Forbairt Teiripe le haghaidh Atrophy Mhatánach Dhromlaigh: Peirspictíochtaí le haghaidh Diostróife Mhatánach agus Neamhoird Néar-ath-athlúcháin Cuid 6

Géinteiripe SMN1: Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™

Bealach eile chun leibhéil próitéine SMN inmhótairóin agus cineálacha eile cille a mhéadú ná géinteiripe SMN1.

Is modh cóireála nua é géinteiripe a dhéileálann le galair éagsúla trí sheichimh DNA a athrú. Le blianta beaga anuas, léirigh staidéir níos mó agus níos mó gur féidir le géinteiripe cuimhne a fheabhsú freisin agus go bhfuil éifeachtaí teiripeacha féideartha aige maidir le hidirghabháil a dhéanamh ar ghalar Alzheimer, míchumais foghlama, etc.

Ar an gcéad dul síos, is féidir le géinteiripe díriú ar dheisiú nó ar rialáil roinnt géinte a bhaineann le cuimhne. Mar shampla, tá ról tábhachtach ag géine APOE maidir le tarlú galar Alzheimer, agus d'aimsigh taighde reatha nasc idir éagsúlacht ghéine APOE agus a tharla i ngalar Alzheimer. D'fhéadfadh go mbeadh géinteiripe in ann athruithe a dhíriú ar ghéine APOE agus laghdú a dhéanamh ar tharla galar Alzheimer ón bhfoinse.

Ar an dara dul síos, is féidir le géinteiripe díriú freisin ar ghéinte a bhaineann le néaróin agus synapses. Léiríonn taighde gur féidir le hathruithe ar neurotransmitters cosúil le dopamine agus acetylcholine tionchar a imirt ar fhoghlaim agus cuimhne. Is féidir le géinteiripe gníomhú ar néaróin chun tarchur synaptic faisnéise stóráilte a chur chun cinn agus chun éifeachtaí cuimhne a fheabhsú.

Ina theannta sin, táthar ag súil go gcuirfidh taighde ar ghéinteiripe níos mó féidearthachtaí ar fáil chun cuimhne a fheabhsú. Tá eolaithe ag obair go crua chun staidéar a dhéanamh ar an nasc idir roinnt géinte agus meicníochtaí inchinn, ag súil le hidirghabháil dhíreach a dhéanamh ar fheidhm na hinchinne trí ghéinteiripe chun cumas cognaíocha agus cuimhne a chur chun cinn i seanaois.

I mbeagán focal, úsáideadh géinteiripe go forleathan i míochaine nua-aimseartha agus tá cumas iontach aige chun cuimhne a fheabhsú. Cé go bhfuil géinteiripe don inchinn dhaonna fós ag an gcéim taighde, is féidir linn a chreidiúint, le forbairt leanúnach na teicneolaíochta sa todhchaí, go dtabharfaidh géinteiripe níos mó buntáistí do shláinte agus do shaol an duine. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche deserticola feabhas mór a chur ar chuimhne toisc gur ábhar íocshláinte traidisiúnta Síneach é Cistanche deserticola a bhfuil go leor éifeachtaí uathúla aige, agus is é ceann acu cuimhne a fheabhsú. Tagann éifeachtúlacht Cistanche deserticola as na comhábhair ghníomhacha go leor atá ann, lena n-áirítear aigéad tannic, polaisiúicrídí, gliocóisídí flavonoid, etc. Is féidir leis na comhábhair seo sláinte inchinn a chur chun cinn ar bhealaí éagsúla.

Cliceáil fios bealaí chun do chuimhne a fheabhsú

Ós rud é gur neamhord cúlaitheach uathshómach aonghiniteach é SMA a tharlaíonn de bharr caillteanas feidhme próitéin theSMN, feictear é mar sprioc den scoth le haghaidh géinteiripe.

Is féidir an cDNA SMN1 beag a phacáil go héasca isteach i veicteoir AAV9 féin-chomhlántach neamh- mhacasamhlú agus é a sheachadadh go córasach. Ní féidir le scAAV9 an cDNA SMN1 a sheachadadh ach amháin chuig matán agus fíocháin fhorimeallacha eile ach freisin an BBB a thrasnú chun an CNS agus motoneurons spinal a bhaint amach [92, 93, 195, 299].

Dhearbhaigh staidéir réamhchliniciúla léiriú SMN ardaithe ó aistriú géine AAV-idirghabhála i motoneurons agus forimeallach i múnla luch de SMA [17, 93]. Cóireáladh micethat SMA le scAAV{9-léiriú géinteiripe SMN1 idirghabhálaithe síneadh suntasach ar an saolré thar 250 lá [93].

