Siansa na Nana-Ábhair Agus Imdhíonteiripe Bunaithe Ar an Timthriall Ailseimmunity

Teibí

Tá baint ag an gcóras imdhíonachta le tionscnamh agus le dul chun cinn ailse. Chuir taighde ar ailse agus imdhíonacht le forbairt roinnt teiripe imdhíon-imdhíonachta ar éirigh go cliniciúil leo. Is minic a fheidhmíonn na teiripí imdhíonachta seo ar chéim amháin den timthriall díolúine ailse. Le blianta beaga anuas, tá méadú mór tagtha ar fheidhmeanna agus ar fheidhmiú féideartha na n-ábhar mar gheall ar nana-ábhair nua a aimsiú. Chomh maith le feidhmiú mar ardáin seachadta drugaí, is féidir le roinnt nana-ábhar bás cille imdhíon-ghineach (ICD) na gcealla ailse a aslú nó próifíl agus neart na freagartha imdhíonachta a rialáil mar imdhíon-mhodaitheoirí. Bunaithe ar a n-ilúsáideacht, féadfaidh nana-ábhair feidhmiú mar ardán comhtháite le haghaidh ildhrugaí nó straitéisí teiripeacha, ag díriú go comhuaineach ar roinnt céimeanna den timthriall díolúine ailse chun toradh na freagartha imdhíonachta in aghaidh ailse a fheabhsú. Chun ról ríthábhachtach na n-ábhar nana-ábhar in imdhíonteiripe ailse a léiriú bunaithe ar an timthriall díolúine ailse, déanfaidh an t-athbhreithniú seo cur síos cuimsitheach ar an gcrosphlé idir an córas imdhíonachta agus ailse, agus iarratais reatha nana-ábhar, lena n-áirítear iompróirí drugaí, ionduchtóirí ICD, agus inmunomodulators. Ina theannta sin, soláthróidh an t-athbhreithniú seo plé mionsonraithe ar an eolas maidir le himdhíon-theiripí comhcheangailte ailse a fhorbairt bunaithe ar thimthriall díolúine na hailse, ag súil le héifeachtúlacht na gcóireálacha sin a uasmhéadú le cúnamh ó nana-ábhair.

forlíonadh cistanche sochair-díolúine a mhéadú

1. Réamhrá

Tá ailse, ceann de na galair is marfach, i mbaol thart ar 20 milliún duine ar fud an domhain faoi láthair1. Go traidisiúnta, bhí máinliacht, ceimiteiripe, agus radaiteiripe mar phríomhtheiranostaic d'othair a bhfuil ailse orthu. Mar sin féin, cuireann tocsaineacht shistéamach, atarlú ailse, agus meitastasis isteach ar prognóis na n-othar2. De réir mar a mhéadaigh ár dtuiscint ar an idirghníomhaíocht idir oinceolaíocht agus imdhíoneolaíocht, tá sé indéanta anois córais imdhíonachta othar a úsáid chun cosaint a dhéanamh ar ailse. Tá éifeacht coisctheach marthanach léirithe ag imdhíonteiripeanna ailse ar féidir leo cuimhne imdhíoneolaíoch a chothú ar fhás ailse, ar atarlú agus ar mheitastasis3. Tá feabhas tagtha ar mharthanas foriomlán fo-thacar othar, mar imshuíomh seicphointí imdhíonachta (ICB)4e7 agus teiripe chill-ghabhdóir antaigin chimeric T (CAR-T)8e10, i bhfo-thacar othar, go háirithe i measc na n-othar a bhfuil ailsí haemaiteolaíochta orthu. Mar sin féin, spreagann na cóireálacha seo freagraí teoranta i siadaí soladacha11 agus baineann siad le hathlasadh sistéamach12. Tar éis rath cliniciúil ICB agus teiripe CAR-T, forbraíodh gníomhairí imdhíonteiripeacha iomadúla agus straitéisí teaglama. Is éard is imdhíonteiripe ann ath-shainmhíniú ar theranostics ailse agus níl sé teoranta do chóireáil ailse in situ nó ailse atá ann cheana féin. Mar sin féin, cuireann eolas imdhíoneolaíoch neamhiomlán chomh maith le teorainneacha teicniúla srian ar fhorbairt imdhíonteiripe ailse níos éifeachtaí. Is dócha go dtiocfaidh cinn in imdhíonteiripe ailse as spriocanna imdhíoneolaíocha núíosacha, modhanna seachadta drugaí, agus teiripí sineirgisteacha.

