Forbairt Teiripe le haghaidh Atrophy Mhatánach Dhromlaigh: Peirspictíochtaí le haghaidh Diostróife Mhatánach agus Neamhoird Néar-mheathlúcháin Cuid 1

Teibí

Cúlra: Tá iarrachtaí móra déanta le deich mbliana anuas chun teiripí a fhorbairt agus a fheabhsú le haghaidh atrophy matáin spinal proximal (SMA). Le tabhairt isteach Nusinersen/Spinraza™ mar theiripe oligonucleotide antisense, Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ mar ghéinteiripe bunaithe ar AAV, agus Risdiplam/Evrysdi™ mar mhodhnóir beag móilín ar splicing réamh-mRNA, tá caighdeáin nua leagtha síos do chur isteach. le neurodegeneration.

Is neamhord géiniteach coitianta é atrophy mhatánach dhromlaigh chóngarach (SMA) a théann i bhfeidhm ar néarchóras an chomhlachta, rud a fhágann go dtiocfaidh atrophy agus meath de réir a chéile ar mhatáin an chomhlachta. Is minic a bhíonn go leor dúshlán fisiceach agus saoil ag daoine a bhfuil SMA orthu, ach bíonn a gcuimhne chomh maith le cuimhne fhormhór na ndaoine.

Níl aon fhianaise ann go gcuireann SMA isteach ar chuimhne. Léiríonn go leor othar SMA feidhmíocht chuimhne feabhsaithe, b'fhéidir toisc go raibh orthu aghaidh a thabhairt ar iliomad dúshlán ina saol. Ní mór d'othair SMA cuimhneamh ar fhaisnéis cosúil le taifid leighis, dáileoga cógais, agus contraindications chun dea-shláinte agus cáilíocht na beatha a chothabháil. Ní mór dóibh freisin meon soiléir a choinneáil chun déileáil le dúshláin an tsaoil laethúil, mar sceidil a bhainistiú agus gnóthaí airgeadais a láimhseáil.

Cé go bhféadfadh tacaíocht agus cúnamh breise a bheith ag teastáil ó dhaoine a bhfuil SMA acu chun dul i ngleic leis na dúshláin saoil atá rompu, ní chiallaíonn sé seo go gcuirfear isteach ar a gcumas cognaíocha agus a gcuimhne. Tá a gcumas smaointeoireachta, a leibhéal faisnéise, agus a gcumas foghlama mar an gcéanna le cumas an phobail i gcoitinne, agus is féidir leo tascanna agus gníomhaíochtaí éagsúla a chur i gcrích trína gcuid iarrachtaí agus trí thacaíocht chuí.

I dteaghlaigh agus i bpobail othar SMA, ba cheart dúinn díriú ar an tacaíocht agus an chabhair a theastaíonn uathu chun cabhrú leo dul i ngleic le dúshláin éagsúla. Ag an am céanna, ba cheart dúinn breathnú dearfach ar othair SMA, a riocht a thuiscint, agus a gcuid smaointe agus mianta a urramú. Tá meoin agus cuimhní cinn chomh cumhachtacha ag daoine a bhfuil SMA acu, agus ní mór meas agus meas a bheith orthu freisin chun a n-aisling agus a mianta a bhaint amach. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche deserticola feabhas mór a chur ar chuimhne, mar is féidir le Cistanche deserticola cothromaíocht neurotransmitters a rialáil freisin, mar shampla leibhéil acetylcholine agus fachtóirí fáis a mhéadú. Tá na substaintí seo an-tábhachtach don chuimhne agus don fhoghlaim. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche deserticola feabhas a chur ar an sreabhadh fola agus seachadadh ocsaigine a chur chun cinn, rud a d'fhéadfadh a chinntiú go bhfaigheann an inchinn go leor cothaithigh agus fuinnimh, rud a fheabhsóidh beogacht agus seasmhacht na hinchinne.

