Dúshláin agus deacrachtaí a bhain le cur i bhfeidhm Teiripe Ceall CAR-T

Déan teagmháil le:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Is éard atá i gceist le himdhíonteiripe receptor antigen chimeric T (cill receptor antaigin chimeric T, CAR-T) ná cealla T a innealtóireacht go géiniteach atá scoite amach ó othair nó ó dheontóirí allogeneic chun receptor antigen chimeric (receptor antaigin chimeric) a chur in iúl. receptor, CAR), teiripe cealla uchtála a aithníonn agus a mharaíonn go sonrach cealla meall. Tá CAR-T ar cheann de na cinn is mó chun cinn i réimse na himdhíonteiripe ailse le blianta beaga anuas. Tá buntáistí móra aige maidir le cóireáil urchóideacha hematolaíochta agus tá ionchais forbartha leathan aige. Faoi láthair, tá dúshláin mhóra roimh theiripe ceall CAR-T freisin. Glacfaidh an t-ábhar seo a leanas leat tuiscint a fháil ar na dúshláin atá le sárú ag teiripe cille CAR-T, na meicníochtaí a eascraíonn as teorainneacha a aithint agus na constaicí sin a shárú, ionas gur féidir le cealla CAR-T a n-acmhainneacht a fheidhmiú níos fearr, straitéisí cóireála a bharrfheabhsú agus torthaí othar a fheabhsú. I measc roinnt príomhfhachtóirí a bhfuarthas amach go bhfuil tionchar acu ar éifeachtúlacht theiripe cille CAR-T tá monarú cealla CAR-T, bainistiú fo-iarmhairtí tocsaineacha, agus atarlú friotaíocht drugaí.

Luibheanna frith-meall:táirgí luibhe Cistanche &Cill T receptor antigen chimeric

1 Fadhb i Déantúsaíocht Cille CAR-T

I measc na ndúshlán atá roimh dhéantúsaíocht chealla CAR-T tá naisc iolracha ar nós éadáil cille T, leithlisiú agus scagadh, aistriú, leathnú cultúir, agus roghnú feinitíopa tosaigh cille T. Trí leas iomlán a bhaint as modhanna i ngach nasc, is féidir táirgí cealla CAR-T a bhaint amach le héifeachtúlacht chliniciúil níos airde agus fo-iarsmaí níos lú tocsaineacha. Faoi láthair, tá na cealla CAR-T ceadaithe ag an FDA go léir uathlógach, agus níl aon bhaol ann maidir le diúltú allogeneic agus galar graft-versus-host (GVHD), ach tá sé deacair a fháil, agus is minic nach bhfuil an caighdeán cille ar fáil. . Cinntigh. Réiteach amháin ar fhadhb na bhfoinsí cille CAR-T ar chaighdeán íseal is ea cealla ó dheontóirí sláintiúla a úsáid chun táirgí CAR-T a tháirgeadh. Léirigh staidéir chliniciúla luatha indéantacht úsáid a bhaint as cealla CAR-T deontóra-díorthaithe in othair a bhfuil athiompaithe galair orthu tar éis trasphlandú allogeneic le riosca níos ísle GVHD. Ina theannta sin, éascaíonn cealla T díorthaithe deontóirí forbairt táirgí CAR-T uilíoch, rud a bhfuil tábhacht mhór aige chun na fadhbanna atá ann cheana féin a shárú maidir le foinsí cille CAR-T neamhleor, droch-chaighdeán, agus timthriallta táirgthe fada, ach tá gá le modhnuithe géiniteacha breise. chun an baol a bhaineann le diúltú imdhíonachta agus GVHD a laghdú. Ina theannta sin, is minic go mbíonn seichimh exogenous i struchtúir CAR. Mar gheall ar an deacracht a bhaineann le hullmhú, tá an chuid is mó de scFvs de chealla CAR-T de bhunús murine agus tá siad imdhíon-ghineach. Braitheadh ​​antasubstaintí daonna frith-luiche in aghaidh scFv in othair a bhfuil cóireáil orthu.

