Cóireáil siadaí: Teiripe Cille CAR-T agus a fheidhmiú cliniciúil

Déan teagmháil le:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Is éard atá i gceist le himdhíonteiripe receptor antigen chimeric T (cill receptor antaigin chimeric T, CAR-T) ná cealla T a innealtóireacht go géiniteach atá scoite amach ó othair nó ó dheontóirí allogeneic chun receptor antigen chimeric (receptor antaigin chimeric) a chur in iúl. receptor, CAR), teiripe cealla uchtála a aithníonn agus a mharaíonn go sonrach cealla meall. Tá CAR-T ar cheann de na cinn is mó chun cinn i réimse na himdhíonteiripe ailse le blianta beaga anuas. Tá buntáistí móra aige maidir le cóireáil urchóideacha hematolaíochta agus tá ionchais forbartha leathan aige. Déanann an t-alt seo athbhreithniú ar struchtúr agus ar fheidhm bhunúsach na gcealla CAR-T, a bhfeidhmeanna i hurchóideacht haemaiteolaíochta, agus na dúshláin atá rompu.

Frith-meall:cistanche deserticola &Cill T receptor antigen chimeric

Struchtúr agus Feidhm Chealla CAR-T

Úsáideann CAR-T teicneolaíocht modhnú géine chun ábhar géiniteach a aistriú le réimsí sainaitheanta antaiginí agus comharthaí gníomhachtaithe cille T isteach i gcealla T, ionas gur féidir le cealla T antaiginí ábhartha a dhíriú agus a aithint ar dhromchla cealla meall, rud a ghníomhachtú cealla T éifeachtóra. cealla, rud a fheidhmíonn éifeacht frith-meall. Níl an próiseas aitheantais sprice seo ag brath ar an idirghníomhú idir an gabhdóir ceall T traidisiúnta (TCR) agus an coimpléasc histo-chomhoiriúnachta mór (MHC), agus seachnaíonn sé cealla meall trí léiriú MHC a íosrialáil. Éalú imdhíonachta. Is féidir CAR-T a roinnt i bhfearann ​​​​excellog, fearann ​​transmembrane agus fearann ​​intracellular de réir a struchtúir. Is gnách gur blúire inathraithe aon slabhra (scFv) é an réigiún eischeallach a dhíríonn agus a aithníonn an antigen. Tá an réigiún transmembrane díorthaithe de ghnáth ó CD28 nó CD8 agus is féidir leis cur isteach ar an idirghníomhaíocht idir CARs. Is é an fearann ​​intracellular an fearann ​​comharthaíochta CD3ζ, ina bhfuil trí móitífeanna gníomhachtaithe immunoreceptor-bhunaithe tyrosine (ITAMs), ar féidir leo aistriú comhartha intracellular a thionscnamh trí ghníomhachtú fosfarylation, cealla T a ghníomhachtú, iomadú a chur chun cinn, secretion Cytokine agus citotocsaineacht.

Bhí tocsaineacht marú cille T in vitro ag an gcéad ghlúin de CARanna, comhdhéanta d'fhearainn comharthaíochta scFv agus CD3ζ, ach níor léirigh aon éifeacht frith-tumóra i dtrialacha cliniciúla. Chuir an dara glúin de CARanna leis an bhfearann ​​​​costimulatory díorthaithe ó CD28 nó 4-1BB ar bhonn na chéad ghlúine, a leathnaigh am marthanais na cealla CAR-T in vivo, agus a chuir feabhas ar an cumas iomadú agus marú tocsaineacht. Chuir na CARanna tríú glúin dhá mhóilíní costimulatory ar bhonn na CARanna den chéad ghlúin, agus feabhsaíodh a n-éifeachtaí frith-meall tuilleadh. Feabhsaíonn an ceathrú glúin de CARanna, ar a dtugtar cealla T "armúrtha" (cealla T a atreoraítear le haghaidh marú cítocine uilíoch, TRUCKanna), éifeachtúlacht CAR-T trí mhodhnú géiniteach chun cytokines sonracha a secrete nó ligands costimulatory breise a chur in iúl, agus an féinmharú á thabhairt isteach. rialaíonn córas géine gníomhaíocht CAR-T agus cuirtear i ngníomh é nuair is gá chun cíteatocsaineacht a laghdú.

