Straitéisí Bunaithe ar Aptamer Chun Imdhíonteiripe a Spreagadh i gCuid 2 TNBC

Ina theannta sin, glacann feisteoirí le roinnt modhnuithe ceimiceacha a fheabhsaíonn éifeachtúlacht spriocdhírithe, próifíl chógaschinéiteach, agus cobhsaíocht i dtimpeallachtaí bitheolaíocha, a bhfuil gá leo dá bhfeidhmchláir in vivo [47]. Mar a athbhreithníodh go forleathan in áiteanna eile [27,48], áirítear ar na modhnuithe is mó a úsáidtear a cuireadh i bhfeidhm ar aptamers, le linn SELEX nó iar-SELEX, chun a bhfriotaíocht i gcoinne núicléasaí a mhéadú (Fíor 3): athsholáthar na ngrúpaí OH 2 0 - ribose le fluoro, methoxy, thiol nó grúpaí aimín; foircinn na n-oligonucleotides a uasteorannú nó a chiochalú; cnámh droma phosphodiester a chur in ionad cnámh droma fosfaróise; agus tabhairt isteach aigéid núicléacha ghlais. Ina theannta sin, is féidir L-aptamers, ar a dtugtar spiegelmers, a ghiniúint nach n-aithnítear le núicléas toisc gur enantiomers aigéid núicléacha nádúrtha iad. Cuirtear modhnuithe ceimiceacha i bhfeidhm freisin chun scagachán tapa duánach na n-aptamers beagmhéide a shárú trí mhóilíní ró-toirtiúla a chomhchuingeach, mar shampla glycol poileitiléin (PEG) nó colaistéaról, rud a mhéadaíonn a gcuid ama cúrsaíochta gan cur isteach ar inrochtaineacht na sprice. Forbraíodh cur chuige sofaisticiúla freisin chun aptamers a chomhcheangal go ceimiceach le teiripí tánaisteacha i teiripe teaglaim, agus go suimiúil, rinneadh iniúchadh ar straitéisí nuálacha chun grúpaí ceimiceacha coimhthíocha a thabhairt isteach sa mhóilín aptamer chun a bhfeidhmiúlacht a leathnú agus an easpa éagsúlachta ceimiceacha in aigéid núicléacha a shárú [49 ].

Tagraíonn núicléasanna d'einsímí ar féidir leo imoibriú hidrealú RNA nó DNA a luathú agus a bhfuil raon leathan feidhmeanna bitheolaíocha acu. Sa chóras imdhíonachta, is uirlisí tábhachtacha iad núicléis chun ionfhabhtuithe víreasacha a aithint agus a ghlanadh. Tar éis don víreas cill a ionfhabhtú, scaoilfidh sé RNA nó DNA isteach sa chill. Déanfaidh núicléas na cille ionfhabhtaithe na móilíní aigéid núicléigh seo a aithint agus a hidrealú, rud a chuirfidh cosc ​​ar mhacasamhlú víreas agus ar scaipeadh an ionfhabhtaithe.

Ina theannta sin, tá baint ag núicléasaí freisin le rialáil freagairtí imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha. Is féidir le núicléas leibhéil slonn géine a rialáil trí dhíghrádú agus cobhsaíocht RNA nó DNA a rialáil. I gcealla imdhíonachta, rialaíonn núicléasaí freagraí imdhíonachta mar apoptosis, cur i láthair antigen, agus difreáil T-chealla.

Tríd is tríd, tá ról tábhachtach ag núicléasaí sa fhreagra imdhíonachta, ag aithint ionfhabhtú víreasach, ag modhnú léiriú géine, agus ag modhnú an fhreagra imdhíonachta. Mar sin, tá meicníochtaí iolracha ann don tionchar ar dhíolúine. Ón dearcadh seo, is gá aird a thabhairt ar fheabhsú díolúine. Feabhsaíonn Cistanche díolúine. Tá Cistanche saibhir i substaintí frithocsaídeacha éagsúla, mar shampla vitimín C, vitimín C, carotenoidí, etc. Is féidir leis na comhábhair seo fréamhacha saor in aisce a bhaint, strus ocsaídiúcháin a laghdú, agus díolúine a fheabhsú. friotaíocht an chórais imdhíonachta.

Cliceáil sochair cistanche tubulosa

Léirítear straitéis eile chun cleamhnas ceangailteach, roghnaíocht sprice, agus bith-infhaighteacht in vivo na n-aptamers a fheabhsú ag giniúint oiriúnachta modhnaithe ar ráta mall (SOMAmers). Is feisteas DNA iad seo a iompraíonn núicléatídí ceimiceacha atá feidhmiúil ag 5-suíomh fualáin le gnéithe nach féidir leo a bheith rannpháirteach ní hamháin in idirghníomhaíochtaí leis an spriocphróitéin ach freisin a fhoirmíonn móitífeanna struchtúracha tánaisteacha agus treasacha a mhéadaíonn go mór an stór spriocanna inrochtana. a aptamers [50].