Tá sé léirithe ag staidéir go bhfuil ról tábhachtach ag feinitíopa cille T tosaigh de tháirgí cealla CAR-T i bhfreagraí cliniciúla ina dhiaidh sin. Féadfaidh feinitíopaí cille T ar leith, amhail cealla T cuimhne lárnach, cealla cuimhne cosúil le gas, agus cealla T réamhtheachtaithe, feabhas a chur ar chumas leathnaithe agus marthanacht cealla CAR-T. Fuair ​​​​staidéar ar theiripe cille CD19-dírithe CAR-T in othair CLL amach go raibh slonn géine T a bhaineann le cealla T go flúirseach ag an daonra cille CAR-T i gcomparáid le neamhfhreagróirí. Spreag foireann taighde eile an próitéin CAR chun dul isteach i staid suaimhneach trí laghdú ar an bpróitéin CAR a laghdú trí chóras rialaitheach drugaí nó dasatinib, rud a d'éirigh le feinitíopa cosúil le cuimhne a fháil, rud a d'éirigh le feinitíopa agus tréithe trascríobh na gcealla CAR-T ídithe a aisiompú. , agus ansin feidhm Antitumor de chealla CAR-T a athchóiriú.

Ina theannta sin, tá tionchar tábhachtach ag uainiú insileadh cealla CAR-T ar fhreagra cóireála. Trí timthriall táirgthe cealla CAR-T a ghiorrú trí bharrfheabhsú teicneolaíochta, táthar ag súil go laghdóidh sé an mhoill ar bhreoiteacht na n-othar agus go mbainfidh sé leas níos mó d’othair. Ina theannta sin, is gnách go n-aistrítear na géinte a ionchódaíonn struchtúir CAR isteach i gcealla T trí retrovirus nó lentivirus, ach le forbairt na gcóras trasposon, tá sé níos eacnamaí trasposons a úsáid in ionad veicteoirí víreasacha le haghaidh táirgeadh cille CAR-T. Faoi láthair, tá an córas trasphlandúcháin Sleeping Beauty curtha i bhfeidhm ar mhonarú cealla CAR-T spriocdhírithe CD.

Frith-meall: teiripe cealla CAR-T &cisteanche tubulosa

2 Tocsaineach agus fo-iarmhairtí teiripe cille CAR-T

D’fhorbair beagnach gach othar ar cuireadh cóireáil orthu le cealla CD19-dírithe CAR-T, fo-iarmhairtí tocsaineacha de mhéideanna éagsúla, lena n-áirítear siondróm scaoileadh cíteicnín (CRS) agus siondróm néarthocsaineachta a bhaineann le héifeacht imdhíonachta, ICANS), etc., ar a dtugtar néarthocsaineach freisin. fo-éifeachtaí. D'fhorbair agus d'fhoilsigh an Cumann Meiriceánach um Thrasphlandú agus Teiripe Cheallach (ASTCT) moltaí grádaithe caighdeánaithe do CRS agus ICANS, a bhfuil suntas treorach acu maidir le bainistiú agus cóireáil tocsaineachta CAR-T.

