú go cortisone, agus níl mórán cleamhnas ceangailteach ag an einsím seo le haghaidh MR agus , mar a thuairiscigh ár ngrúpa, comh-locónú le MR i mbeagnach gach fíochán daonna (Edwards et al. 1988; Funder et al. 1988; Hirasawa et al. 1997,1999,2000; Stewart et al. 1987; Suzuki et al. 1998; Takahashi et al. 1998). Ina theannta sin, tuairiscíodh go bhfuil tionchar ag aldosterone ar fheidhm go leor orgáin seachas na duáin, lena n-áirítear fíochán cairdiach, muscle réidh soithíoch, colon, faireoga lacrimal, faireoga allais, agus epithelium bronchial, agus go mbeadh éifeachtaí díobhálacha nó cúitimh aige ar na horgáin thuasluaite. .
Baineann ró-tháirgeadh uathrialach aldosterone nó aldosteronism príomhúil (PA) go coitianta le sócháin sómacha i ngéinte lena n-áirítear fotheaghlach cainéal coigeartóir inmheánach potaisiam J ball 5 (KCNJ5), fo-aonad cainéal le voltas gataithe cailciam 1D (CACNA1D), ATPase Na móide /K móide fo-aonad iompair. Tá baint ag 1 (ATP1A1), agus membrane plasma ATPase Ca2 móide iompar 3 (ATP2B3) (Zennaro et al., 2017). Ina theannta sin, is minic a aimsítear na sócháin sómacha seo in adenomas aontaobhacha nó déthaobhacha a tháirgeann aldosterone (APA), micreasféir a tháirgeann aldosterone (APM), agus nodules a tháirgeann aldosterone (APN), agus d'fhéadfadh brú fola gnáth nó PA suntasach go cliniciúil a bheith mar thoradh orthu go léir. , cé go bhfuil a gcuid sonraí fós anaithnid. Dá bhrí sin, tá sé ríthábhachtach aird a tharraingt ar na pointí seo a leanas ag an bpointe seo; 1. gníomhaíonn aldosterone i réimse leathan fíocháin agus tá ról lárnach aige ina phaiteolaíocht; agus 2. Is riocht coitianta é PA nach mór a bhrath agus a chóireáil ag céim chliniciúil luath chun a damáiste orgán láithreach agus athréimneach a sheachaint. Dá bhrí sin, soláthraíonn an t-alt seo athbhreithniú ar phaitifiseolaíocht bithsintéise aldosterone agus a ról chomh maith le paiteolaíocht PA.
Ról fiseolaíoch aldosterone sa chóras renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)
Tá ról lárnach ag RAAS i rialú toirte eischeallach, cothromaíocht sóidiam-potaisiam, agus ton córas soithíoch i staid fiseolaíoch an duine. Is é an chéad chéim in RAAS sintéis angiotensinogen san ae. Déantar Angiotensinogen a thiontú ina dhiaidh sin go angiotensin (Ang) I trí renin a ghníomhachtú, atá á rialú ag gabhdóirí brú duánach agus iompar clóiríd sóidiam (NaCl) sa ghaireas glomerular paracellular chuig an macula dlúth. Mar sin, d’fhéadfadh táirgeadh ardaithe renin a bheith mar thoradh ar athruithe ar bhrú fola agus ar chothromaíocht leictrilítí, rud a chuirfeadh catalú breise ar thiontú angiotensinogen go Ang I mar chéim sa chóras a theorannú rátaí. Tiontaítear Ang I ina dhiaidh sin go Ang II trí einsím a thiontú angiotensin (ACE), agus scaoiltear ACE go forleathan ó chealla endothelial nó cealla eile. Tuairiscíodh go ndéanann ACE-2 Ang II a thiontú go isoform eile den pheiptíd RAAS Ang-(1- 7), a mhaolaíonn Ang II agus a cheaptar gur táirge díghrádaithe é de chuid Ang II. Ceanglaíonn Ang II leis an receptor cineál 1 angiotensin II (AT1R) sa ZG adrenocortical, rud a fhágann go n-éascaítear biosynthesis aldosterone ina dhiaidh sin. Ceaptar gur isoform eile é AT2R a chuireann antagonizes AT1R chun brú fola a ísliú. Mar sin, is é an t-ingearchló aldosterone spreagtha ag AT1R an fachtóir ceannasach deiridh i RAAS, ag cur le rialáil sistéamach toirte sóidiam agus sreabhach, chomh maith le heisfhearadh potaisiam duánach. Ceanglaíonn Aldosterone freisin leis an receptor mineralocorticoid (MR) agus méadaíonn sé gníomhaíocht na gcainéal tubulointerstitial Na plus (ENaC), cainéil tubulointerstitial K plus, agus membrane plasma Na plus /K plus -ATPase. Ina theannta sin, leanann uisce gluaiseacht trascheallach Na móide agus coinníonn sé cothromaíocht toirte sreabhach an choirp.