Go dtí seo, tá aptamer amháin atá modhnaithe go forleathan go ceimiceach (Darbh ainm Macugen), a dhíríonn ar an isoform 165 de fhachtóir fáis inotelial soithíoch, ceadaithe chun cóireáil a dhéanamh ar dhíghiniúint macúlach a bhaineann le haois, agus tá aon cheann déag aptamers i dtrialacha cliniciúla chun galair éagsúla daonna a chóireáil. [51,52]. Ina measc, tá trialacha cliniciúla céim II le haghaidh teiripe ailse críochnaithe cheana féin ag an aptamer frith-núicléin AS1411 agus an fachtóir díorthaithe cille frith-stromal 1 NOX-A12 aptamer. Ina theannta sin, tá an t-aptamer DNA tyrosine frith-próitéin-7 Sgc8 DNA aptamer, lipéadaithe le 68 Ga, i gcéim I luath chun measúnú a dhéanamh ar a luach diagnóiseach in othair cholaireicteach (ClinicalTrials.gov Aitheantóir: NCT03385148).

3. Straitéisí Imdhíonachta Bunaithe ar Aptamer do Chóireáil TNBC

Mar thoradh ar shócháin géiniteacha agus epigenetic i gcealla ailse tá go leor antaiginí a bhaineann le siadaí a aithníonn an IS mar neamhfhéin agus, dá bhrí sin, scriosann cealla mutated. Mar sin féin, tá sé ar eolas go maith go n-athraíonn cealla ailse meicníochtaí éagsúla chun éalú ó scrios imdhíonachta agus athrú ar an micrithimpeallacht máguaird ina bhfabhar as a dtagann fás siadaí, ionradh, agus metastasis (53 55]).

Is é an sprioc atá ag imdhíonteiripe ailse ná cumas an IS chun cealla ailse a bhrath agus a scriosadh a fheabhsú nó a athbhunú trí na meicníochtaí a shárú trína n-imíonn agus a shochtann siadaí an fhreagairt imdhíonachta. Forbraíodh straitéisí buailte bunaithe ar atamer le blianta beaga anuas chun an Is a thabhairt ar ais i dtreo riocht frith-tumor i TNBC. Mar a phléitear thíos léiríonn fianaise mhéadaithe cumas aptamer gníomhaíocht cíteatocsaineach na gceall imdhíonachta a neartú, seicphointí imdhíonachta a bhlocáil, nó cealla imdhíonachta a earcú chuig cealla ailse (Fíor 4).

3.1. Lymficítí Meall-Insíothlaithe

Is iad na cineálacha móra cealla imdhíonachta i microenvironment TNBC ná TILs, agus tá baint shuntasach ag a láithreacht le torthaí marthanais níos fearr in othair le tumaí neamhchóireáilte luathchéime [56]. Áirítear le TILanna go léir cealla CD3 móide T, a d'fhéadfadh scriosadh meall (CD8 móide cealla T citotocsaineacha) agus freagra antitumor (CD4 móide T-helper 1) a chur chun cinn nó freagraí imdhíonachta antitumor a theorannú (CD4 móide T-helper 2, lena n-áirítear bosca Forkhead P3 ( FOXP3), CD4 móide cealla T rialála).

Le déanaí, Zhao et al. mhol straitéis bhunaidh a bhaineann leas as cumas spriocdhírithe na n-aptamers chun "limficít T sár-chitotocsaineach" a thógáil le haghaidh freagra feabhsaithe frith-tumóra in imdhíonteiripe ailse [59]. Ghin siad nanacháithníní aigéad-díghrádaithe miotail-orgánach-bhunaithe agus lysosome-dírithe a bhí luchtaithe le perforin agus granzyme B, dhá tocsainí antitumor atá i líseasóim de CD8 móide cealla T, agus feidhmiúil le atamer ag díriú ar an receptor CD63 ar lísóm. Cuireadh Ca2 plus i dtaisce ar an ardán nana chun a bith-chomhoiriúnacht agus a chobhsaíocht a fheabhsú agus chun gníomhaíocht tocsain a neartú. D'éirigh leis na húdair úsáid a bhaint as ardán treoraithe aptamer den sórt sin (lena n-ainmnítear LYS-NPs) chun ábhar citotocsaineach lysosomes de chealla CD8 móide T a shaibhriú.

Nuair a thástáiltear iad i múnla luiche TNBC 4T1, rinne cealla T réamhghníomhú le antaiginí 4T ar leith próiseáilte agus ath-chomhcheangal le LYS-NPs agus scaoil siad an t-ábhar lísómach isteach i sinapses imdhíoneolaíocha, rud a chuir tús le frithghníomhú láidir frith-tumor (Fíor 4). Tá acmhainneacht mhór ag an imdhíonteiripe aptamer-bhunaithe atá beartaithe chun dúshláin shuntasacha a shárú in imdhíonteiripe cealla T le haghaidh siadaí soladacha a léirítear go príomha ag comharthaí imdhíonachta láidir, a chothaíonn gníomhachtú cille T íseal agus laghdaigh sintéis agus scaoileadh próitéiní citotocsaineacha [60].