Is minic a thosaíonn comharthaí cliniciúla CRS le fiabhras, agus is féidir freagairt athlastach sistéamach, hypotension, hypoxia, agus teip orgáin a bheith mar thoradh ar chásanna tromchúiseacha. Léirítear ICANS go príomha mar einceifileapaite tocsaineach, is féidir taomanna, éidéime cheirbreach agus Bheirnicé a bheith mar thoradh ar chásanna tromchúiseacha. Bhí stair CRS ag formhór na n-othar le ICANS, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh CRS feidhmiú mar fhachtóir tionscnaimh nó mar fhachtóir spreagtha do ICANS. Más féidir comharthaí luatha CRS agus ICANS a bhrath agus idirghabháil éifeachtach a dhéanamh orthu, tá cúrsa cliniciúil an dá cheann inchúlaithe, ach is féidir le CRS agus ICANS dian a bheith marfach. Is cuidiú é tuiscint a fháil ar mheicníochtaí paiteolaíocha CRS agus ICANS chun drugaí spriocdhírithe a fhorbairt chun tocsaineacht cealla CAR-T a shochtadh ar bhonn gníomhaíocht frith-meall cealla CAR-T a choinneáil oiread agus is féidir. Tá baint ag CRS le leibhéil ardaithe de chitocíní éagsúla, ina measc tá IL-6 ina mhóilín imdhíonachta tábhachtach idirghabhála CRS. Is é Tocilizumab, a bhlocálann an gabhdóir IL-6, an phríomhchóireáil do CRS faoi láthair. Tá sé léirithe ag trialacha réamhchliniciúla go bhfuil CRS spreagtha ag líonra ilcheallach de chealla CAR-T agus cealla óstacha, agus ról lárnach ag an gcóras monocyte-macrophage sa phróiseas gníomhachtaithe. Tá IL-1 ar cheann de phríomhtháirgí cítocine an chórais monaicíte-macrophage, agus d’fhéadfadh baint a bheith aige le nasc tiomána CRS, agus tá bac ar an sprioc seo éifeachtach chun CRS a mhaolú. Tá baint ag TNF, interferon- (IFN- ), fachtóir spreagann coilíneacht granulocyte / macrophage (GM-CSF) agus cítocíní pro-athlastacha eile freisin sa phróiseas CRS, a d'fhéadfadh a bheith mar sprioc an fhéidearthachta. Faoi láthair, déantar cóireáil ar CRS ar ghrád íseal go príomha le cóireáil antipyretic agus tacúil, agus déantar coiscthe gníomhacha eile a d'fhéadfadh fiabhras a bheith mar thoradh orthu, mar shampla ionfhabhtú. Le haghaidh CRS measartha go dian, úsáidtear tocilizumab go ginearálta, agus úsáidtear stéaróidigh go roghnach mar theiripe aidiúvach de réir riocht an othair, agus tá an éifeacht níos suntasaí. I gcás othair thromchúiseacha CRS, úsáidtear stéaróidigh go ginearálta chun iomadú agus secretion cítocine cealla CAR-T agus cealla eile “féachana” a chosc. Ba chóir a thabhairt faoi deara nach féidir stéaróidigh a úsáid i dáileoga móra, agus go dtiocfaidh laghdú ar éifeachtúlacht CAR-T mar thoradh ar a n-éifeacht coisctheach ar an gcóras imdhíonachta. Is féidir le roinnt coscairí móilíní beaga mar ruxolitinib agus ibrutinib bac a chur go forleathan ar tháirgeadh agus ar aistriú comhartha cítocíní éagsúla agus féadann siad ceangal le spriocanna iolracha, rud a rialaíonn feidhm imdhíonachta cealla CAR-T agus ag laghdú fo-iarmhairtí.

Féadfaidh meicníocht ICANS a bheith bainteach le carnadh cealla CAR-T agus cítocíní pro-athlastacha sa lárchóras néaróg. Thug staidéir réamhchliniciúla faoi deara comhghaol idir líon na gcealla CAR-T sa sreabhán cerebrospinal agus leibhéal na cítocíní agus déine ICANS. Tá minicíocht ICANS i dteiripe spriocdhírithe CAR-T CD níos airde ná mar atá i teiripe cille CAR-T spriocdhírithe CD, agus b’fhéidir gurb é an chúis atá leis sin ná go gcuirtear CD19 in iúl i gcealla medial parietal na hinchinne daonna. Is é an modh cóireála cliniciúil d'othair ICANS ná stéaróidigh a thabhairt, agus ba cheart go mbeadh an dáileog is ísle chun an tionchar ar éifeachtúlacht CAR-T agus imdhíonachta tromchúiseach a sheachaint. Tá torthaí maithe bainte amach ag Tocilizumab i gcóireáil CRS, ach tá a éifeacht ar ICANS an-teoranta, rud a d'fhéadfadh a bheith bainteach lena deacracht ag dul tríd an mbacainn fola-inchinn.