Herba Cistanche
Biosintéis Aldosterone sa ZG adrenocortical
I ZG adrenocortical, tá Ang II ceangailteach le AT1R á leanúint ag táirgeadh inositol 1,4, 5-trisphosphate (IP3) agus diacylglycerol (DAG) tar éis gníomhachtú fosfailipáis C (PLC) inositol-shonrach. Tá méadú neamhbhuan ar leibhéil chailciam intracellular mar thoradh ar IP3 gníomhachtaithe, rud a ghníomhaíonn kinase próitéin cailciam / calmodulin-chleithiúnach (CaMK) agus ar deireadh cuireann sé chun cinn léiriú bithsintéise aldosterone i ZG adrenal gnáth trí ghníomhachtú eilimint freagartha cAMP ceangailteach (CREB). Méadaíonn an dá fhachtóir seo gníomhachtú cítoplasmic Ca agus DAG de próitéin kinase C (PKC), a ghníomhaíonn ar kinase próitéine D (PKD) chun CREB a ghníomhachtú chun trascríobh próitéine rialála géarmhíochaine steroidogenic (StAR) a spreagadh, rud a mhéadaíonn leibhéil léirithe CYP11B2 (Figiúr). 1).
Cosúil le corticosteroids eile, is réamhtheachtaí é colaistéaról ar aldosterone agus déantar é a thiontú ina dhiaidh sin go pregnenolone (CYP11A1) nuair a ghníomhaíonn scoilteacht slabhra taobh cytochrome P450 é. Tiontaítear Pregnenolone ansin go progesterone trí 3 -hydroxysteroid dehydrogenase (3 - HSD). 21-Catalaíonn hidroxylase (CYP21A2) tiontú progesterone go díocsa-corticosterone agus aldosterone synthase (CYP11B2) faoi dheireadh a chatalaíonn a chomhshó go aldosterone. Ar an láimh eile, déantar cortisol a tháirgeadh sa zona fasciculate (ZF) trí easghluaiseachta einsímí éagsúla a tháirgeann hormóin arna spreagadh ag hormón adrenocorticotrópach (ACTH). I measc na n-einsímí a bhaineann le colaistéaról a thiontú go 11-déoxycortisol tá CYP11A1, 17- -hydroxylase/17,20 lyase (CYP17A1), agus HSD3B. Déantar cortisol a bhithshintéisiú sa deireadh faoi ghníomhachtú 11 -hydroxylase (CYP11B1) (Fíor 1).
Gnáth-loit fhaireog adrenal a tháirgeann aldosterone
Léiríomar le déanaí nach gá go dtáirgtear aldosterone go idirleata i bhformhór mór na ngnáth-adranna daonna, ach sa ZG i bhfoirm micreanodúil a tháirgeann aldosterone (APManna), ar a dtugtaí braislí cealla a tháirgeann aldosterone (APCCanna) roimhe seo. a shainmhínítear mar chealla ZG deimhneacha CYP11B faoin gclúdach adrenal, a bhíonn de ghnáth níos lú ná 10 mm ar a n-uastrastomhas agus nach féidir iad a aithint ach ag Níl CYP11B1 ná CYP17A1 i láthair sna APManna seo. I gcodarsnacht le CYP11B2 a thuairiscítear thuas, cuirtear heinsímí stéaróideacha tábhachtacha lena n-áirítear CYP17A1 agus CYP11B1 in iúl go forleathan sa ghnáth-zona fasciculata (ZF). Ina theannta sin, thuairiscigh muid le déanaí go méadaíonn líon na APM i ngnáth ZG le haois. Mar sin féin, de réir mar a mhéadaigh líon na APManna, léirigh líon iomlán na réigiún dearfach CYP11B in APManna comhghaol suntasach diúltach le haois. Le chéile, tugann na torthaí seo le tuiscint go gceaptar go bhfuil baint ag APManna RAAS-neamhspleách le táirgeadh aldosterone níos uathrialaitheach agus níos lú fiseolaíocha le dul in aois, ach is féidir smaoineamh freisin go léiríonn táirgeadh aldosterone nódúil fócasach nó logánta sa ZG athruithe aosaithe sa cortex adrenal. Pléifimid na saincheisteanna seo níos déanaí sa pháipéar seo.