Cliceáil fios forlíontaí chun cuimhne a fheabhsú

Príomhchorp: Tá teiripí le haghaidh SMA deartha chun cur isteach ar bhunús ceallacha an ghalair trí splicing réamh-mRNA a mhodhnú agus feabhas a chur ar léiriú próitéine Survival Motor Neuron (SMN), nach gcuirtear in iúl ach ag leibhéil ísle sa neamhord seo.

Is féidir na straitéisí comhfhreagracha a chur i bhfeidhm freisin ar mheicníochtaí galair eile de bharr caillteanas feidhme nó gnóthachan tocsaineach sócháin feidhme. Bhí forbairt teiripí le haghaidh SMA bunaithe ar úsáid na gcóras cilleshaothraithe agus samhlacha luiche, chomh maith le trialacha cliniciúla nuálacha a chuimsigh léamhataí a tugadh isteach agus a optamaíodh ar dtús i staidéir réamhchliniciúla.

Tá achoimre air seo sa chéad chuid den athbhreithniú seo. Pléann an dara cuid forbairtí agus peirspictíochtaí reatha ar scléaróis cliathánach amyotrophic, diostróife mhatánach, galar Parkinson, agus Alzheimer, chomh maith leis na constaicí is gá a shárú chun teiripí RNA-bhunaithe agus teiripí géine a thabhairt isteach do na neamhoird seo.

Conclúid: Tugann teiripí RNA-bhunaithe deiseanna le haghaidh forbairt teiripe ar neamhoird néar-mheathlúcháin casta ar nós scléaróis cliathánach amyotrophic, diostróife mhatánach, galar Parkinson, agus Alzheimer.

D’fhéadfadh na heispéiris a rinneadh leis na drugaí nua seo do SMA, agus freisin na heispéiris i dteiripí géine AAV, cuidiú le speictream na gcur chuige reatha a leathnú chun cur isteach ar mheicníochtaí paiteolaíocha i néar-mhíothlú.

Eochairfhocail: Galar Motoneuron, Galar Néarmheathlúcháin, Galar Mhatánach, Atrophy mhatánach an dromlaigh, Scléaróis cliathánach aimiotrófach, diostróife Mhatánach, Galar Alzheimer, Galar Parkinson, Triail chliniciúil, Teiripe géine.

Cúlra

Is é atrophy mhatánach dhromlaigh (SMA) an fhoirm is coitianta d’neamhord néar-mhatánach péidiatraiceach marfach le hoidhreacht chúlaithe uathoibríoch. Is é is cúis leis ná sócháin homozygous de fheidhm (LOF) den ghéine SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) [170] ar chrómasóim daonna 5(5q13.2).

Mar sin, dhírigh cineálacha cur chuige teiripeacha go dtí seo ar léiriú SMN a athbhunú. Tá an ailtireacht shonrach ar chrómasóim daonna 5 le géine secondSMN (SMN2) freagrach as leibhéil ísle próitéin SMN a tháirgeadh i gcealla nach leor chun struchtúr agus feidhm motoneurons a chothabháil. , rud a fhágann go bhfuil níos mó gan bacadh le exon 7 [180,206].

Mar sin, d'éirigh le cur chuige chun splicing malartach den exon seo, agus géinteiripe bunaithe ar AAV le haghaidh léiriú feabhsaithe an phróitéin SMN i motoneeurons a chóireáil, chun cóireáil a dhéanamh ar dhíghiniú motoneeurons sa ghalar seo. forbairt i diostróifí cineálmatánach Duchenne-agus Becker [52, 72, 155].

Tus, déantar teiripí bunaithe ar oligonucleotide chomh maith le teiripí géine a thástáil sna neamhoird seo faoi láthair. Tá an taithí le teiripí den sórt sin ag dul chun cinn go tapa, agus tá tionchar aige seo freisin ar fhorbairt teiripe le haghaidh neamhoird néar-mheathlúcháin eile cosúil le scléaróis cliathánach amyotrophic (ALS).