Le déanaí, leathnaigh fionnachtana in imdhíoneolaíocht ailse léaslíne imdhíonteiripe ailse. Méadaíonn neoantigéiní, a dhíorthaítear ó shócháin a eascraíonn le linn iomadú tapa na gceall ailse, go suntasach imdhíon-ghineacht antaiginí siadaí13. Tá sé léirithe go ngníomhaíonn vacsaíní neoantigen cealla T (CD8þ T) citotocsaineacha14. Ina theannta sin, tá ualach sócháin ard ailse ina tháscaire prognóiseach tábhachtach d’imdhíonteiripe ailse15,16. Le linn teiripe ICB, tá an méid cealla CD8þ T insíothlaithe siadaí nasctha go díreach leis an éifeacht theiripeach17. Tugann "siadaí te", le líon níos airde de chealla CD8þ T insíothlaithe i gcoinne antaiginí siadaí, freagra níos mó ar theiripe ICB18. Chomh maith le freagairt imdhíonachta a ghníomhachtú i gcoinne cealla ailse, tá gá freisin le rialáil a dhéanamh ar mhicrea-thimpeallacht imdhíonachta an meall. Tá baint ag cítocíní agus cealla imdhíonachta éagsúla le forbairt agus cothabháil micrea-thimpeallachtaí imdhíonachta meall. Ina measc seo tá interleukin (IL)-10, fachtóir fáis a chlaochlú (TGF)-b, seicphointí imdhíonachta ró-léirithe ar dhromchla na gcealla ailse, cealla rialála T (Treg), agus macrophages de chineál meall-bhainteach le M2- (TAManna)19. Le déanaí, tháinig an timthriall díolúine ailse a chuireann síos ar idirghníomhaíocht fíocháin ailse agus an córas imdhíonachta chun cinn, agus tá an coincheap seo á nuashonrú agus á fheabhsú i gcónaí. Déanann an timthriall imdhíonachta ailse cur síos ar an bpróiseas maidir le conas a dhéanann cealla APC antaiginí meall a scaoiltear ó chealla ailse damáiste a ghabháil agus a chur i gcealla CD8þ T, agus conas a insíothlaíonn cealla CD8þ T isteach i bhfíocháin ailse agus maraíonn siad cealla ailse. Maidir le himdhíonteiripe ailse, ba cheart gach céim den timthriall díolúine ailse a mheas go maith. Ina theannta sin, is é an leas is fearr a bhaint as gníomhachtú ama agus spásúil na freagartha imdhíonachta an bonn chun éifeacht frith-ailse atá sábháilte agus fadtéarmach a bhaint amach20.

Déantar inmunotherapy ailse a riar go córasach go ginearálta chun a chinntiú go sroicheann sé gach siadaí féideartha. Mar sin féin, féadann teagmhais dhíobhálacha tromchúiseacha a bhaineann le himdhíonacht a bheith ag gabháil leis seo, amhail colitis, buinneach, agus endocrinopathy23,24. Dá bhrí sin, tá sé ríthábhachtach cealla imdhíonachta a bhaineann le hailse a dhíriú agus a ghníomhachtú go sonrach.