3.2. Seicphointe Imdhíonachta-Cealla In iúl

Thuairiscigh grúpa Alatrash go bhfuil léiriú na géine PD-L1 in othair TNBC i bhfad níos airde ná mar atá i neamh-TNBC (19]. Cuirtear PD-L1, ceann de na seicphointí imdhíonachta móra a bhaineann le cealla meall, in iúl i gcealla imdhíonachta éagsúla. , mar shampla macrophages, roinnt cealla T gníomhachtaithe, cealla B, agus i go leor cealla meall soladacha, lena n-áirítear cealla BC.Tá a receptor an próitéin transmembrane PD-1, in iúl ar dhromchla membrane TILs, cealla NK, macrophages, cealla dendritic, agus monocytes [61] Cruthaíonn an ceangal idir PD-L1 agus PD-1 cosc ​​ar CD8 móide TILanna, agus iad á n-aistriú go foirm ainléirgeach agus, dá réir sin, imghabháil imdhíonachta ailse.

Ina theannta sin, modhnaíonn an ais PD-1/PD-L1 taobh istigh de chealla meall cosáin chomharthaíochta iomadaithe agus marthanais éagsúla ar nós PI3K/AKT, MAPK, agus JAK/STAT [62], agus, thar a bheith tábhachtach, in TNBC, an gníomhachtú den ais seo chun cinn trasdul epithelial-mesenchymal (EMT), feinitíopa a bhaineann le siadaí an-ionsaitheach agus metastatic [63].

Tá cineálacha cur chuige éagsúla bunaithe ar atamer in TNBC á bhfiosrú faoi láthair chun éifeachtaí PD-1/PD-L1 a aischur (Fíor 5).

Fíor 5. Léiriú scéimreach ar straitéisí bunaithe ar atamer chun an ais PD-1/PD-L1 a bhlocáil in TNBC. (a) nanacháithníní maisithe aptamer TNBC luchtaithe le siRNA frith-PD-L1; (b) liposóim frith-CD44 agus frith-PD-L1 atamer-maisithe atá luchtaithe le siRNA doxorubicin agus frith-IDO1; (c) aptamer frithPD-L1 comhchuingeach go paclitaxel; (d) atamer frith-EGFR atá nasctha go comhfhiúsach le mAbs frith-PD-L1 nó frith-CTLA-4 (féach an téacs le haghaidh sonraí). Cruthaithe le BioRender.com (ar fáil air an 2 Márta 2023).

Sa chomhthéacs seo, rinne ár ngrúpa imscrúdú, den chéad uair, ar chomhcheangal idir mAb frith-PD-L1 le aptamer receptor fachtóir fáis frith-phláitíní (PDGFR), ainmnithe Gint4.T, i TNBC [64]. Gint4.T is aptamer RNA nuclease-resistant 20 -fluoropyrimidines (20F-Py) a cheanglaíonn agus a choscann PDGFR in iúl ar dhromchla cealla ailse daonna éagsúla, lena n-áirítear cealla TNBC [65], agus comhpháirteanna TNBC TME, lena n-áirítear gaschealla mesenchymal [66], agus cealla T [64]. Is díol spéise é, nuair a dhéantar é a instealladh go hinfhéitheach i lucha syngeneic TNBC 4T1, cuireann an t-aptamer go láidir le héifeacht antiPD-L1 mAbs chun fás siadaí agus foirmiú metastases scamhóg a chosc trí ghníomhú ar chealla meall agus comhpháirteanna TME [64].

Ina theannta sin, is cúis le himshuíomh comhcheangailte PDGFR agus PD-L1 ídiú cealla FOXP3 móide Treg agus méadú ar chealla CD8 móide T agus granzyme B ar bhealach níos comhsheasmhaí ná monaiteiripe aonair. Leag na torthaí seo an dúshraith chun imdhíon-chomhchuinge déshonrach a thógáil comhdhéanta d'antasubstaint frith-PD-L1 atá nasctha go comhfhiúsach le Gint4.T aptamer, rud a bhain leas as éifeachtacht na teiripe teaglaim. Tógálacha déspecúla a fhaightear trí receptor fachtóir fáis frith-eipidearmach (EGFR) 20F-Py RNA aptamer a nascadh go comhfhiúsach le himdhíonmodaitheoirí frith-PD-L1 (10_12) [67] nó frith-CTLA-4 (ipilimumab) [68] Gineadh mAbs ag Passariello et al. agus chruthaigh sé go gcoimeádtar feidhmeanna bitheolaíocha an dá pháirt tuismitheora, rud a d'fheidhmigh gníomhaíocht láidir cíteatocsaineach i gcoinne cealla BC.