Ní chuireann teiripí Oligonucleotide ar fáil go heisiach an deis chun léiriú próitéiní cosúil le SMN a mhéadú, ach freisin chun léiriú próitéiní mutant a bhfuil feidhm phaiteolaíoch acu i neamhoird néar-mheathlúcháin eile a chosc.

Cuireann sé seo deiseanna teicniúla breise ar fáil chun cur isteach ar mheicníochtaí néarmheathlúcháin eile. Déanann ár n-athbhreithniú achoimre ar fhorbairt oligonucleotide antisense (ASO) agus géinteiripe do SMA, bunaithe ar an gcuardach litríochta trí PubMed.gov agus sonraí eisithe ó https://clinicaltrials.gov.

Tugann an dara cuid aghaidh ar dheiseanna agus ar dhúshláin a bhaineann le tuilleadh forbartha a dhéanamh ar na cineálacha cur chuige seo chun cóireáil a dhéanamh ar neamhoird néar-athghiniúna eile agus diostróifí matáin.

Atrophy mhatánach dhromlaigh (SMA): meicníochtaí galair agus sainaithint spriocanna le haghaidh teiripe

Cur i láthair galair agus aicmiú mhatánchartaigh dhromlaigh (SMA)

Is é an fhoirm thromchúiseach de atrophy matáin dhromlaigh dhromlaigh, ar a dtugtar galar Werdnig-Hofmann freisin [122, 123, 316], an neamhord néar-mhatánach péidiatraiceach marfach aonghiniteach is coitianta.

Tá foirm níos séimhe de atrophy mhatánach spinal proximal ann freisin a measadh ar dtús mar ghalar néareolaíoch ar leith [160]. Mar sin féin, tar éis an bhunlocht géine a aithint[170], tháinig sé chun solais go bhfuil an dá ghalar de bharr scriosadh homaisigeach na géine Survival Motor Neuron 1(SMN1) ar chrómasóim daonna 5q13.2.

Tá minicíocht 1/6000–10,000 ar fud an domhain ag gach foirm de 5q-SMA (cineál 1–4) [77, 229, 231, 305].

Leanann SMA oidhreacht chúlaithe uathoibríoch. Is iad mífheidhmiú agus caillteanas motoneurons spinal na gnéithe paiteolaíocha is suntasaí is cúis le laige agus atrophy, go háirithe i ngrúpaí matán cóngarach, agus teip riospráide. cineálacha 3 agus 4 (tosú gan duine fásta) [69, 70, 78, 230].

Díríonn an t-aicmiú seo go príomha ar gharspriocanna mótair a baineadh amach agus is é an míbhuntáiste go bhfuil forluí minice idir cineálacha éagsúla. Mar sin, tugadh isteach aicmiú breise freisin maidir le hathruithe dinimiciúla ar an bhfeinitíopa cliniciúil tar éis teiripe a chumhdach. Déanann an t-aicmiú nua seo idirdhealú ar neamhshuí (cineál 1–2), feisteoirí (cineál 2–3), agus siúlóirí (cineál 3–4)[197], a bhfuil achoimre orthu i dTábla 1.

Géineolaíocht SMA

An dá ghéinte mótair néaróin marthanais: SMN1 agus SMN2

Iompraíonn daoine dhá ghéin SMN (SMN1 agus SMN2) laistigh de réigiún dúblach ar chrómasóim 5q. Homosygousloss nó sócháin SMN1 is cúis le SMA, ach de ghnáth ní bhaineann caillteanas SMN2 leis an ngalar. Le linn na héabhlóide, tharla dúbailt na géine SMN ag céim na bpríomhaigh neamhdhaonna [251]. I lucha saotharlainne agus creimirí eile, ní dhéantar an ghéin Smn a mhacasamhlú[263, 264].

