Léiríonn Staidéar Tras-eitneach Mendelian-randómúcháin Gaolmhaireacht Cúise idir Fachtóirí Cairdimetabolacha agus Galar Duán Ainsealach Ⅰ

Teibí

Cúlra: Rinneadh an staidéar seo chun tástáil chórasach a dhéanamh ar cibé acu an raibh fachtóirí riosca a tuairiscíodh roimhe seo le haghaidhgalar duáin ainsealach(CKD) a bhaineann go cúiseach le CKD i sinsear na hEorpa agus na hÁise Thoir ag baint úsáide as randamachú Mendelian. Modhanna: Sainaithníodh 45 fachtóir riosca san iomlán le sonraí géiniteacha i sinsearacht na hEorpa agus 17 fachtóir riosca i rannpháirtithe na hÁise Thoir mar neamhchosaintí ó PubMed. SainmhínímidCKDtrí dhiagnóis chliniciúil nó trí ráta scagacháin glomerular measta de<60ml/min/1.73 m2. Ar deireadh, 51 672 cás CKD agus 958 102 rialuithe ar shinsearacht Eorpach ó CKDGen, UK Biobank, agus HUNT, agus 13 093 cásanna CKD agus 238 118 rialuithe ar shinsearacht na hÁise Thoir ó Biobank Japan , Áiríodh an tSín Kadoorie Biobank agus an tSeapáin-Kidney-Biobank/ToMMo. Torthaí: Léirigh ocht bhfachtóir riosca fianaise iontaofa aréifeachtaí cúiseacha ar CKDin Eorpaigh, lena n-áirítear mais choirp tuartha go géiniteachinnéacs (BMI), Hipirtheannas,brú fola systolic, lipoprotein ard-dlúis colaistéaról, apolipoprotein AI, lipoprotein(a), diaibéiteas cineál 2 (T2D) agus nephrolithiasis. In Oirthear na hÁise, léirigh BMI, T2D, agus nephrolithiasis fianaise cúisíochta ar CKD. In dhá anailís mhacasamhlaithe neamhspleácha, thugamar faoi deara gur léirigh an riosca méadaithe Hipirtheannas fianaise iontaofa ar éifeacht chúise ar mhéadú riosca CKD in Eorpaigh ach i gcodarsnacht leis sin, léirigh sé éifeacht nialasach in Oirthear na hÁise. Cé gur léirigh dliteanas i leith T2Déifeachtaí comhsheasmhacha ar CKD, the effects of glycaemic phenotypes on CKD were weak. Non-linear Mendelian randomization indicated a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD, with increased risk at BMI of >25 kg/m2.

Conclúidí: Léirigh ocht bhfachtóir riosca cardiometabolic éifeachtaí cúiseacha ar CKD in Eorpaigh agus léirigh trí cinn acu cúisíocht in Oirthear na hÁise, ag soláthar léargais ar dhearadh idirghabhálacha sa todhchaí chun ualach CKD a laghdú.

Eochairfhocail:galar duáin ainsealach, fachtóirí riosca cardiometabolic, Randamú Mendelian, cúisíocht, staidéar tras-eitneach

Sliocht CISTANCHE LE 25% ECHINACOSIDE AGUS 9% ACTEOSIDE LE hAGHAIDH Ionfhabhtú Duán

Príomhtheachtaireachtaí

• Fuair ​​an staidéar géiniteach mórscála seo fianaise láidir a thacódh le róil chúiseacha ocht bhfachtóir riosca charda-mheitibileacha ar ghalar duáin ainsealach (CKD) i measc na nEorpach agus bhí trí cinn de na fachtóirí riosca sin cúiseach i measc na hÁise Thoir. • Thug comparáid thras-eitneach le fios gur léirigh Hipirtheannas ról cúiseach láidir ar CKD i measc na nEorpach ach nach raibh ról suntasach aige in Oirthear na hÁise.

• Thug an fhianaise ghéiniteach le fios go bhféadfadh meicníochtaí neamhspleácha glúcóis a bheith ag diaibéiteas cineál 2 chun tionchar a imirt ar CKD.