Mar gheall ar iarrachtaí comhbheartaithe cliniceoirí, bitheolaithe, poitigéirí, agus eolaithe ábhar, tá ról tábhachtach agus éagsúil ag nana-ábhair anois in imdhíonteiripe ailse25e28. Is féidir nana-ábhair a shaibhriú i bhfíocháin ailse i gcomparáid le drugaí móilíneacha beaga saor in aisce, ar a dtugtar éifeacht feabhsaithe tréscaoilteachta agus coinneála (EPR)29. Creideadh ar dtús go raibh an éifeacht EPR mar thoradh ar soithíoch an meall hyper-thréscaoilteach agus ar dhraenáil limfeach lagaithe30. Tá sé molta i dtuarascálacha le déanaí go dtéann an chuid is mó de nana-ábhair isteach i bhfíocháin siadaí trí bhealaí gníomhacha tras-endothelial31,32. Má dhéantar staidéar níos mionsonraithe ar mheicníocht EPR beifear in ann nana-ábhair a bharrfheabhsú le haghaidh saibhriú níos éifeachtaí laistigh d’fhíocháin ailse. Mar ardán idéalach, is féidir le nana-ábhair ildhrugaí a chomhtháthú le haghaidh straitéisí cóireála teaglaim nó sineirgisteacha33,34, idir an dá linn, tá a bhfeidhmiúlacht ag cuid díobh, lena n-áirítear photothermal35, fótadinimiciúil36, agus cumais freagartha maighnéadach37. Ina theannta sin, is féidir le roinnt nana-ábhar an córas imdhíonachta a spreagadh, go páirteach trí ghlacadh antaiginí agus cur i láthair APCanna a spreagadh38. Mar gheall ar airíonna na n-ábhar seo is féidir roinnt céimeanna sa timthriall díolúine ailse a ghníomhachtú ag an am céanna le cruinneas spásúil agus ama, rud a chabhraíonn le teagmhais dhíobhálacha a bhaineann le himdhíon a rialú agus a mhéadaíonn go héifeachtach an freagra imdhíonachta frith-ailse trí chéimeanna éagsúla den phróiseas imdhíonachta a ghníomhachtú go sineirgíoch. Áirítear le hiarratais reatha na n-ábhar in imdhíonteiripe ailse úsáid mar iompróirí drugaí (ionduchtúr apoptosis a sheachadadh, inmunostimulants, móilíní photothermal nó photodinimiciúil, antasubstaintí ICB), ábhair fheidhmiúla (ionduchtú próisis photothermal nó photodinimiciúil), agus inmunomodulators. Rinne an t-athbhreithniú seo achoimre ar na meicníochtaí imdhíonachta agus ar an eolas faoin timthriall díolúine ailse, ag an am céanna pléadh go mion ar chur i bhfeidhm nana-ábhar chun imdhíon-theiripí ailse a chur chun cinn bunaithe ar an timthriall díolúine ailse. Ar deireadh, tá súil againn dul chun cinn a aithint chun comhcheangal agus cur i bhfeidhm nana-ábhar in imdhíonteiripe ailse a chur chun cinn tuilleadh.

2. Cluiche idir ailse agus imdhíonacht

Is réimse idirdhisciplíneach casta é imdhíonteiripe ailse, a bhaineann leis an idirghníomhú agus crosstalk idir siadaí agus an córas imdhíonachta ag céimeanna éagsúla d'fhorbairt ailse. Creideadh ar dtús nach raibh aon bhaint shoiléir idir próisis imdhíonachta agus forbairt ailse. Le blianta beaga anuas, foilsíodh méid méadaitheach fianaise chun tacú le rannpháirtíocht próisis imdhíonachta in ailse39,40. Ina theannta sin, tá sé léirithe go bhfuil tionchar ag ailse ar phróisis imdhíonachta agus go n-eascraíonn éalú imdhíonachta nó cosc ​​imdhíonachta41. Bunaithe ar na fionnachtana seo, dhírigh go leor staidéar ar chórais imdhíonachta na n-othar a ghníomhachtú nó ar ghlacadh le cealla imdhíonachta cumhachtacha chun monatóireacht a dhéanamh ar fhás ailse, a chosc agus a fhreaschur. Mar sin féin, is féidir éifeachtaí imdhíonteiripe ailse i gcoinne comhpháirt amháin den phróiseas imdhíonachta a chur i mbaol trí chodanna eile den phróiseas imdhíonachta a tharlódh ailse a bhlocáil. Mar sin, tá géarghá le tuiscint mhionsonraithe a shoiléiriú ar fhreagraí imdhíonachta a bhaineann le forbairt agus cóireáil ailse.