Léirítear straitéis eile seachas frith-PD-L1 mAbs do spriocdhíriú PD-L1 trí shochtadh PD-L1 trí thosta géine, a bhfuil an cumas ann roinnt constaicí athfhillteacha de chóireálacha mAbs-bhunaithe a shárú, mar a gcuid ama agus costas. -táirgeacht íditheach, an acmhainneacht le haghaidh imdhíon-ghineachta, agus cobhsaíocht íseal. Ina theannta sin, ceadaíonn an straitéis seo bac a chur ar ról intreach pro-tumorigenic cíteaplasma PD-L1 [69] nach bhfuil, ina ionad sin, inrochtana ag antasubstaintí. Is cur chuige buailte é an fhéidearthacht aptamers atá dírithe ar ailse-chealla a shintéisiú le grúpaí feidhmiúla ar a gcríoch, rud a ligeann don chomhchuingeach go veicteoirí nana, go sonrach chun lastais RNA (siRNA) a bhfuil cur isteach beag orthu a sheachadadh, go sonrach ar an meall, luchtaithe sa nana-veicteora. , rud a sháraíonn leochaileacht siRNAs do núicléasanna agus a n-éagumas dul isteach i spriocchealla. Le déanaí, luchtaíodh nanacháithníní polai-(lachtach-comhghliceacha)-bloc-PEG (PLGAb-PEG) le siRNA frith-PD-L1 agus maisíodh iad le aptamer RNA 20F-Py atá in ann ceangal agus inmheánú go sonrach i gcealla TNBC. [70,71].

Rinne na veicteoirí nana-chomhchuingeacha aptamer mar thoradh air sin, tar éis gor 90 nóiméad ar chealla TNBC, siRNA a sheachadadh go héifeachtach isteach i gcealla sprice, a bhí inniúil chun a chur faoi chois beagnach iomlán de shloinne PD-L1 [72]. Go háirithe, cuireann nana-iompróirí maisithe aptamer an deis ar fáil ligands éagsúla a nascadh le dromchla na NPanna, rud a mhéadaíonn sainiúlacht an spriocdhírithe, agus chun teiripí iolracha a chuimsiú sna NPanna, rud a cheadaíonn teiripí comhcheangailte éifeachtacha. Mar shampla, ní hamháin go gcuirfeadh riarachán comhréiteach cisplatin [40] agus siPD-L1 [72] ag nana-cháithníní polaiméire PLGA, atá feistithe againn le aptamers TNBC, laghdú ar fo-iarmhairtí tocsaineacha chun cinn ach freisin cur i gcoinne an éifeacht dhiúltach tuairiscithe de cisplatin. riarachán ar shaibhriú PD-L1 móide cealla TNBC imghabhála imdhíonachta [73].

I dtaca leis seo, Kim et al. d'ullmhaigh nanachóras ilfheidhmeach ina bhfuil dhá aptamers DNA comhchuingeach ar dhromchla seachtrach liposomes agus dhá theiripí éagsúla taobh istigh de nana-veicteora le haghaidh chemoimmunotherapy sineirgisteacha i TNBC [74]. Go sonrach, d'úsáid siad, chun díriú ar chealla TNBC, na haptamers DNA frith-CD44 [75] agus frith-PD-L1 [76] a roghnaíodh roimhe seo, gach ceann díobh arna mhodhnú go comhfhiúsach agus comhfhiúsacha do ghrúpaí maleimide de mhiceilí PEGylated-DSPE trí thiol-maleimide. ceimic. Lódaíodh liposomes nana-sháraithe le doxorubicin agus siRNA araon ag cur isteach ar léiriú IDO1, próitéin atá i bhfabhar TME imdhíon-bhrú agus atá uasrialaithe ag cóireáil doxorubicin. Nuair a instealladh infhéitheach isteach i lucha meall-xenograft TNBC 4T1, laghdaigh na nana-veicteora fás siadaí go láidir agus chuir siad bac ar fhoirmiú metastasis trí ionduchtú bás cille imdhíon-ghineach spriocdhírithe ailse agus aisiompú imdhíon-shochtadh [74] a chomhcheangal go sineirgisteacha.

Le déanaí, gineadh agus tástáladh aptamers éagsúla PD-L1 mar antagonists neamhspleácha, comhchuingeacha déspecific, agus gníomhairí seachadta teiripí i múnlaí luch scamhóg, ae, agus colon siadaí, a, cosúil le frith-PD-L1 antasubstaintí, cur isteach ar. an ais PD-1/PD-L1 tríd an PD-L1 (Tábla 2) a bhlocáil. Gintear aptamer amháin, darb ainm XQ-P3, trí roghnú dearfach ar chealla MDA-MB-231 overexpressing PD-L1 trí úsáid a bhaint as cealla leagain PD-L1 le haghaidh frithroghnú [77]. Fiú mura ndéantar é a thástáil in vivo go fóill, tá an chuma ar an scéal go bhfuil sé an-éifeachtach i gcomhchultúir na gcealla TNBC MDA-MB{-231 agus na gcealla imdhíonacha Jurkat tríd an idirghníomhú le PD-1 a bhlocáil agus feidhm na cille T a athchóiriú. Ina theannta sin, léirigh comhchuingeach aptamer-paclitaxel XP-Q3 éifeachtúlacht frith-iomadú i gcealla TNBC PD-L1 overexpressed [77].