• Leag an staidéar seo béim ar an tábhacht a bhaineann le rialú a dhéanamh ar ilghalracht galar cardashoithíoch agus CKD mar straitéis idirghabhála chun ualach an dá ghalar a laghdú.

Réamhrá

Galar duáin ainsealach(CKD) tionchar ar 10-15% den daonra ar fud an domhain. Bíonn tionchar mór aige ar shláinte dhomhanda, mar chúis dhíreach galrachta agus mortlaíochta agus mar achrann tábhachtach do ghalair charda-mheitibileacha.1–3 Ó 1990 go 2017, tháinig laghdú ar an mbásmhaireacht domhanda aois-chaighdeánaithe do go leor galair thábhachtacha neamhtheagmhálacha. . Mar shampla, laghdaíodh básmhaireacht galar cardashoithíoch 30.4%. Mar sin féin, níl an laghdú mortlaíochta do CKD ach 2.8%.4 Díríodh formhór na dtrialacha idirghabhála ar chóireáil galair seachas ar chosc príomhúil. Sa litríocht, tá glúcós troscadh lagaithe, brú fola ard agus innéacs ard mais coirp (BMI) i measc na bpríomhfhachtóirí riosca do CKD. Mar sin féin, fiú le hidirghabhálacha atá ann cheana féin le haghaidh na bhfachtóirí riosca seo, tá ualach naCKDníor laghdaigh sé mar a bhíothas ag súil leis.4 Ina theannta sin, tá feasacht CKD teoranta i measc an phobail i gcoitinne agus na n-údarás cúram sláinte. Mar sin, tá gá práinneach le measúnú córasach ar na cinntithigh chúiseacha CKD chun aistriú ó chóireáil a chur chun cinn.CKDothair chun an galar a chosc i ngrúpaí ard-riosca.

De ghnáth is iad trialacha dea-dheartha randamacha rialaithe (RCTanna) an cur chuige is fearr chun gaolmhaireacht chúise a mheas idir fachtóir riosca agus galar. Cé gur shainaithin roinnt staidéar fachtóirí riosca maidir le dul chun cinn CKD, tá easpa fianaise iontaofa ann chun tacú lena róil chúiseacha ar mhinicíocht CKD. Is modh eipidéimeolaíoch é randamú Mendelian (MR) is féidir a úsáid chun fianaise a fháil faoi na héifeachtaí cúiseacha a bhaineann le spriocanna idirghabhála a mhodhnú.5 Baineann MR leas as leithdháileadh randamach na n-athruithe géiniteacha tráth an ghiniúna agus, dá bhrí sin, tá sé níos lú so-ghabhálach i leith cúisíochta inbhréagnaithe agus droim ar ais ná mar atá traidisiúnta. staidéir bhreathnóireachta. Soláthraíonn infhaighteacht mhéadaithe acmhainní géiniteacha deis thráthúil chun éifeachtaí cúiseacha fachtóirí riosca éagsúla ar CKD.6,7 a thástáil

In this study, we aimed to investigate the causal effects of 45 previously reported risk factors on CKD using twosample linear and non-linear MR approaches. We used the largest available genome-wide association studies (GWASs) for risk factors in European and East Asian ancestries. Summary data for CKD and estimated glomerular filtration rate (eGFR) were obtained from >1 milliún rannpháirtí ó chuibhreannas CKDGen,8 UK Biobank, 9 Trøndelag Health (HUNT), 10 Biobank Japan, 11 China Kadoorie Biobank12 agus cuibhreannas na Seapáine-Kidney Biobank/ToMMo.

