Endocytosis de bharr excitotoxicity Mar Sprioc Féideartha Do Néarchosaint ar Stróc Cuid 2

Baineann Cosc ar endocytosis TrkB-FL le haghaidh neuroprotection invivo stróc: Ós rud é go bhfuil endocytosis ina riachtanas le haghaidh neacróis, tá straitéisí ginearálta ceaptha chun príomhphróitéiní a ídiú a dhéanann idirghabháil ar chéimeanna difriúla den phróiseas endocytic a cheapadh agus a thaispeáint go gcuireann siad isteach ar néar-mhíothlú (Troulinaki andTavernarakis, 2012).

Le blianta beaga anuas, tá stróc ina fhadhb choitianta, agus toisc go ndéanfaidh an damáiste néareolaíoch de bharr stróc difear díreach ar ár saol laethúil, tá caillteanas cuimhne sách coitianta tar éis stróc. Dá bhrí sin, tá an gaol idir neuroprotection agus cuimhne tar éis stróc tar éis éirí ina ábhar te freisin.

Ar an gcéad dul síos, ní mór dúinn a thuiscint, tar éis stróc, go ndéanfar damáiste go pointe áirithe ar na nerves san inchinn, rud a mbeidh tionchar díreach aige ar ár gcuimhne. Mar sin féin, má dhéanaimid cóireáil tráthúil agus bearta coisctheacha, is féidir linn fós ár nerves a chosaint go héifeachtach agus ár gcuimhne a fheabhsú.

Conas neuroprotection a dhéanamh? Ar dtús, caithfimid aclaíocht cheart a dhéanamh. Ní hamháin go bhfeabhsaíonn sé seo ár riocht fisiceach, ach cuireann sé fás nerve agus aisghabháil chun cinn freisin. Ar an dara dul síos, beidh dea-nósanna maireachtála a fhorbairt, mar shampla codlata leordhóthanach a chothabháil agus ithe i gceart, ina chabhair mhór dár n-neuroprotection freisin. Mar fhocal scoir, le linn na tréimhse cóireála, ní mór dúinn comhoibriú go gníomhach le cóireáil an dochtúir agus oiliúint athshlánúcháin a fháil go pras, chun ár bhfeidhm néareolaíoch a athbhunú go héifeachtach.

Ina theannta sin, is féidir linn ár gcuimhne a fheabhsú trí roinnt modhanna. Mar shampla, is féidir linn dea-nósanna a fhorbairt mar léamh, éisteacht le ceol, agus imirt cluichí intleachtúla, ar féidir leo ár n-inchinn a spreagadh agus bunú agus cothabháil cuimhní cinn a chur chun cinn. Ag an am céanna, is féidir linn roinnt oiliúna cuimhne a thriail freisin, mar shampla focail a aithris, uimhreacha, suíomhanna geografacha, etc. Is féidir leis na modhanna seo ár gcumas cuimhne a fheabhsú go héifeachtach.

Cé go dtabharfaidh stróc go leor míchaoithiúlacht dár saol, chomh fada agus a oibrímid go gníomhach le hoiliúint cóireála agus athshlánúcháin, agus go bhforbróimid dea-nósanna maireachtála agus staidéir, is féidir linn saol gníomhach agus sláintiúil a bheith againn fós agus ár nerves agus ár gcuimhne a chosaint. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche deserticola feabhas mór a chur ar chuimhne, toisc go bhfuil éifeachtaí frithocsaídeacha, frith-athlastacha agus frith-aosaithe ag Cistanche deserticola, rud a d'fhéadfadh cabhrú le ocsaídiú agus imoibrithe athlastacha san inchinn a laghdú, rud a chosnaíonn an sláinte an néarchóras. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche deserticola fás agus deisiú na gcealla nerve a chur chun cinn freisin, rud a fheabhsóidh nascacht agus feidhm líonraí neural. Is féidir leis na héifeachtaí seo cabhrú le feabhas a chur ar chuimhne, ar fhoghlaim agus ar luas smaointeoireachta, agus féadfaidh siad cosc ​​a chur ar fhorbairt mhífheidhm chognaíoch agus galair neurodegenerative.