Faoi láthair, díríonn trialacha cliniciúla a dhéantar ar fud an domhain go príomha ar an dara glúin CAR-T comhdhéanta d’fhearainn chomhspreagtha CD28 nó 4-1BB. Tá tábhacht mhór ag baint le fearann ​​comh-spreagthach CD28 nó 4-1BB maidir le iomadú agus marthanacht cealla CAR-T in vivo a chur chun cinn, agus féadann sé feabhas suntasach a chur ar ráta loghadh iomlán na n-othar a fhaigheann teiripe CAR-T. Tá sé léirithe ag staidéir gur féidir leis an bhfearann ​​​​comhspreagthach CD28 freagairt frith-meall níos gasta a spreagadh, ach nach bhfuil chomh buan; agus 4-1tá ráta imréitigh siadaí níos moille ag BB, ach féadann sé leibhéal ard marthanach freagartha a chothú, ach tá léirithe ag staidéir chliniciúla gur léiriú ar fhreagra comh-spreagthach CD28. Tá éifeachtúlacht chliniciúil na gceall CAR-T san fhearann ​​spreagthach cosúil le héifeachtúlacht na gcealla CAR-T a chuireann 4-1BB in iúl i gcóireáil urchóideacht haemaiteolaíochta. Chomh maith le CD28 agus 4-1BB, tá taighde ar chealla CAR-T a dhíorthaítear ó réimsí comhspreagthacha eile á dhéanamh go gníomhach freisin, amhail OX40 (CD137), ICOS, etc.

Tá feidhm nasliocht cisteancheagus Cealla CAR-T: frith-meall

Cur i bhfeidhm cliniciúil cealla CAR-T

Tá dul chun cinn déanta ag imdhíonteiripe CAR-T maidir le cóireáil urchóideacha haemaiteolaíocha. Faoi láthair, tá ceithre tháirgí cille CAR-T ceadaithe ag Riarachán Bia agus Drugaí na SA (FDA) atá dírithe ar CD19, eadhon Tisagenlecleucel (tisa-cel, Kymriah), Axicabtagene Ciloleucel (axio-cel, Yescarta), Brexucabtagene Autoleucel (brexucel, Tecartus) agus Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel, Breyanzi), úsáidtear na táirgí seo go príomha chun leanaí agus daoine fásta óga a chóireáil a bhfuil leoicéime B-chealla B-chealla athiompaithe nó teasfhulangacha acu (leoicéime lymphoblastach géarmhíochaine B-chealla, B-ALL) agus cineálacha áirithe de Liomfóma neamh-Hodgkin cille B (B-NHL) i ndaoine fásta, lena n-áirítear liomfóma mórchille B athiompaithe/teasfhulangach idirleata (DLBCL), liomfóma mionchille athiompaithe/teasfhulangacha (linfoma mantle cille, MCL) agus liomfóma follicular athiompaithe/teasfhulangacha (linfóma follicular, FL), agus tá an éifeacht leigheasach suntasach. Le forbairt líon mór staidéir chliniciúla CAR-T, táthar ag súil freisin go n-úsáidfear cealla CAR-T atá dírithe ar spriocanna éagsúla i B-NHL, mialóma iolrach (MM), leoicéime lymphocytic ainsealach (leoicéime lymphocytic ainsealach, CLL), géarmhíochaine. leoicéime myeloid (AML), liomfóma T-chealla agus siadaí soladach.

2.1 urchóideacht B-chealla

CD19 is a B-cell-specific target that is widely expressed in almost all B-cell malignancies. CD19-targeted CAR-T therapy demonstrated rapid and durable efficacy in clinical trials of B-cell malignancies such as children and adults with relapsed/refractory B-ALL, relapsed/refractory DLBCL, relapsed/refractory FL, and CLL Antitumor effect. CD20 is expressed in B cells of all differentiation stages except plasma cells. CD20-targeted CAR-T cells are currently in the early clinical research stage and have a high response rate in patients with DLBCL and indolent non-Hodgkin lymphoma. In addition, CD19, CD20 bispecific CAR-T cells have shown low toxicity and high efficiency in clinical trials, and may become an effective means to overcome the recurrence of drug resistance caused by antigen downregulation. CD22, a member of the sialoadhesin family, is unique to B cells and is expressed in the vast majority of B cell malignancies. Since about 50% of patients receiving CD19-targeted CAR-T therapy experience drug resistance relapse, and the main mechanism is immune escape caused by antigen loss, the application of CD22-targeted CAR-T cells may be beneficial to CD19-targeted CAR-T cells. Patients who relapsed after T therapy were effective. In a clinical trial of B-ALL patients treated with CD22-specific CAR-T cells, the complete response rate was >70 faoin gcéad , lena n-áirítear líon mór othar a chuaigh arís tar éis CD19-dírithe ar theiripe CAR-T.