2.1. Timthriall díolúine ailse

Rinne Chen et al.20 achoimre ar an timthriall ailse-díolúine den chéad uair in 2013. Déanann sé cur síos ar an bpróiseas díolúine ceallach i gcoinne fíocháin ailse. Áiríonn sé roinnt céimeanna. Céim 1, scaoiltear antaiginí meall ó chealla ailse damáiste agus gabhtar iad le cealla dendritic (DCanna) le haghaidh próiseála; Céim 2, cuireann DCanna antaiginí meall i láthair do mhóilíní MHCI agus MHCII ar chealla T; Céim 3, an priming agus gníomhachtú an éifeachtóir T freagra cille; Céim 4, scaipeann cealla éifeachtóra T chuig siadaí; Céim 5, insíothlaíonn cealla éifeachtóra T isteach i bhfíocháin siadaí; Céim 6, aithníonn cealla éifeachtóra T cealla ailse trí choimpléasc TCR agus MHC I; Céim 7, maraíonn cealla éifeachtóir T cealla ailse. Cuireann an chéim dheireanach de mharú cealla ailse le scaoileadh antaiginí meall chun tús a chur le babhta nua den timthriall díolúine ailse. Mar sin, is féidir leis an timthriall imdhíonachta ailse féinchothú ar thionscnamh. Leagann an timthriall díolúine ailse bunaidh béim ar fheidhm ríthábhachtach na díolúine ceallacha i dteiripe ailse. Cruthaíonn go leor fianaise, áfach, go n-imríonn imdhíonacht ghreannmhar agus imdhíonacht dhúchasach ról tábhachtach maidir le cosc ​​a chur ar fhorbairt ailse43. Mar a thuairiscítear i bhFíor 1, gabhann APCanna antaiginí meall ó chealla ailse. Mar antaiginí eisghineacha, déantar antaiginí siadaí a endocytosed isteach sa deireadh amháin agus mar sin de ghnáth ceanglaíonn córais áirithe móilíní MHC II atá saibhir san endosome, rud a chothaíonn tuilleadh primeála agus gníomhachtú cealla CD4þ T. Is éard atá sa chonair seo ná díolúine greann clasaiceach, a mharaíonn cealla ailse trí chomhfhrasú antashubstainte-antaigin nó cíteatocsaineacht cille-idirghabhálaithe antashubstaintí (ADCC) arna idirghabháil ag cealla NK. Mar sin féin, spreagann DCanna sonracha, cosúil le CD8aþ DCs44, nó imthosca speisialta, cosúil le sceitheadh ​​endosome antaiginí siadaí45, tras-chur i láthair antaiginí siadaí. I gcás traschur i láthair, iompraítear antaiginí siadaí atá sa cíteaplasma ag iompróir peptídí antaigineacha (TAP) chuig an reticulum endoplasmic (ER), agus baineann siad le móilíní MHC I nua-chóimeáilte. Mar thoradh ar choimpléasc MHC I/antigen a chur i láthair sa deireadh déantar cealla CD8þ T a ghníomhachtú. Mar sin, rinneamar atheagrú agus aimpliú ar ábhar an timthriall díolúine ailse san athbhreithniú seo (Fíor 2). Rinneamar cur síos ar an timthriall díolúine ailse mar na céimeanna seo a leanas. (1) Scaoileadh antaiginí meall ó chealla ailse damáiste nó ag fáil bháis; (2) glacadh agus cur i láthair antaiginí siadaí ag APCanna; (3) príomhú agus gníomhachtú cealla CD4þ agus CD8þ T chun imdhíonacht ghreannmhar agus cheallach in aghaidh ailse a spreagadh; (4) gáinneáil ar chealla NK, antasubstaintí siadaí a bhaineann go sonrach le hantaiginí, agus cealla CD8þ T; (5) insíothlú agus saibhriú cealla NK, antasubstaintí a bhaineann go sonrach le hantaigin meall, agus cealla CD8þ T isteach i bhfíocháin ailse; (6) aithint agus díothú cealla ailse trí chiteatocsaineacht cealla CD8þ T agus éifeacht ADCC arna idirghabháil ag cealla NK.