Tugadh Onasemnogene abeparvovec ar an gcóras seachadta géine víreasach rathúil seo do SMN1. Déantar Onasemnogene abeparvovec ar a dtugtar go coitianta AVXS-101 a thráchtálú faoin ainm Zolgensma™. Ba é Onasemnogene abeparvovec an teiripe céadghine le faomhadh sna Stáit Aontaithe chun cóireáil a dhéanamh ar othair péidiatraiceacha SMA (suas le dhá bhliain d’aois) agus ag an EMA.

Déantar an dáileog molta de 1.1 × 1014 veicteoirgenomes (vg) in aghaidh an chileagraim (kg) de mheáchan coirp a sheachadadh trí instealladh infhéitheach amháin. Dhealraigh sé go raibh sé tolerated go maith in othair le SMA cineál 1 nó 2 agus naíonáin SMA réamh-symptomatic [125].

Rinneadh dhá thriail chliniciúla AVXS-101-CL-101 (START,NCT02122952) agus CL-303 (STR1VE-US, NCT03306277; STR1VE-EU, NCT03461289; STR1VEAP, NCT03837184) le cineál 1 Siomptómach othair a iompraíonn sóchán SMN1 dhá-ailíleacha agus dhá chóip SMN2 [57, 58, 195, 198]. Ba staidéar lipéad oscailte é START le 15 naíonán de chineál 1 SMA rollaithe in dhá chohórt.

Tugadh dáileog íseal de Onasemnogene abeparvovec do naíonáin chrainn (6.7 × 1013 mg/kg). Bhí gach othar sa chohórt (n{3}}) fós beo gan aeráil bhuan ag 20 mí d'aois. Sa chohórt ard-dáileog (12 othar, 1.1 × 1014 mg/kg), tháinig méadú ó bhunlíne de 9.8 pointe ag 1 mhí agus 15.4 pointe ag 3 mhí sa scór CHOP INTEND inbhraite. Ina theannta sin, shuigh 11 de na hothair ard-dáileog gan chúnamh, rolladh 9 acu, chothaigh 11 acu ó bhéal agus bhí siad in ann labhairt, agus shiúil 2 go neamhspleách.

Tharla leibhéil ardaithe serum aminotransferase i 4 othar a ndearnadh cóireáil orthu le prednisolone [195]. Triail chéim 3 lipéad oscailte aon-dáileog a bhí sa staidéar STR1VE-SAM. Bhí othair SMA le sócháin SMN1 biallelic (scriosadh nó sócháin pointe) agus cóip amháin go dhá SMN2 níos óige ná 6 mhí agus siomptóim.

Fuair ​​​​siad dáileog amháin infhéitheachOnasemnogene abeparvovec de 1.1 × 1014 vg/kg meáchan coirp ar feadh 30-60 nóim. Bhí monatóireacht ar na hothair 22SMA sceidealta ar dtús uair sa tseachtain agus tar éis 4 seachtaine uair sa mhí. Bhí gach othar in ann suí go neamhspleách ar feadh 30 s. Bhí 20 othar saor ó aeráil bhuan.

Bhain gach othar seachas ceann amháin de na 12 othar sa chohórt ard-dáileog garspriocanna suntasacha mótair mar shuí gan chúnamh, agus méaduithe sraitheacha ar scór INTEND CHOP de 50-60 pointe[57, 58]. Bunaithe ar na sonraí a bailíodh sna trialacha seo, táthar ag súil le héifeacht thairbheach fhadtéarmach Onasemnogene abeparvovec ar fheidhm mhótair.

Ba iad na héifeachtaí díobhálacha bronchiolitis, niúmóine, agus anacair riospráide. Níor léirigh ach dhá othar aminotransferases ardaithe. Ní thuigtear go hiomlán fós meicníochtaí na himdhíonachta agus go háirithe an fhreagairt hepatic a breathnaíodh sna staidéir chliniciúla seo. D'fhorbair othar amháin comharthaí de hidrocephalus nach bhfuil an mheicníocht soiléir ina leith.

Léirigh torthaí CHOP INTEND buntáistí luatha agus tapa. Bhí na hothair in ann rathú agus slogtha go héifeachtach gan aon phaiteolaíocht chairdiach ag deireadh an staidéir [57, 58].

Tá triail chliniciúil eile le Onasemnogeneabeparvovec ar siúl mar thriail lipéad oscailte céim 1-2 le riarachán intrathecal in othair cineál 2 SMA (6 mhí go 60 mí) le trí chóip SMN2 (STRONG, NCT03381729). Léirigh an staidéar STRONG gnóthachan marthanach i garspriocanna mótair agus sábháilteacht cóireála [90].