Tá fo-iarmhairtí tocsaineacha ina fhachtóir tábhachtach faoi láthair a chuireann srian le héifeachtúlacht CAR-T, rud a chuireann bac ar éifeacht frith-meall cealla CAR-T a fheabhsú trí dáileog de chealla CAR-T a mhéadú nó gníomhaíocht éifeachtóra a fheabhsú. Ceaptar go bhfuil baint ag ualach ard siadaí, aois chun cinn, agus réamhchoinníollú ard-déine limfideileach le fo-iarmhairtí imdhíon-tocsaineacha. Le méadú ar chásanna cóireála agus síneadh ama leantacha, bhí níos mó tocsaineach agus fo-iarmhairtí le feiceáil, mar shampla tocsaineacht cosúil le siondróm gníomhachtaithe lymphohistiocytosis hemophagocytic / macrophage, mífheidhm imdhíonachta a bhaineann le anemia aplastic B cille B. Staid damáiste casta ag ionfhabhtú marfach, marfach. éidéime cheirbreach, etc. Fuarthas amach i staidéir atá ann cheana féin gur bealach féideartha chun fo-iarmhairtí cíteatocsaineacha CAR-T a laghdú trí ghéinte féinmharaithe, mar shampla caspase inducible-9 nó víreas herpes simplex thymidine kinase, a chur le CAR-T, ach beidh. imréiteach do-aisiompaithe cealla CAR-T a chur faoi deara agus friotaíocht a laghdú. Éifeachtúlacht meall.

Éifeachtaí teiripe cille CAR-T & forlíontaí cistanche: ailse agus siad a chóireáil

3 Athiompú ar fhriotaíocht drugaí tar éis teiripe cille CAR-T

Cé go bhfuil dul chun cinn mór déanta ag cealla CAR-T i gcóireáil urchóideacha haemaiteolaíochta, i measc na n-othar a fhaigheann teiripe chealla CAR-T spriocdhírithe, tá an ráta athiompaithe friotaíochta drugaí chomh hard le 30 faoin gcéad go 50 faoin gcéad, agus an chuid is mó. de na relapses tharlaíonn 12 bliain tar éis cóireála. laistigh de mhí. Mar sin féin, ní le haghaidh sprioc CD19 amháin a bhaineann an cineál seo athiompaithe, agus chruthaigh staidéir ghaolmhara ar spriocanna eile ar nós CD22 agus BCMA freisin gur dúshlán mór é athiompaithe atá frithsheasmhach in aghaidh drugaí a bhíonn roimh theiripe cille CAR-T de ghnáth. Faoi láthair, roinntear imeachtaí athiompaithe de ghnáth i athiompaithe antigen-diúltach agus athiompaithe antigen-dearfach.

Is é príomh-mheicníocht athiompaithe antigen-diúltach ná caillteanas antigen. I measc na meicníochtaí aitheanta faoi láthair maidir le caillteanas antaigin tá sócháin splicing, epitope cryptic, agus athruithe ar an líne cille mar gheall ar chailliúint sprioc-eipitíopaí. Mar sin féin, fiú mura gcailltear an antigen go hiomlán, is leor léiriú nó dlús antigen laghdaithe trí inmunomodulation chun ligean do chealla meall éalú. I dtriail chliniciúil ag baint úsáide as cealla CAR-T CD22-dírithe chun cóireáil a dhéanamh ar othair leoicéime, fuarthas amach go ndeachaigh othair leoicéime a raibh antaiginí dearfacha orthu arís, rud a thugann le tuiscint gur gá go sroichfidh cothabháil ghníomhaíocht chealla CAR-T an tairseach íosta léirithe antaigin. . Táthar ag súil go sáróidh cealla CAR-T comhcheangailte ilmhóilíneacha-spriocdhírithe éalú cille meall ó chaillteanas antaigin nó meicníochtaí dírialála. Maidir le hothair a thagann ar ais tar éis teiripe cille CRA-T spriocdhírithe CD, is sprioc iontach é CD22 mar go bhfuil formhór na n-othar CD22 dearfach i gcónaí. I dtrialacha cliniciúla, bhí cealla CAR-T a dhírigh ar CD22 éifeachtach i gcóireáil othar le liomfóma diúltach B-chealla CD agus leoicéime athiompaithe, ach i bpróiseas imdhíonteiripe seicheamhach, bhí athiompaithe frithsheasmhachta i ndrugaí mar thoradh ar íosrialáil na n-othar. Fuarthas léiriú CD22 ag cealla meall freisin. Mar sin, d'fhéadfadh go mbeadh cumas níos mó ag forbairt cealla CAR-T a dhíríonn ar CD19 agus CD22 ag an am céanna chun friotaíocht drugaí a shárú. Chomh maith le roghnú na sprioc-antaiginí, is gá aird a thabhairt freisin ar mheicníocht bheacht CAR-T i bhfoirmiú synapses imdhíonachta agus marú spriocchealla. Is féidir le TCRanna nádúrtha antaiginí a aithint ag leibhéil ísealdlúis, agus tá tuairimíocht ann go bhféadfadh difríochtaí struchtúracha idir CARanna agus TCRanna nádúrtha a bheith mar thoradh ar dhifríochtaí sna ceanglais maidir le dlús aitheantais antaiginí.