Cliceáil fios chun cuimhne gearrthéarmach a fheabhsú

Mar sin, meastar gur straitéis theiripeach í an ionchúiseamh cineálach maidir le haistriú a d'fhéadfadh bás cille a laghdú de bharr maslaí géar-inchinn. Mar sin féin, is éard a d’fhéadfadh a bheith i gceist leis an gcur chuige seo ná na héifeachtaí pleiotrópacha a d’fhéadfadh a bheith aige ag cur san áireamh go gcuirfí bac ar phróisis riachtanacha fiseolaíocha na gceall freisin. Mar mhalairt air sin, molaimid úsáid a bhaint as móilíní atá in ann cur isteach ar endocytosis paiteolaíoch de phróitéiní neuronalsurvival ar leith.
Iarrthóir amháin le breithniú a dhéanamh ar NMDAR, arna inmheánú ag an ró-spreagadh. Léiríodh go bhfuil ionchiotóis de NMDARanna ina bhfuil GluN2B ina n-idirmheánú excitotocsaineacht trí mheicníochtaí nach bhfuil ar eolas fós (Wu et al., 2017).
Bhí imshuí an phróisis endocytic clathrin-spleách seo ag baint úsáide as peptide treá cille (CPP) in ann bac a chur ar tocsaineacht i néaróin cortical saothraithe. Tá fearann ​​11 aa den víreas easpa imdhíonachta daonna de chineál 1 Tatprotein saCPP seo (Tat-YEKL), a ligeann do lasta ceangailte an bhacainn fola-inchinn agus membrane plasma a thrasnú, agus 12 aa de chríochfort GluN2B C a fhreagraíonn don AP{{9} ina dhiaidh sin. } móitíf cheangailteach.

Tráchtálaithe CPPanna mar uirlisí neuroprotective Is cosúil go bhfuil teiripe Forstroke go háirithe taighde athghiniúna ｜ ｜ ｜ ｜ Uimh.2 ｜ Feabhra 2021 ｜ 301FIGURE 1 ｜ Meicníocht de ghníomhú peiptíde neuroprotective TFL457. próitéin (oráiste) a idirghníomhaíonn TrkB atá tábhachtach d’ionchitotocsaineacht arna spreagadh le heachtocsaineacht, rud a chuireann cosc ​​ar phróiseáil gabhdóirí tánaisteacha agus ar bhás néaróin.

Coinnítear idirghníomhú TrkB leis an bpróitéin anaithnid seo i láthair an pheptíde rialaithe TMyc (ciorcal corcra) agus tá bás néaróin mar gheall ar an excitotoxicinsult. CPP: Peptíde treáiteach cille; TFL457 agusTMyc: CPPanna a dhíorthaítear ó Tat; TrkB: tropomyosin-relatedkinase B; TrkB-FL: an gabhdóir fad-fhad atá gníomhach go catalaíoch.

ós rud é go dtugann na néaróin an-ionchóideacha den limistéar theischemic iontógáil feabhsaithe de pheptídí díorthaithe ó Tat (Vaslin et al., 2009) a eascraíonn i spriocdhíriú roghnach ar CPPs féideartha neuroprotective ar néaróin damáiste.Sa todhchaí, beidh sé suimiúil a bhunú má tá neuroprotective den chineál céanna ag an CPP seo éifeachtaí nuair a úsáidtear iad in vivo agus is féidir leo go sonrach cosc ​​a chur ar éifeachtaí ar son an bháis ó róghníomhaíocht NMDAR agus feidhmeanna gabhdóirí eile á gcaomhnú.

Iarrthóir féideartha eile le fiosrú mar an sprioc neuroprotective ná an tsubstráit kinase D-interactings de 220 kDa (Kidins220), iar-éifeachtaí íos-srutha de ghabhdóirí neurotrophin agus NMDARanna atá riachtanach d'inmharthanacht néarónach. Tá sé léirithe againn go bhfuil próiseáil Kidins220 ag caipitilin i bhfothocsaineacht tánaisteach do thrácht na próitéine seo chuig an gaireas Golgi agus gníomhachtú luath Rap{4}}GTPase (LópezMenéndez et al., 2019).