D'fhéadfadh an riarachán intrathúil dul timpeall ar imoibrithe imdhíoneolaíocha féideartha in othair a bhí réamhnochta don víreas roimh teiripe. Nuair a bhíonn duine faoi lé ionfhabhtuithe AAV ingenous, is féidir freagairt imdhíonachta a thionscnamh. [27, 312].

Thus a significant number of individuals produce neutralizing antibodies and block the gene transfer to cellular targets [3, 312]. The two studies by Day et al. [57, 58] revealed that 7.7% of the SMA patients and 14.8% of their biological mothers were positive for AAV9 reactive antibodies with exclusionary antibody titers>1:50 ar a dtrialacha scagtha tosaigh. Léirigh 5.6% leibhéil ardaithe ar a scagadh deiridh agus fágadh as an áireamh iad ó Onasemnogene abeparvovec a fháil i dtrialacha cliniciúla.

Dá bhrí sin, ba cheart go mbainfeadh tromlach naíonán SMA leas as riarachán Onasemnogeneabeparvovec nuair a thugtar go hintrathecach é [57,58]. Tá tús curtha le staidéar céim 3 eile le riarachán infhéitheach in othair réamhshiomptómacha de chineál 1 nó 2 SMA le dhá nó trí chóip de SMN2 (SPR1NT, NCT03505099). Tugann réamhshonraí le fios go nglactar go maith le Onasemnogene abeparvovec nuair a chuirtear i bhfeidhm é agus tiúchain ard (6.0 × 1013 mg/kg).

Déantar monatóireacht faoi láthair ar dhá staidéar leantach fadtéarmach (LTFU) go dtí Nollaig 2033 agus 2035. Is é LT-001/NCT03421977 an staidéar sábháilteachta leantach ar 13 othar SMA de chineál 1 sa AVXS-101-CL{{10} } triail (2017–2033), cé go bhfuil LT-002/NCT04042025 (2020–2035) fós ag clárú othair óSTRONG, STR1VE agus SPR1NT.

Déantar achoimre i bhFíor 3 ar gach triail chliniciúil arOnasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ feadh a n-amlínte.

Breithnithe sealadacha le haghaidh teiripí SMA

Ní hamháin go bhfuil buntáistí ag baint le méadú ar an méid próitéine SMN i néaróin agus i gcineálacha cealla eile ach tá rioscaí ann freisin. Tá leibhéil slonn SMN an-rialaithe le linn gnáthfhorbartha agus ní féidir iad a shainiú leis an gcur chuige géinteiripe. Áitíonn tuairimí i múnlaí luiche go bhféadfadh fo-iarmhairtí díobhálacha fadtéarmacha a bheith ag ró-léiriú víreasach trí chur isteach ar mheicníochtaí casta próiseála RNA.

I staidéar a rinneadh le déanaí, tuairiscíodh go n-eascraíonn ró-léiriú fadtéarmach AAV9-SMN1 caillteanas dáileog-spleách de shionapses proprioceptive agus néar-ídiú i múnlaí SMAmouse a bhaineann le cailliúint clocha míle mótair atá bainte amach cheana féin [301]. AAV{5}}Is é an toradh a bhíonn ar SMN1 ná comhiomlánú SMN cíteaplasmach i néaróin a fhreagraíonn do bhithghineas snRNP lagaithe agus neamhghnáchaíochtaí trascríobh forleathan i néaróin DRG [301].

Léiríonn na breathnuithe seo gur cheart spriocanna teiripeacha breise seachas géinte SMN1 agus SMN2 a mheas agus a mheas (féach thíos cóireálacha neamh-SMN). Chun cóireáil fhadtéarmach rathúil a dhéanamh ar SMA, dealraíonn sé go bhfuil sé tábhachtach tuiscint a fháil ar na frámaí ama a theastaíonn ón bpróitéin SMN chun forbairt galair a chosc, agus cén cineál cealla agus orgáin a dteastaíonn SMN ag na tréimhsí le haghaidh hoiméastáis chuí.

Tá easnamh SMN marfach suthach agus forbraíonn SMA sa luath-óige nó fiú roimh ré laistigh den fhuinneog ama ríthábhachtach nuair a neartaítear synapses neuromuscular agus éiríonn siad aibí. Bhí comhdhéanamh na próitéine SMN2 trí ASO ag druidim le linn na tréimhse iarbhreithe luath i múnla luchóg SMA dian (P 1-4) éifeachtach chun tosú an ghalair a chosc.