3.3. Macrophages

Tá macrophages a bhaineann le meall (TAMs) i measc na gcealla imdhíonachta is flúirsí san TME de raon leathan ailsí agus féadfaidh siad gníomhú chun freagairtí imdhíonachta frith-tumóra a chur chun cinn nó a chosc [86,87]. Go deimhin, mar gheall ar a ardleibhéal plaisteachtachta, aistríonn siad chuig dhá fheinitíopa éagsúla mar fhreagra ar spreagthaigh micrea-chomhshaoil ​​éagsúla: M1 gníomhachtaithe clasaiceach, pro-athlastach, agus M2 frith-athlastach gníomhachtaithe mar mhalairt, a thaispeánann próifílí slonn difreálach go marcóirí dromchla cille agus táirgeadh éagsúla cytokine agus chemokine. De ghnáth cuireann macrófaigí M1 feidhmeanna antitumor i bhfeidhm, agus cuireann macrophages M2 chun cinn siadaí chun cinn. I gcás siadaí ionsaitheach an chuid is mó, lena n-áirítear TNBC, is gnách go mbíonn TAManna cosúil le feinitíopa M2- arb é is cúis leis go mór mór teip na dteiripí traidisiúnta agus na dteiripí coiscthe seicphointe imdhíonachta. Ar an ábhar sin, tá sé mar aidhm ag roinnt cineálacha cur chuige imdhíonteiripeacha nuálacha macrophages M2 a dhíriú agus a laghdú nó iad a athchlárú chuig an bhfeinitíopa atá ag teastáil [88,89].

Chun feisteas a roghnú a dhírigh ar mhacrophages cosúil le M2-an duine, cuireadh an chéad chur chuige cille-SELEX i bhfeidhm ar mhacrophages daonna a díorthaíodh ó mhonaicítí roinnt deontóirí agus a polaraíodh don fheinitíopa M{2-cosúil le M[90]. Cé nach raibh an M2-aptamer DNA spriocdhírithe ab fhearr ag teacht ón roghnú in ann idirdhealú a dhéanamh idir na spriocchealla ó M0-mhaith agus monaicítí neamhdhifreáilte agus freisin ceangailte ar mhéid níos ísle le M1-likes macrophages, rinneadh é a inmheánú go tapa isteach i CD14 móide monaicítí, rud a d'fhéadfadh a bheith ann d'fheidhmchláir seachadta drugaí atá dírithe ar monocyte.

Is éard atá i bhfeidhm iontach eile a bhaineann le haptamers le haghaidh imdhíonteiripe siadaí soladach ná sainiúlacht mhacrafaige M1 a chumhachtú do chealla siadaí trí iad a innealtóireacht le haptamers a dhíríonn ar chealla ailse. Tá éifeachtúlacht mhór léirithe ag imdhíonteiripe cille receptor antigen T (CAR-T), a insileadh othair le cealla CAR-T, i gcóireáil roinnt leoicéime agus linfómaí ach níl ach torthaí measartha i siadaí soladacha mar gheall ar an deacracht a bhaineann le siadaí a threá [91]. . Mar gheall ar chumas intreach na macrófagáin chun dul i bhfód ar fhíocháin siadaí, moladh roinnt cineálacha cur chuige le déanaí a dhéanfadh innealtóireacht ghéiniteach orthu chun CARanna chimeric (CAR-M) a chur in iúl chun díriú ar chealla siadaí agus chun tús a chur le freagairt spriocdhírithe antaiméir [92]. Chun míbhuntáistí móra a bhaineann le teiripí traidisiúnta CAR-M a shárú, amhail in-atáirgtheacht íseal próitéiní a ndearnadh innealtóireacht orthu agus saincheisteanna sábháilteachta, ba cheart Qian et al. mholtar cur chuige nua CAR-M bunaithe ar úsáid a bhaint as aptamers [93].

Goradh líne cille macraphage cobhsaí murine, RAW 264.7, den chéad uair le himoibrí lipéadaithe glycoprotein meitibileach agus lipopolysaccharide ina raibh azide chun siúcraí azido a ghiniúint ar dhromchla cille M1. Ansin, rinneadh cealla M1 a chomhchuingeach trí imoibriú ceimice cliceáil ar an aptamer AS1411 araon, a cheanglaíonn núicléilín a chuirtear in iúl ar roinnt cealla ailse, agus aptamer PD-L1, le haghaidh díriú comhuaineach siadaí agus imshuí seicphointe imdhíonachta. Rud atá tábhachtach, in vivo, léirigh íomháú lucha ar a raibh 4T1 TNBC agus a instealladh go hinfhéitheach le cealla M1, arna bhfeidhmiú le aptamers fluaraiseacha, carnadh níos mó i siadaí i gcomparáid le cealla M1 neamhathraithe. Ina theannta sin, nuair a rinneadh tástáil le haghaidh gníomhaíochta antitumor, ba chúis leis an M1 dé-aptamer-innealtóireacht laghdú láidir i bhfás siadaí agus foirmiú metastasis, a bhí ag gabháil leis athchlárú imdhíonachta TME le méadú insíothlú cille T sa meall agus cíteatocsaineacht cille T feabhsaithe.