Cistanche Caighdeánaithe
11 -Hidroxysteroid Dehydrogenase Cineál 2 (11 -HSD2)
11 -Gníomhartha aldosteróin idirghabhála HSD i bhfíocháin dhaonna
Mar a luadh thuas, gníomhaíonn aldosterone trí cheangal a dhéanamh ar MR sna duáin, an colon, na faireoga salivary, agus orgáin eile. Mar sin féin, tugann torthaí na staidéar in vitro luath le fios go bhfuil an cleamhnas céanna ag MR le glucocorticoids (eg, cortisol agus corticosterone). Dá bhrí sin, tá sé tempting a tuairimíocht, faoi choinníollacha fiseolaíocha ina bhfuil serum cortisol i bhfad níos airde ná aldosterone, is féidir MR a áitiú go leanúnach ag cortisol agus ní dócha go dtarlóidh éifeachtaí sonracha aldosterone i ndaoine. Léiríonn torthaí a tuairiscíodh ina dhiaidh sin, áfach, go ndéantar MR a ghníomhachtú go roghnach ag leibhéil phicomolar aldosterone san aonad duánach distal in vivo, ach ní ag leibhéil nana-mhola níos airde cortisol. Mar sin, cuireann na difríochtaí i gcleamhnas ceangailteach aldosterone agus cortisol le haghaidh staidéir MR in vivo agus in vitro ceisteanna suimiúla ach dornálacha ar fáil maidir le meicníocht gníomhaíochta aldosterone. Moladh roinnt hipitéisí suimiúla go stairiúil chun an neamhréireacht mhór idir na torthaí in vitro agus in vivo thuasluaite a mhíniú. Mar shampla, tá sé molta ag aldosterone seicní cille a thrasnú ar bhealach níos sainiúla ná cortisol, nó d'fhéadfadh meicníocht anaithnid éigin a bheith ann chun tiúchain intracellular an dá hormóin (aldosterone agus cortisol) a athrú. Réitíodh an neamhréiteach sách mistéireach seo ar deireadh le staidéir chliniciúla mhionsonraithe ar ghalair neamhchoitianta. Tuairiscíodh an easpa comhshó ó cortisol go cortisone sa litríocht chliniciúil. Tuairiscíodh an neamhord géiniteach neamhchoitianta seo, ar a dtugtar freisin mar shiondróm barrachais mianraíocorticoid dealraitheach, i leanaí a léirigh Hipirtheannas marcáilte, coinneáil sóidiam, caillteanas potaisiam, agus cosc ar ghníomhaíocht plasma renin in ainneoin leibhéil mianraíocorticoide dobhraite. Nocht an anailís a rinneadh ina dhiaidh sin go bhfeidhmíonn cortisol féin mar mhianra-corticoide sna hothair seo. Ina dhiaidh sin, tuairiscíodh go ndearna cosc dexamethasone ar cortisol ingenous comharthaí éagsúla a aisiompú mar gheall ar ródháileog mineralocorticoid, agus d'aisghabh na hairíonna seo fiú tar éis deireadh a chur le cóireáil dexamethasone. soiléiríodh meicníocht mistéireach an neamhord géiniteach neamhchoitianta ach uathúil seo go déanach sna 1980í trí staidéar a dhéanamh ar ghníomhaíocht 11 -hydroxysteroid dehydrogenase (11 -HSD) agus stádas na heinsíme seo, cleamhnas neamhcheangailte MR in aldosterone éagsúla. sainmhíníonn spriocfhíocháin sainiúlacht aldosterone in vivo. Sna duán, 11 -Catalaíonn HSD cortisol agus corticosterone go cortisone agus 11 -dí-hidrocortisone, faoi seach, agus níl aon chumas ceangailteach ag an dá cheann le MR. Ní féidir ach aldosterone, nach bhfuil catalaíoch ag 11 -HSD, MR a cheangal agus, ar deireadh thiar, sainiúlacht hormóin a tháirgeadh i spriocfhíocháin in vivo.