Modhanna

Cuirfear na sonraí, na modhanna anailíse agus na hábhair staidéir ar fáil do thaighdeoirí eile chun na torthaí a atáirgeadh. Le haghaidh tuilleadh sonraí, tá na sonraí géiniteach-chomhlachas na bhfachtóirí riosca roghnaithe ar fáil i dTáblaí Forlíontacha (ar fáil mar shonraí Forlíontacha ag IJE ar líne). Tá staitisticí achoimre GWAS le haghaidh CKD agus eGFR a gineadh ag baint úsáide as sonraí UK Biobank agus CKDGen ar fáil ó bhunachar sonraí MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) agus láithreán gréasáin CKDGen (http://ckdgen. imbi.uni-freiburg.de/) faoi seach. Is féidir teacht ar thorthaí GWAS ó HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank agus Japan-Kidney Biobank/ToMMo ar iarratas do na sealbhóirí sonraí. Tá script anailíse na hanailíse MR a rinneadh sa staidéar seo ar fáil trí stór GitHub den phacáiste ‘TwoSampleMR’ R (https://github.com/ MRCIEU/TwoSampleMR/).

Fíor 1 Dearadh staidéir ar staidéar tras-eitneach Mendelian-randamach ar ghalar duáin ainsealach

Déan staidéar ar dhearadh

Bhí ceithre chomhpháirt inár staidéar (Fíor 1). Ar dtús, d’aithníomar 45 fachtóir riosca do CKD trí PubMed a mhianadóireacht. Ar an dara dul síos, rinneamar meastachán ar éifeachtaí cúiseacha na bhfachtóirí riosca seo ar CKD agus eGFR i CKDGen, 8 UK Biobank, 9 HUNT Study,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 agus cuibhreannas na Seapáine-Kidney-Biobank/ToMMo ar leithligh. Ar an tríú dul síos, rinneamar measúnú ar na torthaí bunaithe ar láidreacht agus comhsheasmhacht na fianaise thar mhodhanna MR agus thar staidéir aonair. Mar fhocal scoir, rinneamar anailísí leantacha fairsinge chun na torthaí maidir le brú fola, glycaemic, agus feinitíopaí lipid fola ar CKD a dhearbhú. Ar deireadh, rinneadh MR neamhlíneach chun meastachán a dhéanamh ar na leibhéil BMI is fearr agus ar leibhéil glúcóis troscadh chun riosca CKD a laghdú i UK Biobank agus i Staidéar HUNT.

Roghnú na bhfachtóirí riosca Sainaithníodh fachtóirí riosca CKD ó athbhreithniú litríochta ag baint úsáide as MELODI-Presto13,14 chun bunachar sonraí PubMed a chuardach (Nóta Forlíontach S1, atá ar fáil mar shonraí Forlíontacha ag IJE ar líne). D’aithníomar 45 fachtóir riosca do CKD, lena n-áirítear feinitíopaí brú fola, feinitíopaí glycemic, feinitíopaí lipid, murtall, caitheamh tobac, iontógáil alcóil, neamhoird codlata, nephrolithiasis, aigéad serum uric, galar artaire corónach, dlús mianraí cnámh, homocysteine, próitéin C-imoibríoch. , feinitíopaí micrea-chothaitheacha (miotail serum agus vitimíní), feinitíopaí díhiodráitithe agus thyroid. Trí chuardach a dhéanamh ar na GWASanna is mó a bhí ar fáil (lena n-áirithítear forluí íosta samplach leis na samplaí toraidh), bhaineamar amach leaganacha géiniteacha a bhain leis na 45 fachtóir riosca go léir ó staidéir shinsearachta Eorpacha agus bhaineamar 17 de na 45 fachtóir riosca as staidéir shinsearachta Oirthear na hÁise (Tábla Forlíontach S1 agus Forlíontach). Nóta S1, ar fáil mar shonraí Forlíontacha ag IJE ar líne). Chun na leaganacha géiniteacha neamhspleácha a roghnú, rinneadh an polymorphism aon-núicléitíde suntasach ar fud an ghéanóim (SNPanna) a ghrúpáil de réir éagothroime naisc (LD) (r 2).<0.001 for SNPs within 1 Mb genomic region) and the SNP with the lowest P-value per group was retained (Supplementary Tables S2 and S3, available as Supplementary data at IJE online).