Nó, Chen et al. aptamers sféarúil ilfhiúsach (PSAanna) atá beartaithe mar straitéis innealtóireachta macrophage [94]. Gineadh PSAanna trí fheidhmiú na nanacháithníní óir leis an aptamer AS1411 arna mhodhnú le thiol agus nascóir DNA a iompraíonn, ag an bhfoirceann saor, grúpa feidhme chun imoibriú le clibeanna azíde a cruthaíodh ar M0 macrophages tríd an meitibileach thuasluaite. lipéadú agus imoibrithe cliceáil bithorthógúla (Fíor 6). Gníomhachtaíodh an claochlú feinitíopach ar mhacrophages neamhpholaraithe a ndearnadh innealtóireacht orthu go fochineál M1 le X-ghathanna in vitro agus deimhníodh é i lucha a raibh xenograftaí meall 4T1 orthu, rud a d'fhág go raibh marú láidir siadaí-shonrach gan comharthaí de thocsaineacht shistéamach.

3.4. Cealla Killer Nádúrtha

Is limficítí cíteatocsaineacha iad cealla NK a bhaineann leis an IS dúchasach, atá in ann cítocíní athlastacha agus ceimicíní a tháirgeadh. Tugtar an "chéad líne chosanta" orthu mar, difriúil ó limficítí T, ní chuireann siad in iúl gabhdóirí cille T antaigin-shonracha ach gníomhaíonn siad i gcoinne cealla mutated gan íogrú roimh ré nó leathnú clonal [95]. Theip ar imdhíonteiripe uchtaithe cille NK éifeachtúlacht a thaispeáint i gcóireáil siadaí soladacha, go páirteach mar gheall ar an TME imdhíon-bhrú agus easpa sainiúlachta cille NK don meall [96].

Mar sin, i measc na gcur chuige chun feabhas a chur ar éifeachtúlacht theiripeach frith-ailse cille NK, tá iarracht mhór dírithe ar shainiúlacht ailse a thabhairt trí CARanna a chur in iúl nó comhchuingeach ligands atá dírithe ar siadaí [97]. Rinne Zu agus comhghleacaithe iniúchadh ar aptamers mar ghníomhairí gníomhacha dírithe ar ailse trí aptamer a nascadh, atá in ann an receptor CD30 a aithint go sonrach, ar chealla liomfóma go dromchla líne cille tráchtála NK nó cealla NK a fuarthas ó thrí dheontóir sláintiúil [98]. Roghnaigh an grúpa céanna an t-aptamer cineál DNA seo roimhe seo trí chur chuige hibrideach SELEX, inar lean céimeanna roghnaithe ar CD30 móide cealla lymphoma ag céimeanna roghnaithe ar an próitéin athchuingreach CD30 [99]. Athraíodh an t-aptamer ag na foircinn 30 le slabhraí hidreacarbóin dúbailte lipophilic C18 le haghaidh ancaire isteach sa membrane cealla NK, atá mar sin treoraithe go sonrach le cealla lymphoma chun iad a mharú [98]. Níos déanaí, chuir na húdair chéanna an cur chuige céanna i bhfeidhm in TNBC trí aptamer DNA a cheangal a bhí in ann próitéin nach bhfuil ar eolas go fóill a chuirtear in iúl ar chealla TNBC a cheangal le dromchla cealla NK. Chuir cealla NK arna n-innealtóireacht aptamer bac ar mheitastasis scamhóg ó chealla MDA-MB{-231 a ionstealladh go hinfhéitheach i lucha gan taobh-thocsaineacht d’fhíocháin gnáth [100].