Is fiú a thabhairt faoi deara nach bhfuil CD19 diúltach ag gach othar athiompaithe, rud a léiríonn freisin, chomh maith le caillteanas antaigin agus éalú cille meall, go bhfuil fachtóirí eile ann a mbíonn friotaíocht CAR-T mar thoradh orthu. Is é an phríomhchúis le hathiompú antigen-dearfach ná ídiú cille CAR-T, rud a fhágann go dtiocfaidh meath ar fhéinfheidhm mar gheall ar nochtadh fadtéarmach do leibhéil arda antigen. Creidtear go ginearálta go bhfuil dlúthbhaint ag aistriú comhartha antigen-neamhspleách cealla CAR-T le hídiú cille, agus tá ualach ard meall ina fhachtóir tábhachtach freisin as a dtiocfaidh ídiú. Tá gealltanas ag teicneolaíocht imshuí seicphointí imdhíonachta in éineacht le cealla CAR-T chun ídiú a shárú agus éifeachtóir agus marthanacht cealla CAR-T a fheabhsú. Is féidir le comh-léiriú gabhdóir IL-7 le CAR spreagadh na gcealla “féachana” a sheachaint agus feabhas a chur ar chumas iomadúil, gníomhaíocht antitumor agus marthanacht cealla CAR-T. Tá comhpháirteanna neamh-féin i struchtúr CAR na gcealla CAR-T, atá imdhíon-ghineach agus a d'fhéadfadh imdhíonacht fhrith-charr agus cheallacha a chothú, rud a chuirfeadh teorainn le héifeachtúlacht agus a chuireann isteach ar chumas iomadúil agus marthanacht na gcealla CAR-T. Tá sé léirithe ag staidéir go bhfuil leibhéil mhéadaithe antasubstaintí frith-CAR ag 5 faoin gcéad d'othair DLBCL agus 36.7 faoin gcéad d'othair B-ALL tar éis cealla CAR-T a insileadh. Meastar go bhfuil cyclophosphamide nó pretreatment fludarabine ina fhachtóir tábhachtach chun an méid díolúine ceallacha frith-CAR a laghdú. Is bealach éifeachtach é forbairt táirgí CAR-T daonnaithe chun an fhadhb seo a réiteach, rud a léirigh éifeachtúlacht mharthanach i B-ALL athiompaithe/teasfhulangacha i dtrialacha cliniciúla. Bíonn tionchar ag an bhfearann ​​​​comhspreagthach i struchtúr CAR freisin ar mharthanacht cealla CAR-T. Creidtear go ginearálta, i gcomparáid leis an bhfearann ​​​​comspreagthach 4-1BB, nach bhfuil CARanna a dhíorthaítear ó CD{{{{{-an oiread sin buanseasmhacha agus níos mó seans go mbeidh siad ídithe); ach tá leibhéil níos airde de phróitéiní frith-apoptotic BCL-2 agus BCL-XL ag cealla CAR-T ina bhfuil 4-1fhearann ​​comhspreagthach BB, agus d’fhéadfadh meicníocht a bheith ann chun foirmiú cealla T feinitíopa cuimhne a chur chun cinn. I measc na bhfeabhsuithe i dtrialacha cliniciúla faoi láthair tá úsáid cealla saorga a thíolacann antaigin chun cealla CAR-T a ghníomhachtú, feinitíopaí CAR-T a rialáil, agus cosc ​​​​comhcheangailte ar mhóilíní seicphointe imdhíonachta. Is fiú súil a chaitheamh ar na torthaí.

Is féidir le Cistanche meall agus ailse a chosc go héifeachtach