Comhlachas leagan géiniteach le CKD agus eGFR

Sa RA Biobank, 9 HUNT Staidéar10, agus an tSín Kadoorie Biobank,12 CKD sainithe de réir Aicmiú Idirnáisiúnta Galar (ICD) 10ú Athbhreithniú. Sainmhíníodh na cásanna CKD mar rannpháirtithe le cód ICD 10 N18. Eisiadh na rannpháirtithe a raibh riocht duáin ar bith orthu (N00 go N29) ó na rialuithe chun an fhéidearthacht cásanna CKD a áireamh sa ghrúpa rialaithe a laghdú. I gcuibhreannas na Seapáine-Kidney-Biobank/ToMMo, sainmhíníodh CKD mar eGFR de<60 ml/min/ 1.73 m2 and/or the presence of urine abnormality, which is similar to the clinical diagnosis for CKD. In CKDGen8 and Biobank Japan,11 CKD was defined as eGFR of <60 ml/min/1.73 m2 . In all studies, eGFR was estimated from serum creatinine using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula.15 The genetic associations with CKD and eGFR were reported in three studies of European ancestry (CKDGen: 41 395 cases, 439 303 controls, 8.7% diabetes patients; UK Biobank: 6985 cases, 454 323 controls, 5.2% with diabetes; and HUNT Study: 3292 cases, 64 476 controls, 4.9% with diabetes). The genetic associations with CKD were reported in three East Asian studies (Biobank Japan: 8586 cases, 133 808 controls, 10.2% with diabetes; China Kadoorie Biobank: 461 cases, 94 887 controls, 6.7% with diabetes; Japan-Kidney-Biobank/ToMMo consortium: 4046 cases, 9423 controls, 7.3% with diabetes) and eGFR genetic associations were reported in Biobank Japan (Supplementary Table S4 and Supplementary Note S2, available as Supplementary data at IJE online). All participants included in the CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 and Japan-Kidney-Biobank/ToMMo provided written informed consent and studies were approved by their local research ethics committees and institutional review boards as applicable.

Anailís staitistiúil

Is modh athróg ionstraimeach é MR a úsáideann malairtí géiniteacha mar ionstraimí chun na gaolmhaireachtaí cúiseacha idir risíocht (m.sh. BMI) agus toradh (m.sh. CKD) a thástáil agus éilíonn sé trí chroí-bhoinn tuisceana a chomhlíonadh (Fíor Forlíontach S1 agus Nóta Forlíontach S3, ar fáil mar Sonraí forlíontacha ag IJE ar líne). Maidir le risíochtaí dénártha [m.sh. cineál 2 diaibéiteas (T2D)], thiontaigheamar na cóimheasa corrlaigh (ORs) [loga(ORs) a iolrú faoi loga (2) (comhionann le 0.693) agus ansin easpónantúil] chun ionadaíocht a dhéanamh ar NÓ an toraidh in aghaidh gach dúbailt ar chorr na so-ghabhálachta don risíocht.16,17

Socraíodh na meastacháin MR do gach fachtóir riosca ag baint úsáide as anailís inbhéartach ualaithe athraitheas (MR-IVW), a úsáideann an cur chuige meitea-anailís ar thionchair randamacha chun meastacháin chóimheas Wald18 den éifeacht chúise a fuarthas ó gach ceann de na SNPanna tástálaithe a chomhcheangal. Rinneadh sraith anailísí íogaireachta, lena n-áirítear MR-Egger, airmheán ualaithe 19 MR, meastóir mód 20 MR21 agus tástáil ilchineálachta,22 chun na boinn tuisceana MR bunúsacha a thástáil. Rinneamar scrúdú freisin ar fhéidearthacht cúisíochta droim ar ais ag baint úsáide as MR23 déthreo agus chuireamar anailísí ilathraitheacha MR i bhfeidhm ar na feinitíopaí comhghaolmhara (Nóta Forlíontach S4, atá ar fáil mar shonraí Forlíontacha ag IJE ar líne). Baineadh úsáid as tairseach coimeádach ceartaithe Bonferroni (¼ 1.11 10–3, mar a measadh 45 fachtóir riosca) chun cuntas a thabhairt ar thástálacha iolracha. Léiríonn Nóta Forlíontach S5 (ar fáil mar shonraí Forlíontacha ag IJE ar líne) an meastachán ar láidreacht na hionstraime20 agus na háirimh chumhachta.24,25 Rinneadh an anailís MR agus íogaireacht ag baint úsáide as an bpacáiste TwoSampleMR.26