Ag céimeanna níos déanaí den phróiseas excitotoxic, rialaíonn íosrialáil Kidins220 díghníomhú Rap1 a bhaineann le laghdú ar ghníomhaíocht ERK a chuireann marthanacht néaróin i mbaol. Dá bhrí sin, d’fhéadfaí imscrúdú a dhéanamh ar chosc ar endocytosis de bharr excitotoxicity Kidins220 mar bhealach chun cosc ​​a chur ar phróiseáil caipitil de choimpléisc gníomhachtaithe Rap1 agus, mar sin, cur isteach ar mhúchadh cascáidí soirbheachais Kidins220/Rap1/ERK.

Mar fhocal scoir, tá sé léirithe againn cheana féin gur straitéis neuroprotective ábhartha in vitro agus in vivo araon cur isteach ar endocytosis TrkB-FL. Tá sé faighte amach againn go laghdaítear leibhéil dromchla an ghabhdóra seo ó excitotocsaineacht agus, go seicheamhach, cuireann sé a phróiseáil incheallach chun cinn ag roinnt próitéas (Tejeda etal., 2019). Is é príomh-mheicníocht TrkB-FLdownregulation ná scoilteacht a réigiún intracellularjuxtamembrane de réir calpain (Vidaurre etal., 2012; Fíor 1).

Meicníocht thánaisteach le haghaidh TrkB-FL, ach príomhúil do rialáil TrkB-T1, is próitéalú intramembrane é próitéalú trí mheitileoproteinase/ -secretaseaction seicheamhach, a tháirgeann an shedding ag na foirmeacha seo d’ectodomain gabhdóirí comhionann a léirigh muid ag gníomhú mar scavengers BDNF (Tejeda et al.).

San iomlán, cuireann na meicníochtaí seo athrú mór ar chomharthaíocht BDNF trí thocsaineacht, a breathnaíodh ní hamháin i stróc ach freisin i neamhoird néareolaíocha eile (Tejeda agus Diaz-Guerra, 2017).

Chun cosáin mharthanais rialaithe BDNF a chaomhnú, tá CPP díorthaithe Tat (TFL 457) deartha againn ina bhfuil seicheamh gearr TrkB-FLjuxtamembrane (aa 457-471) a d’fhéadfadh a bheith tábhachtach le hipitéisiú againn maidir le cobhsaíocht gabhdóra agus neamhdhíthocsaineacht feidhme a rialú.

Tá an seicheamh roghnaithe mar chuid de réigiún incheallach a bunaíodh mar rud atá tábhachtach do rialáil shuíomh TrkB-FL agus feidhm trí idirghníomhú le sraith próitéiní éagsúla lena n-áirítear Hrs (Huang et al., 2009).

Thugamar faoi deara gur chuir peptide TFL457 cosc ​​sonrach ar endocytosis luath TrkB-FL arna ghníomhachtú ag excitotoxicity, difriúil ó CPP rialaithe diúltach ina bhfuil seichimh neamhghaolmhara (TMyc). Rinneamar hipitéisiú go bhféadfadh TFL457 a bheith in iomaíocht le roinnt idirghníomhaithe próitéine/s/bunaithe de réir seicheamh 457-471 in TrkB-FL a bheadh ​​ag teastáil chun endocytosis de bharr excitotoxicity a chur chun cinn.

Ós rud é nach ndéanfaidh an peptide seo difear ach ar idirghníomhaíochtaí arna mbunú go sonrach ag TrkB-FL, ní bheadh ​​tionchar ag endocytosis próitéiní dromchla eile. Tríd an ngabhdóir neamhphróiseáilte a choinneáil ar dhromchla na cille, cuireann TFL457 isteach sa dara háit ar scoilteacht TrkB-FL trí chalpitin agus próitéolaíocht a dhéanamh ar an membrane rialaithe agus, mar sin, coinnítear fosfarylation receptorTyr816 agus BDNF/TrkB/PLC -comharthaí.