An leas a bhaint as Cistanche tubulosa sliocht: frith-ailse

2.2 MM

Tá próitéin aibithe cille B (BCMA) ina bhall den superfamily TNF, arna shloinneadh i roinnt cealla B aibí, cealla plasma agus beagnach gach cealla MM. Léirigh cealla CAR-T spriocdhírithe BCMA rátaí freagartha iomlána sásúla i gcóireáil MM, ach bhí seans ann go dtarlódh athiompú laistigh de 12 mhí tar éis cóireála. Is cill CAR-T é Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel) a léiríonn dé-eipitíopaí BCMA, ina bhfuil fearann ​​comh-spreagthach a dhíorthaítear ó 4-1BB agus fearann ​​comharthaíochta intracellular CD3ζ. Tá sé léirithe ag staidéir gur féidir le insileadh aonair cilta-cel freagairtí domhain agus marthanacha a tháirgeadh in othair le MM athiompaithe/teasfhulangach, le ráta freagartha iomlán de 67 faoin gcéad laistigh de 1 mhí ón insileadh agus 62 faoin gcéad laistigh de 3 mhí. Ina theannta sin, áirítear ar spriocanna féideartha eile maidir le cóireáil MM SLAM7, CD38, CD138, slabhra solais imdhíonglobulin kappa agus GPRC5D, etc. Léirigh na spriocanna seo éifeachtúlacht tosaigh i dtrialacha cliniciúla freisin.

2.3 Liomfóma Hodgkin

Is ball é CD30 den supertheaghlach gabhdóra TNF, arna chur in iúl go uileláithreach i gcealla Reed-Sternberg, agus is sprioc shábháilte agus éifeachtach é do chóireáil liomfóma Hodgkin athiompaithe/teasfhulangacha. I dtriail chliniciúil chéim I, léirigh CD30-dírithe ar chealla CAR-T gníomhaíocht shuntasach frith-meall agus tocsaineacht íseal in othair le liomfóma Hodgkin athiompaithe/teasfhulangacha a bhí réamhchóireáilte le limféidídiú ard-déine.

2.4 urchóideacht cille T/NK

Tá taighde CAR-T ar linfoma cille T/NK fós ina luathchéim, agus tá an fhorbairt sách mall. Is é an príomhtheorannú ná go bhfuil sé deacair spriocanna oiriúnacha a aimsiú chun "cannibalism" cealla CAR-T a sheachaint. Is iad na príomhspriocanna atá sa taighde cliniciúil faoi láthair ná CD5 agus CD7. Ina measc, seachnaíonn cealla spriocdhírithe CAR-T “canibalism” trí shloinneadh CD5 inghin a íosrialáil. I dtrialacha cliniciúla, tá lymphoma cille T imeallach (PTCL) agus leoicéime lymphocytic géarmhíochaine T (T Cell leoicéime lymphoblastic géarmhíochaine, T-ALL)) éifeachtach. Ní féidir le cealla CAR-T spriocdhírithe CD7-a slonn CD7 féin a dhírialú go suntasach, ach is féidir le CD7-dírithe ar chur isteach géine cealla CAR-T a sheasamh in aghaidh “canibalachas” gan cur isteach ar aithint antaigin, rud a dheimhníonn CD{{ 13}}fhéidearthacht teiripe spriocdhírithe. I dtriail chliniciúil ar CD deontóra-díorthaithe a dhíríonn ar chealla CAR-T, bhí rátaí loghadh níos airde agus níos lú tocsaineachta ag cealla CAR-T in othair le T-ALL athiompaithe/teasfhulangacha, cé go raibh CD7-dearfach T-ALL. -chill Glanadh cealla agus cealla NK go tapa, ach tháinig méadú suntasach ar chealla T diúltacha CD agus cealla NK agus chuir siad éifeacht ar spreagthaigh fungacha agus víreasacha, rud a thugann le tuiscint go raibh na cealla seo imdhíonchosanta.

2.5 AML

Roinntear antaiginí dromchla cille AML le gnáth-antaiginí dromchla cille myeloid, agus mar sin bheadh ​​fo-iarmhairtí tromchúiseacha tocsaineacha ag spriocdhíriú díreach ar antaiginí AML ar ghnáthchealla myeloid, rud a chuirfeadh teorainn le cumas teiripeach cealla CAR-T. Bhain triail réamhchliniciúil úsáid as teicneolaíocht géine-eagarthóireachta chun gas hematopoietic uathlógacha agus cealla giniúna a aistriú go samhlacha ainmhithe, bhunaigh sé córas hematopoietic atá frithsheasmhach in aghaidh CD33-dírithe teiripe agus cumasaíodh CD33-CAR spriocdhírithe -T cealla chun Aimsiú go AML. Cé go bhfuil sé deacair faoi láthair taighde ar an gclinic a chur chun cinn, soláthraíonn torthaí na trialach seo bealach nua chun an fhadhb a réiteach. Déantar taighde ábhartha freisin chun spriocanna AML a fháil a nglacann gnáthfhíocháin leo.

Frith-meall agus díolúine a fheabhsú: sochair cistanche salsa agus tubulosa