Chun sainiúlacht siadaí cealla NK i siadaí soladacha a fheabhsú tuilleadh, gineadh cealla NK dé-fheistithe aptamer trí úsáid a bhaint as aptamer a dhírigh ar chealla carcinoma hepatocellular agus an aptamer AptPD-L1 [81]. Bhí na cealla NK a ndearnadh innealtóireacht mar thoradh orthu níos éifeachtaí ná cealla neamh-chomhchuingeach nó comhchuingeach le ceann amháin den dá oiriúnach chun fás carcanóma hepatocellular a chosc i lucha a aistríodh go huchtach. Teorainn eile ar éifeachtúlacht imdhíonteiripe le cealla NK ná a n-insíothlú neamhleor i siadaí soladacha. Arís eile, is uirlisí iontacha iad na haptamers chun an fhadhb seo a shárú. Ghin grúpa Hock comhchuingeach déshonrach bunaithe ar aptamer atá in ann ceangal a dhéanamh go comhuaineach le c-Met, receptor atá sainráite go mór ar roinnt cealla meall, agus leis an receptor Fcg III (CD16a), próitéin a chuirtear in iúl ar chealla NK [101]. Tá an comhchuingeach comhdhéanta den dá oiriúntóir DNA an-sonrach c-Met agus CD16a a bhí comhleádh ag nascóirí éagsúla, ag caomhnú an t-achar ∼65 Å-idéalach chun an dá ghabhdóir a cheangal go comhuaineach. Bhí an comhchuingeach in ann aithris éifeachtach a dhéanamh ar chiteatocsaineacht cheallacha a bhí ag brath ar antasubstaintí trí chealla NK a earcú go cealla ailse. Níos déanaí, comhleádh an t-aptamer CD16 céanna le haipamóir DNA PD-L1 chun tógáil a ghiniúint a bheadh ​​in ann cealla NK a earcú go PD-L1 móide cealla siadaí agus lagú a dhéanamh ar ais imdhíon-shochtadh PD-1/PD-L1 trí TILanna a athghníomhachtú. i gcoinne cealla meall i lucha meall-iompartha [82]. Tá an cur chuige seo in iúl go háirithe do na tumaí soladacha sin a bhfuil leibhéil arda PD-L1 acu, mar TNBC.

4. Conclúidí

Léiríonn na staidéir le déanaí a pléadh anseo go soiléir an cumas iontach atá ag feisteoirí oligonucleotide chun ár IS a mhéadú chun ailse a chomhrac. Is féidir aptamers a úsáid mar oibreáin fhrithailse ar an mbealach céanna le mAbs ach tá siad níos saoire, táirgtear níos tapúla agus níos mó in-atáirgtheachta, agus níos lú imdhíon-ghineach ná antasubstaintí. Ní mór a aithint, áfach, go bhfuil teacht na n-aptamers chuig an gclinic níos moille ná mar a ceapadh; go deimhin, cé go bhfuil níos mó ná 30 bliain caite ón gcéad SELEX [25,26], níl ach trí aptamers faoi láthair i dtrialacha cliniciúla le haghaidh cóireála ailse [51].

Tá an moilliú seo den chuid is mó mar gheall ar roinnt dúshlán a chuireann teorainn le héifeachtúlacht aptamers in othair, amhail a gcobhsaíocht neamhchinnte agus a leathré, go háirithe sa mhicreaththimpeallacht casta agus atá ag forbairt go leanúnach agus atá timpeall ar an meall. Mar sin féin, de bharr na straitéisí iontacha a forbraíodh le cúpla bliain anuas chun na saincheisteanna teorannacha thuasluaite a shárú agus an dul chun cinn le déanaí maidir le fionnachtain aptamer agus modhnuithe chun iad a oiriúnú d’aon fheidhmchláir atá ag teastáil, tá sé réasúnta a mhaíomh go mbeidh úsáid chleachtais na n-aptamers go luath. a bhaint amach le haghaidh ailse ar nós TNBC, a bhfuil roghanna teiripeacha nua ag teastáil uathu go práinneach.

Ranníocaíochtaí Údair:

Coincheapú, LC; scríbhneoireacht — dréacht-ullmhú bunaidh, AT; scríbhneoireacht — athbhreithniú agus eagarthóireacht LA, Ad, RN, MF, SC, agus LC Tá leagan foilsithe na lámhscríbhinne léite agus aontaithe ag gach údar.

Maoiniú:

Mhaoinigh Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, IG 23052, don LCLA an taighde seo ó chomhaltacht AIRC don Iodáil.

Ráiteas an Bhoird Athbhreithnithe Institiúideach:

Neamhbhainteach.

Ráiteas Infhaighteachta Sonraí:

Neamhbhainteach.

Buíochas:

Táimid buíoch de A. Caliendo as plé léargasach.

Coinbhleachtaí Leasa:

Ní dhearbhaíonn na húdair aon choinbhleacht leasa.

Tagairtí

1. Fiacl, R. ; Trudeau, M.; Pritchard, KI; Hanna, WM; Kahn, HK; Sawka, CA; Lickley, LA; Rawlinson, E.; Gréine, P. ; Narod, SA Ailse chíche triple-diúltach: Gnéithe cliniciúla agus patrúin atarlaithe. Clin. Ailse Res. 2007, 13, 4429–4434. [CrossRef]

2. Derakhshan, F.; Reis-Filho, JS Pathogenesis ar Ailse Cíche Triple-Diúltach. Annú. An tUrr. Pathol. 2022, 17, 181–204. [CrossRef]

3. Lu, JY; Alvarez Soto, A.; Anampa, JD Tírdhreach na teiripe sistéamach le haghaidh ailse chíche trí-dhiúltach luathchéime. Tuairim Saineolaithe. Cógaiseoir. 2022, 23, 1291–1303. [CrossRef]