Ní bhíonn difríocht idir SMN1 agus SMN2 ach i gcúpla núicléitíd. Tá tábhacht ar leith ag baint leis an trasdul C go T inexon 7 den SMN2 centromeric a dhéanann splicing malartach exon 7. Tá easpa exon 7-fearainn ionchódaithe i bhformhór na dscríbhinní ón SMN2gene; i gcomparáid le 100% próitéin SMN lán-fhad ó athscríbhinní SMN1 (Fíor 1).

Mar sin, ní féidir le SMN2 ach cuid de chaillteanas SMN1 a chúiteamh [180, 206, 207]. Iompraíonn formhór na n-othar SMA 2-3SMN2 cóip. Ligeann sé seo táirgeadh ceallach de thart ar 10-30% próitéin fad-iomlán SMN i gcomparáid le rialuithe sláintiúla le cóipeanna géine SMN1 slán. Mar sin, is í uimhir chóip SMN2 an modhnóir géiniteach is tábhachtaí ar dhéine galar SMA [85, 319].

Is éard atá i gceist le formhór na n-othar SMA a bhfuil tionchar mór acu ar scriosadh SMN1 ach léiríonn an chuid is mó d’othair SMA cineál 2 agus 3 easpa homaisigeach SMN1 mar gheall ar chomhshó géine SMN1 go SMN2 [37, 318].

Is cúis choitianta é comhshó géine d'athruithe ar chóiplíon géine SMN2, ag méadú uimhir chóip géine SMN2 ó 2 go 3 nó 4 [40]. De ghnáth gineann ceithre chóip de SMN2 próitéin feidhmiúil leordhóthanach SMN le haghaidh feinitíopa milderdisease [85, 185] in othair SMA cineál 3.

Tugtar "heitrisiogótaí cumaisc" ar chásanna den sórt sin - ina bhfuil scriosadh/tiontú in ailléil amháin agus sóchán pointe sa cheann eile.

Seachas 5q-SMA, tá foirmeacha eile de mhatáin dhromlaigh ann ar féidir iad a rangú sna catagóirí seo a leanas bunaithe ar fheinitíopa galair agus oidhreacht ghéiniteach: atrophies matáin dhromlaigh droma uathshómacha cúlaitheacha agus uathsómacha ceannasacha (DSMAanna); atrophies matáin dhromlaigh dromlaigh ceannasacha uathsómacha; SMAnna cúlaitheacha X-nasctha.

Modhnóirí géiniteacha i SMA

Léirigh anailís ar léiriú difreálach ar fud an tras-sgrìobhaidh ar RNA iomlán ó chealla lymphoblastoid, a dhíorthaítear ó siblíní easnamhacha SMN le feinitíopa galar neamhfhreagrach, go raibh baint shuntasach idir galair-íogaireacht agus léiriú Plastin 3 (PLS3) [224].

Léarscáileanna PLS3 do Xq23 [282]. Tá an ghéin suite ar an X-chrómasóm agus dealraitheach mar mhionathraitheoir gnéas-shonrach ar SMA. Caomhnaítear plastins ar bhonn éabhlóideach agus feidhmíonn siad mar mhodhnóirí ar an gcíteisleatón actin.

Tá ról tábhachtach ag Tus in imirce cille, greamaitheacht, agus exo- agus endocytosis[321]. I measc na modhnóirí géiniteacha breise i SMA tá Neurocalcin deilt (NCALD) agus EF-handProtein 1 (CHP1) cosúil le Calcineurin.

Feidhmíonn an dá phróitéin mar bhraiteoirí Ca2+-agus Ca2+-próitéiní ceangailteacha [124, 143, 246].

Níl na trí mhodhnóirí SMAprotective go léir gníomhach i gcomhthionól snRNPanna spliceosomal. Ós rud é go bhfuil baint acu le próisis cheallacha éagsúla a mhodhnú lena n-áirítear tarrtháil endocytosis lagaithe i gcealla easnamhacha Smn agus i múnlaí ainmhithe [64, 124, 143, 246], d'iompaigh na modhnóirí SMA seo ina spriocanna teiripeacha féideartha.

For more information:1950477648nn@gmail.com