Leanúint suas

Anailísí MR Chun patrúin cúiseacha éagsúla brú fola thar sinsear a bhailíochtú, rinneamar sraith anailísí leantacha: (i) chun meastachán a dhéanamh ar an tionchar a d’fhéadfadh a bheith ag méid na hionstraime agus ar an gcumhacht a bheadh ​​mar thoradh ar na hanailísí MR, rinneamar GWASanna Oirthear na hÁise de Hipirtheannas (N cás ¼ 40 318, N rialuithe¼ 60 323),brú fola systolic(SBP),brú fola diastólach(DBP) agusbrú cuisle(PP) i 100 641 rannpháirtithe na Síne Kadoorie Biobank. Trí ionstraimí géiniteacha a bhaint as na GWASanna dea-chumhachtaithe, mhéadaíomar neart na hionstraime (F-staitisticí) de Hipirtheannas ó 275.19 go 330.85 (Tábla Forlíontach S3, atá ar fáil mar shonraí Forlíontacha ag IJE ar líne). Agus na sonraí seo á n-úsáid againn mar ionstraimí, rinneamar MR bailíochtaithe idir na feinitíopaí brú fola agus CKD i dtrí staidéar na hÁise Thoir; (ii) maidir le hionstraimí SBP agus DBP na hEorpa, rinneamar seiceáil an raibh a gcomhcheangail ghéiniteacha macasamhail i GWASanna na hÁise Thoir.27 D’úsáideamar ansin na SNPanna macasamhlaithe SBP agus DBP (Tábla Forlíontach S5, atá ar fáil mar shonraí Forlíontacha ag IJE ar líne) chun an dara bailíochtú MR a sheoladh (arna thabhairt faoi deara mar mhalairt Eorpach þ anailís ar éifeacht na hÁise Thoir); (iii) rinneamar comparáid idir treo na héifeachta agus ilchineálacht éifeachtaí géiniteacha na Hipirtheannas san Eoraip agus san Áise Thoir ag baint úsáide as tástáil Z péire-ciallmhar agus rinneamar anailís íogaireachta MR chun ionstraimí le ilchineálacht a bhaint.

Chun tuiscint níos fearr a fháil ar na meicníochtaí cúiseacha a nascann T2D le CKD, rinneadh ceithre anailís bhreise MR: (i) rinneamar éifeachtaí ocht bhfeinitíopa glycemic ar CKD a bhailíochtú ag baint úsáide as scagadh Steiger28 agus MR gathacha;29 (ii) mheasamar tionchar an dliteanais ghéiniteach le haghaidh diaibéiteas cineál 1 (T1D)30 (Tábla Forlíontach S2, ar fáil mar shonraí Forlíontacha ag IJE ar líne) ar CKD; (iii) rinneadh rannpháirtithe le tomhais eGFR a shrathú i ndaonraí diaibéitis (N ¼ 11 529) agus neamh-diaibéitis (N ¼ 118 460)31 agus rinneamar anailísí MR ar T2D agus cúig fheinitíopa glycemic ar eGFR iontu seo dhá fhodhaonra; (iv) áiríodh reitineapaite diaibéiteach mar thoradh rialaithe dearfach chun an cur chuige anailíseach a bhailíochtú. Baineadh úsáid as na hionstraimí le haghaidh T2D agus feinitíopaí glycemic mar neamhchosaintí, ach baineadh úsáid as na sonraí CKD ó CKDGen, UK Biobank, agus HUNT chomh maith leis na sonraí reitineapaite diaibéiteach ó scaoileadh UK Biobank SAIGE32 mar thorthaí (Tábla Forlíontach S4, ar fáil mar shonraí Forlíontacha ag). IJE ar líne).