4. Lehmann, BD; Bauer, JA; Chen, X.; Sanders, ME; Chakravarthy, AB; Siúir, Y. ; Pietenpol, JA Fochineálacha ailse chíche trí-diúltach daonna a shainaithint agus samhlacha réamhchliniciúla chun teiripí spriocdhírithe a roghnú. J. Clin. Imscrúdú. 2011, 121, 2750–2767. [CrossRef]

5. Lehmann, BD; Jovanovic, B.; Chen, X.; Estrada, MV; Johnson, KN; Siúir, Y. ; Maois, HL; Sanders, ME; Pietenpol, JA Míniúchán ar Fhochineálacha Móilíneacha Ailse Cíche Trí-Diúltacha: Impleachtaí do Roghnú Ceimiteiripe Neoadjuvant. PLoS ONE 2016, 11, e0157368. [CrossRef]

6. Burstein, MD; Tsmelzon, A.; Poage, GM; Covington, KR; Contreras, A. ; Fuqua, SA; Savage, MI; Osborne, CK; Hilsenbeck, SG; Chang, JC; et al. Aithníonn anailís chuimsitheach ghéanómach fochineálacha agus spriocanna núíosacha ailse chíche trí-dhiúltach. Clin. Ailse Res. 2015, 21, 1688–1698. [CrossRef]

7. Páirc, JH; Ahn, JH; Kim, SB Conas a dhéileálfaimid le hailse chíche luath-dhiúltach triarach (TNBC): Ón gcaighdeán reatha go straitéisí imdhíon-mhóilíneach atá le teacht. ESMO Oscailte 2018, 3, e000357. [CrossRef]

8. Li, S. ; Bao, C. ; Huang, L. ; Wei, JF Straitéisí Teiripeacha Reatha le haghaidh Ailse Chíche Meiteastatach Triple-Diúltach: Ó Dearcadh Cógaiseoirí. J. Clin. Med. 2022, 11, 6021. [CrossRef]

9. MROSS, K.; Kratz, F. Teorainneacha gnáthcheimiteiripe ailse. I Seachadadh Drugaí in Oinceolaíocht: Ó Thaighde Bunúsach go Teiripe Ailse; Kratz, F., Senter, P., Steinhagen, H., Eds.; John Wiley & Sons, Ltd.: Hoboken, NJ, SAM, 2011; Imleabhar 1, lgh. 1–31.

10. Ferrari, P. ; Scatana, C. ; Ghilli, M. ; Bargagna, I. ; Lorenzini, G.; Nicolini, A. Meicníochtaí Móilíneacha, Bithmharcóirí agus Teiripí atá ag Teacht Chun Cinn le haghaidh TNBC Frithsheasmhach in aghaidh Ceimiteiripe. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1665. [CrossRef]

11. Gonzalez-Angulo, AM; Timms, KM; Liu, S.; Chen, H.; Litton, JK; Potter, J.; Lanchbury, JS; Stemke-Hale, K.; Hennessy, BT; Arun, BK; et al. Minicíocht agus toradh sócháin BRCA in othair neamhroghnaithe a bhfuil ailse chíche triple receptor-diúltach orthu. Clin. Ailse Res. 2011, 17, 1082–1089. [CrossRef]

12. Robson, M.; im, SA; Senkus, E.; Xu, B. ; Domchek, SM; Masuda, N. ; Delaloge, S.; Li, W. ; Tung, N. ; Armstrong, A. ; et al. Olaparib le haghaidh Ailse Cíche Metastatach in Othair a bhfuil Sóchán BRCA Germline orthu. N. Béarla. J. Med. 2017, 377, 523–533. [CrossRef] [PubMed]

13. Eikesdal, HP; Ynysstad, S.; Elzawahry, A.; Llop-Guevara, A.; Gilje, B. ; Blix, ES; Espeilíd, H. ; Lundgren, S.; Geisler, J. ; Vagstad, G. ; et al. Monotherapy Olaparib mar chóireáil phríomha in ailse chíche trí-dhiúltach neamhroghnaithe. Ann. Oncol. 2021, 32, 240–249. [CrossRef] [PubMed]

14. Litton, JK; Rugo, HS; Ettl, J. ; Hurvitz, SA; Gonçalves, A. ; Laoi, KH; Fehrenbacher, L.; Yerushalmi, R. ; Mín, LA; Máirtín, M.; et al. Talazoparib in Othair a bhfuil Ard-Ailse Cíche orthu agus Sóchán BRCA Germline. N. Béarla. J. Med. 2018, 379, 753–763. [CrossRef]

15. Keung, MO; Wu, Y.; Badar, F.; Vadgama, JV Freagra Cealla Ailse Cíche ar Choscairí PARP Neamhspleách ar Stádas BRCA. J. Clin. Med. 2020, 9, 940. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com