An isim de 11 -HSD: cineál 1 agus cineál 2
Mar sin féin, nuair a aimsíodh ról féideartha don einsím 11 -HSD i ngníomh mianraíocorticoide, tuairiscíodh roinnt torthaí contrártha nó neamhréireach freisin. Mar shampla, 11 -Cuirtear HSD in iúl go coitianta san ae, ach níl MR ag an ae féin i gceachtar den dá chineál cille. ina theannta sin, 11 -Ní gá go gcomhlonnaítear HSD le MR san aonad duánach distal. Tugann na torthaí thuas le fios go bhféadfadh 11 -HSD a bheith ann mar issym. Léirigh staidéir leantacha freisin go raibh isim nó isimform nua ann ar a dtugtar 11 hsd cineál 2 (11 - HSD2) i dteannta leis an mbunfhoirm, 11 hsd cineál 1 (11 -HSD1). 11 -Is féidir le HSD2 cortisol a mheitibiliú go cortisone agus ní féidir leis dul san iomaíocht choíche leis an Uasal atá ceangailteach go aldosterone agus os a chionn 11 - Is féidir le HSD1 tiontú cortisol go cortisol gníomhach a dhíghníomhachtú. 11 - Tá HSD1 scaipthe go forleathan i bhfíocháin dhaonna, mar an t-ae, an córas soithíoch, an fíochán gibíneach, na n-ubhagán, na magairlí agus na hinchinne. Ina dhiaidh sin, d’úsáideamar dé-imdhíon-histochemistry agus/nó anailís imdhíon-histochemical ag baint úsáide as sraith de ranna fíocháin scátháin chun a léiriú go bhfuil 11 -HSD2 ag comhlonnú go sonrach le MR i mbeagnach gach spriocfhíochán aldosterone, lena n-áirítear duáin, fíochán croí, matán mín soithíoch, colon, gland lacrimal, faireog allais, epithelium bronchial, agus fíocháin eile. Léiríomar ina dhiaidh sin go bhfuil ról lárnach ag 11 -HSD2, ní hamháin i ngníomhartha fiseolaíocha agus pathfiseolaíocha aldosteróin sna horgáin dhaonna seo. Sna hailt seo chugainn, déanfaimid tuilleadh plé ar ról pathophysiological an rialacháin áitiúil an-suimiúil seo ar aldosterone.
éifeachtaí sochair Cistanche
Paiteolaíocht Gníomhartha Aldosterone
Aldosterone Gníomhartha i ngalar putóige athlastach
Is féidir le Aldosterone ath-ionsú Na móide a rialáil trí cheangal a dhéanamh ar MR i gcealla epithelial coilíneacha. Ina theannta sin, tuairiscíodh go bhfuil Na epithelial lagaithe móide ionsú ag gabháil le galar putóige athlastach (IBD) lena n-áirítear colitis ulcerative nó galar Crohn. Tá colitis ulcerative tréithrithe ag galar athlastach den mhúcóis superficial ón rectum go dtí an colon, cé gur tuairiscíodh go leor eisceachtaí ar bhealach leanúnach. Ar an láimh eile, sainmhínítear galar Crohn mar athlasadh transmural a d’fhéadfadh tionchar a bheith aige ar aon chuid den chonair gastrointestinal ón mbéal go dtí an anas, ní gá go leanúnach). Tugann na torthaí thuas le fios go bhféadfadh baint a bheith ag aldosterone le IBD, go háirithe maidir le buinneach atá tromchúiseach go cliniciúil, ag smaoineamh ar thábhacht aldosterone i rialáil feidhm an chonair gastrointestinal. Dhearbhaíomar léiriú 11 -HSD2 sa ghnáth-mhúcóis choilíneach, colitis ulcerative, agus galar Crohn. I ngnáth-mhúcóis choilíneach, braitheadh grádán soiléir de 11 -léiriú HSD2 san epithelium coilíneach agus sa chriptín coilíneach, ie, idirleathadh níos suntasaí don dromchla mucosal. 11 -Laghdaíodh HSD2, áfach, nó fiú as láthair i gcealla epithelial dromchla a bhain le loit thromchúiseacha othraiseacha i mbailitis ulcerative. Ina theannta sin, níor léiríodh nó níor laghdaíodh leibhéil próitéine agus mRNA de 11 -HSD2 i gcás colitis othraiseach i gcomparáid le cealla epithelial coilíneacha in aice leis an mhúcóis neamhlasrach. Rud a bhfuil tábhacht ar leith leis, ní raibh aon difríocht shuntasach ach an oiread i 11 -léiriú HSD2 idir othair a bhfuil colitis ulcerative orthu a fuair corticosteroidí réamhoibríochta agus iad siúd nach bhfuair. Tugann an toradh suimiúil seo le fios nach bhfuil mórán éifeacht ag cóireáil glucocorticoid othar a bhfuil colitis ulcerative orthu ar léiriú 11 -HSD2 i gcealla epithelial coilíneacha. Tuairiscíodh freisin go bhfuil laghdú 11 -léiriú HSD2 i colitis ulcerative idirghabhála ag cítocíní pro-athlastacha, lena n-áirítear fachtóir neacróis siadaí (TNF)- agus interleukin (IL)-1, trí staidéir in vitro agus samhlacha luch. Go hachomair, is féidir le cealla athlastacha colitis ulcerative idirghabháil a dhéanamh ar léiriú 11 -HSD2 trí bhealaí tras-aistrithe agus aistrithe, rud a fhágann go n-ionsú neamhghnácha uisce agus Na plus in othair, rud a fhágann buinneach atá suntasach go cliniciúil. Tugann na torthaí thuas solas nua ar phaitifiseolaíocht othar a bhfuil colitis ulcerative orthu.