Chun torthaí MR lipidí ar CKD a bhailíochtú, rinneadh na hanailísí seo a leanas: (i) chun torthaí MR colaistéaról lipoprotein ard-dlúis (HDL-C) in Oirthear na hÁise a bhailíochtú, rinneamar an t-athraitheach Eorpach céanna þ anailís ar éifeacht na hÁise Thoir chun cumhacht na dtorthaí MR a threisiú (sonraí HDL-C ó Spracklen et al.33) (Tábla Forlíontach S5, ar fáil mar shonraí Forlíontacha ag IJE ar líne); (ii) rinneamar tástáil ar éifeacht neamhspleách HDL-C agus apolipoprotein AI ar CKD ag baint úsáide as samhail MR ilathraithe (Nóta Forlíontach S4, atá ar fáil mar shonraí Forlíontacha ag IJE ar líne); (iii) rinneamar meastachán ar an éifeacht a bheadh ​​ag leibhéil próitéin aistrithe eistear colaistéaróil a scaipeadh34 ar CKD (Tábla Forlíontach S2, atá ar fáil mar shonraí Forlíontacha ag IJE ar líne); (iv) ag cur san áireamh go bhféadfadh éagsúlacht a bheith sna leibhéil lipoprotein(a) do mhéid isiseform apolipoprotein(a) fosaithe, mheasamar an éifeacht a bheadh ​​ag méid apolipoprotein(a) isoform ar CKD [lipoprotein(a) KIV2 atriallta agus apolipoprotein(a) próitéin isoform sonraí méide ó Saleheen et al.35] (Tábla Forlíontach S2, ar fáil mar shonraí Forlíontacha ag IJE ar líne).

Ar deireadh, maidir le BMI agus glúcós troscadh, cuireadh cur chuige iltéarmach codánach36–38 i bhfeidhm chun cruth neamhlíneach an chomhcheangail idir na fachtóirí riosca seo agusCKDag baint úsáide as sonraí ó UK Biobank agus HUNT (Nóta Forlíontach S6, ar fáil mar shonraí Forlíontacha ag IJE ar líne).

Measúnú ar fhianaise MR

Tá sé molta ag staidéir roimhe seo nár cheart go mbeadh tairseacha P-luach mar an t-aon chritéir chun 'suntasacht' a shainiú.39,40,41 Mar sin, rinneamar measúnú ar an bhfianaise MR ag baint úsáide as trí chritéar: (i) Neart fianaise MR: cibé ar sháraigh meastachán MR-IVW ar gach fachtóir riosca an tairseach P-luach-cheartaithe Bonferroni (P < 1.1 10–3) i staidéar amháin ar a laghad agus ar sháraigh sé an tairseach macasamhlaithe (P < 0.05) i staidéar amháin eile ar a laghad; (ii) oiriúnacht na mbonn tuisceana MR: cibé acu ar léirigh na meastacháin MR do gach fachtóir riosca an treo céanna éifeachta trasna anailísí íogaireachta MR agus ar léirigh siad tionchar teoranta na pleitropy cothrománach ag baint úsáide as an téarma idirghabhála MR-Egger agus an tástáil ilchineálachta; (iii) cibé an raibh treo éifeacht MR gach fachtóir riosca ar CKD comhsheasmhach thar staidéir iolracha. Léirítear i bhFíor 1 an chaoi a ndearnadh measúnú ar an bhfianaise MR in Eorpaigh agus in Áisigh Thoir ar leithligh: Tagraíonn ‘fianaise iontaofa’ do fhachtóirí riosca a chomhlíon na trí chritéar go léir, ach tagraíonn ‘Fianaise lag’ do fhachtóirí riosca nach gcomhlíonann na critéir go léir (m.sh. meastacháin le fianaise láidir MR ach le treo neamh-chomhsheasmhach).

Seirbhís Tacaíochta Wecistanche-An t-onnmhaireoir cistanche is mó sa tSín:

Ríomhphost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Teil:+86 15292862950

Siopa Le haghaidh Sonraí Breise:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

FAIGH SLIOCHT CISTANCHE NÁDÚRTHA ORGÁNACHA LE 25% ECHINACOSIDE AGUS 9% ACTEOSIDE LE hAGHAIDH Ionfhabhtú Duán