Méadaíodh ráta marthanais na lucha SMA cóireáilte suas go dtí 250 lá d'aois [127] a fhreagraíonn d'ardú 16-níos mó. Theip ar thosú ingearchló SMN 10 lá tar éis breithe aon sochar a sheachadadh. Is díol suntais é go bhfuil feinitíopa an ghalair inchúlaithe i bhfoirmeacha SMA níos séimhe. Bhí éifeachtaí tairbhiúla ag múnla luch SMA idirmheánach Inan, cóireáil iar-symptomaticnon-SMN [86].

Mar sin féin, laghdaigh moill ar chóireáil ar feadh lá amháin nó cúpla lá i lucha tromchúiseacha SMA de chineál 1 tar éis tosú na siomptóim an sochar [93, 249] ar chaillteanas motoneuron, agus d'fhan athruithe moirfeolaíocha ar endplates neuromuscular[183]. Bíonn tionchar ag easnaimh próitéine SMN ar chríoch distal an aonaid mhótair ar dtús [156, 208, 255]. Mar sin, braitheann an fhuinneog ama is fearr chun próitéin SMN a athbhunú i gcásanna tromchúiseacha ar leibhéal aibithe na bplátaí neuromuscular [147].

Léiríonn staidéir le samhlacha luiche de SMA go mbraitheann an éifeacht chliniciúil is fearr i gcásanna tromchúiseacha ar iarratais iarbhreithe go luath. Taispeánadh é seo freisin le haghaidh samhlacha inmouse cur chuige teiripeacha neamhspleácha SMN [291]. In dhá thriail chliniciúla le hothair, rinneadh breathnuithe comhchosúla.

Bhí éifeachtaí i bhfad níos láidre ag tosú na cóireála réamhshiomptómach i leanaí a raibh dhá nó trí chóip de SMN2 acu ná an teiripe a thosú nuair a tharla na chéad chomharthaí cheana féin. Nuair a chuirtear tús le cóireáil le Nusinersen/Spinraza™ ag níos lú ná 2 mhí dá saol, agus tar éis meánach de 2.9 bliain de chóireáil, d’fhéadfadh 100% de leanaí an chloch mhíle ina suí go neamhspleách a bhaint amach. Thairis sin, d'fhéadfadh 88% d'othair siúl go neamhspleách freisin [59].

I gcodarsnacht leis sin, ba chosúil gur tháinig laghdú suntasach ar éifeachtaí na teiripe sa triail chéim 3 le Nusinersen/Spinraza™ inar tionscnaíodh teiripe i ndiaidh na siomptóim i leanaí le 2 chóip de SMN2. Mar thoradh ar chóireáil postsymptomatic tháinig laghdú ar bhásmhaireacht, ach níor léirigh ach 51% d’othair feidhmiú mótair feabhsaithe agus ní raibh ach 8% in ann suí go neamhspleách ag 13 mí tar éis tosú na teiripe [89].

Mar fhocal scoir, má chuirtear moill ar SMNelevation de roinnt seachtainí suas le 5 mhí, is féidir laghdú suntasach a dhéanamh ar bhaint amach garspriocanna mótair. Mar sin, tá an chuma air go bhfuil sé tábhachtach go gcuirfí tús le teiripe i leanaí le SMA díreach tar éis diagnóis. Cuireann na breathnuithe seo argóint láidir ar fáil freisin ar son scagthástála córasach na nuabheirthe, chun cásanna réamhshiomptómacha agus luath-shiomptómacha a bhrath.

Sula dtiocfaidh na hairíonna chun solais agus sula gcuirtear tús le meathlú mótair mhóta-néaróin do-aisiompaithe, ba chóir leanaí a aithnítear trí scagthástáil nuabheirthe a chur faoi bhráid teiripe láithreach. Nuair a bhíonn leibhéil SMN an-íseal, cailleann mótar-néaróin a bhfeidhm laistigh d'fhráma ama gearr agus téann siad chun cinn i dtreo staid ina bhféadfadh athchóiriú a bheith teoranta, agus d'fhéadfaí an tréimhse ama le haghaidh athchóiriú rathúil ar fheidhm mhótar-néaróin agus/nó athghiniúint cheallacha a chailleann.

Is ionann na costais ar iarratas Spinraza™ sa chéad bhliain agus thart ar $400,000–500,000 (nó €400,000–500,000). San iomlán ríomhtar $250,000–300,000 (nó €250,000–300,000) in aghaidh na bliana le haghaidh saoil othair.

Cosnaíonn feidhmchlár amháin Zolgensma™ $2 mhilliún. Go gairid tá súil le líon méadaitheach de straitéisí teiripeacha spriocdhírithe géine a fhormheas ag an FDA agus EMA. D'fhéadfadh na costais a bhaineann le teiripí den sórt sin a bheith ina bhfadhbanna do sholáthraithe cúram sláinte.

For more information:1950477648nn@gmail.com