Is é an toradh ná caomhnú próitéin cAMP atá ceangailteach le gné freagartha agus gníomhaíochtaí tionscnóra fachtóir feabhsaithe myocyte 2 le sruth an eas seo, a chuireann tús le meicníocht aiseolais atá i bhfabhar léiriú méadaithe ar phróitéiní marthanais ríthábhachtacha i néaróin, mar shampla BDNF nó an TrkBreceptor féin, rud a fhágann go bhfuil méadú ar néar-inmharthanacht.

D’fhéadfadh an neuroprotectivepeptide forbartha a bheith an-ábhartha le haghaidh strócteiripe ós rud é, i múnla luiche buanischemia, go gcuireann sé in aghaidh íosrialú TrkB-FL san infarct agus go laghdaítear infarctsize beagnach 30% go héifeachtach (Tejeda et al., 2019).

Ina theannta sin, feabhsaíonn TFL457 an toradh néareolaíoch, mar a léirítear le laghdú de 42% ar an meánlíon sciorradh i measúnú ar chomhardú tástála agus ar chomhordú mótair.

Mar sin, réitíonn na torthaí seo endocytosis TrkB-FL de bharr excitotoxicity mar sprioc nua agus an-ábhartha le haghaidh teiripe stróc agus bealaí nua a oscailt chun drugaí núíosacha a fhorbairt atá dírithe go sonrach ar phróitéiní marthanais eile.

Margarita Díaz-Guerra*

Instituto de Investigaciones Biomédicas "AlbertoSols", Consejo Superior de InvestigacionesEolas-Universidad Autonoma de Madrid(CSIC-UAM), Maidrid, an Spáinn

Comhaontú ceadúnais chóipchirt: Tá an Comhaontú Ceadúnais Cóipchirt sínithe ag an údar roimh fhoilsiú.

Seiceáil bradaíola: Arna sheiceáil faoi dhó ag iThenticate.Athbhreithniú piaraí: Piarmheasúnú seachtrach.

Ráiteas rochtana oscailte: Is iris rochtana oscailte í seo, agus déantar ailt a dháileadh faoi théarmaí an cheadúnais Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, a ligeann do dhaoine eile an obair a athmheascadh, a athrú agus tógáil ar an obair go neamhthráchtála, chomh fada agus tugtar creidmheas cuí agus ceadúnaítear na cruthuithe nua faoi na téarmaí comhionanna.

Athbhreithneoir piaraí oscailte: Rayudu Gopalakrishna, Ollscoil California Theas, USA.Comhad breise: Oscail tuarascáil athbhreithnithe piaraí 1.

Tagairtí

1. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (2002)Cuireann NMDARanna seachshineapacha i gcoinne NMDARanna synaptic trí scorán CREB agus cosáin báis cille a spreagadh. NatNeurosci 5:405-414.

2. Huang SH, Zhao L, Sun ZP, Li XZ, Geng Z, Zhang KD, ChaoMV, Chen ZY (2009) Ról riachtanach Uaireanta in athchúrsáil endocyticreach de receptor TrkB lán-fhad ach ní itsisoform TrkB.T1. J Biol Ceimic 284:15126-15136.

3. López-Menéndez C, Simón-García A, Gamir-Morralla A, Pose-Utrilla J, Luján R, Mochizuki N, Díaz-Guerra M, Iglesias T (2019) Tá díriú excitotoxic ar Kidins220 ar an ngaireas Golgi roimh scaradh Rapin 1-coimpléisc gníomhachtaithe. Bás Cille Dis 10:535.

4. Rudinskiy N, Grishchuk Y, Vaslin A, Puyal J, DelacourteA, Hirling H, Clarke PG, Luthi-Carter R (2009) Laghdaíonn hidrealú na n-adaipíní alfa agus béite2- endocytosis atá ag brath ar sclatrin agus féadfaidh sé néar-ghiniúint a chur chun cinn. J Biol Ceimic 284:12447-12458.

5. Scott DB, Micailidis I, Mu Y, Logothetis D, Ehlers MD(2004) Ionchíotóis agus sórtáil díghrádaithe gabhdóirí NMDA trí chomharthaí caomhnaithe membrane-cóngarach. JNeurosci 24:7096-7109.

For more information:1950477648nn@gmail.com