AN MICROTHIMPEALLACHT MÉALTA A THIÚINT TRÍ TREM1 móide CILLE MYELOID A ATHCHLÁRÚ CHUN DÍOLÚINE FRITHMHALLACH A SCAOILEADH I SIAD SLÁNDÁLA

Cúlra

Is minic go mbíonn leibhéil arda de chealla myeloid forlíontacha i micri-thimpeallacht an siadaí (TME) a ​​chuireann le frithsheasmhacht in aghaidh coscaire seicphointe (CPI). Is éard atá i gceist le cur chuige Tiúnadh Myeloid Phionyr ná comhdhéanamh agus/nó feidhm na gceall mialóideach san TME a athrú.

Tagraíonn an microenvironment meall do na cealla, móilíní, comharthaí, agus substaintí ar fud an fíochán meall, lena n-áirítear cealla meall, cealla mesenchymal, cealla imdhíonachta, cealla endothelial soithíoch, móilíní maitrís, agus cealla glial. I micri-thimpeallacht an siadaí, táirgeann cealla meall go leor fachtóirí agus móilíní comharthaíochta, aschuireann cealla máguaird agus cealla imdhíonachta chun fachtóirí fáis agus chemokines a secrete, agus cuireann siad fás siadaí, ionradh agus metastasis chun cinn.

Is féidir leis an gcóras imdhíonachta cealla meall a aithint agus a scriosadh, ach i micri-thimpeallacht an meall, is minic a chuirtear feidhm na gcealla imdhíonachta faoi chois, agus is féidir le cealla meall éalú faireachas imdhíonachta. Is féidir le fachtóirí imdhíonachta, ceimicíní, agus meitibilítí a tháirgtear i micri-thimpeallacht an siadaí cur isteach ar fheidhm na gcealla imdhíonachta, bac a chur ar a n-ionsaí ar chealla meall, agus éalú imdhíonachta a fhoirmiú. Tá ról lárnach ag líon agus feidhm na gcealla imdhíonachta i micri-thimpeallacht an meall agus ar éifeachtacht imdhíonteiripe meall.

Dá bhrí sin, tá an gaol idir microenvironment meall agus díolúine an-tábhachtach. Tá tábhacht mhór ag baint le staidéar a dhéanamh ar thionchar microenvironment meall ar chealla imdhíonachta agus iniúchadh a dhéanamh ar mheicníochtaí agus straitéisí imdhíonteiripe meall chun éifeachtacht imdhíonteiripe meall a fheabhsú. Léiríonn sé seo an tábhacht a bhaineann le díolúine, is féidir le Cistanche cabhrú linn díolúine a fheabhsú. Tá éifeachtaí frithvíreas agus frith-ailse ag mionfheoil freisin, ar féidir leo cumas an chórais imdhíonachta a neartú chun troid agus díolúine an chomhlachta a fheabhsú.

Cliceáil sochair cistanche tubulosa

Athraíonn athchlárú myeloid feidhm na gcealla myeloid imdhíonachta imdhíonachta chun feinitíopa imdhíon-spreagthach a fháil. Is gabhdóir truicearaithe a chuirtear in iúl ar chealla myeloid-1 (TREM1) ná gabhdóir dromchla cille sárghlóbailin imdhíonachta atá saibhrithe ar chealla myeloid a bhaineann le siadaí.

Chun imscrúdú a dhéanamh ar acmhainneacht modhnú TREM1 mar straitéis theiripeach frith-ailse, d'fhorbair Pionyr antashubstaint mhonaclónach frith-TREM1 daonnaithe fucosilated ar a dtugtar PY159 agus tréith é i dtástálacha bithmharcála réamhchliniciúla agus aistritheacha a gcuirtear síos orthu thíos.

Modhanna Rinneadh measúnú ar fhreagraí PY159 i lánfuil dhaonna agus i gcealla meall príomhúla dícheangailte in vitro trí chiteiméadracht sreafa agus tomhas cítocíní agus ceimicíní rúnda de réir MSD. Bailíochtaíodh léiriú TREM1 i siadaí daonna ag scRNAseq, cíteiméadracht sreafa, agus imdhíon-histochemistry (IHC).

In vivo, rinneadh meastóireacht ar éifeachtúlacht agus staidéir chógasdhinimiciúla ar antashubstaint TREM1 frith-luch ionaid, ar a dtugtar PY159m, ag baint úsáide as samhlacha siadaí luiche singeneic, mar oibreán amháin nó i gcomhcheangal le frithPD-1.

Chun cineálacha siadaí a roghnú agus na hothair is dóichí a bhainfidh leas as teiripe PY159, d'fhorbair Pionyr measúnuithe cáilíochtúla agus cainníochtúla monoplex agus ilphléacs IHC a aimsíonn leibhéil léirithe TREM1 i bhfíocháin meall daonna.

Torthaí

Cóireáil PY159 comharthaíocht spreagtha in vitro, marcóirí gníomhachtaithe monocyte upregulated, agus cítocíní pro-athlastacha spreagtha. I siadaí daonna, braitheadh ​​TREM1 ar neutrophils a bhaineann le siadaí, macrophages a bhaineann le siadaí, agus cealla suppressive myeloid monocytic-díorthaithe.

Thaispeáin an t-antashubstaint TREM1 frith-luch ionaid PY159m éifeachtúlacht frith-tumaí i roinnt samhlacha siadaí luiche singeneic, mar oibreán amháin agus i gcomhcheangal le frith-PD-1.

Léirigh scagadh le haghaidh léiriú TREM1 i bhfíocháin siadaí go raibh TREM1 móide cealla myeloid a bhaineann le siadaí an-saibhrithe sa TME de thásca iolracha siadaí soladacha. Thug na measúnachtaí monaphléacsacha agus ilphléacs IHC léargas ar logánú TREM1 móide cealla myeloid agus a gcaidreamh spásúil le cealla imdhíonachta eile atá sa TME chun a chinneadh cén comhdhéanamh imdhíonachta a bheidh níos fabhraí don fhreagra ar theiripe PY159.

Conclúidí

I dteannta a chéile, tacaíonn na sonraí neamhchliniciúla atá ar fáil le PY159 mar agónaí TREM1 a athchláraíonn cealla myeloid agus a scaoileann imdhíonacht frith-meall. Tá sábháilteacht agus éifeachtúlacht PY159 á meas faoi láthair i dtriail chliniciúil den chéad duine (NCT04682431) a bhaineann le hothair ard-siadaí soladacha atá frithsheasmhach agus teasfhulangach do theiripí caighdeánacha cúraim amháin agus i gcomhcheangal le CPI.

Tá an measúnú TREM1 IHC á úsáid go rathúil ar fhíocháin siadaí cartlainne FFPE ó othair cláraithe chun leibhéil léirithe TREM1 a chinneadh.

For more information:1950477648nn@gmail.com