Fíor 1 Díolúine oiriúnaitheach i dteiripe ailse. Díolúine Humoral: Glacann agus cuireann APCanna antaiginí de réir móilíní MHC II i láthair chun cealla CD 4þ T a ghníomhachtú; Cuireann cealla CD4þ T antaiginí i láthair do chealla B, rud a fhágann go ndéantar antasubstaintí a bhaineann go sonrach le hantaiginí; nascann antasubstaintí le hantaiginí agus comhdheascadh iad le haghaidh díleá trí mhacrophages nó spreagann siad éifeacht ADCC arna idirghabháil ag cealla NK. Díolúine cheallacha: Tá cealla ailse gafa ag APCanna; Trasnaíonn APC antaiginí go cealla CD8þ T naı¨ve trí mhóilíní MHC I, a bhfuil slonn CTLA-4 ag gabháil leis ar chealla CD8þ T primed; aithníonn cealla CD8þ T primed cealla ailse trí choimpléasc MHC I/antigen agus maraíonn siad cealla tríd an gcosán perforin, granzyme agus Fas/FasL; Mar sin féin, is féidir mífheidhmiú na gcealla CD8þ T primed a spreagadh má nasctar CTLA-4 nó PD-1 lena ligands.

2.2. Éalú imdhíonachta agus imdhíonadh i bhfíocháin ailse

Tá an gaol idir ailse agus díolúine thar a bheith casta. Tá sé molta ag taighde le déanaí go gcuireann athlasadh ainsealach le tionscnamh agus le fás na hailse. Tarlaíonn sócháin géine nó éagsúlachtaí meitibilít i gcealla ailse le linn tumorigenesis. Aithníonn agus scriosann cealla CD8þ T cealla ailse trí mhonatóireacht a dhéanamh ar antaiginí neamhghnácha a chuireann móilíní MHC I i láthair ar chealla ailse, rud a chinntíonn minicíocht íseal ailsí ós rud é go dtarlaíonn sócháin i thart ar 107 e109 cealla daonna gach lá. Go coitianta, d'fhéadfadh próiseas marú cealla CD8þ T ar chealla ailse tús a chur leis an timthriall díolúine ailse agus bac a chur ar tharla ailse go héifeachtach. Mar sin féin, uaireanta bíonn cealla CD8þ T dall ar fho-thacar de chealla mutated, ar a dtugtar éalú imdhíonachta cealla ailse46. Thairis sin, cuireann macra-thimpeallacht imdhíonachta an meall bac ar oibriú an timthriall imdhíonachta ailse. Déantar achoimre mar seo a leanas ar na príomhchúiseanna a bhaineann le héalú imdhíonachta agus imdhíonacht (Fíor 3).

(1) Ceadaíonn roghnú imdhíonachta siadaí a bhfuil imdhíonacht sách lag acu éalú ó fhaireachas imdhíonachta agus iomadú go roghnach47. Tá ailsí de bharr víris oncogenic agus carcanaiginí ceimiceacha an-imdhíon-ghineach agus is furasta iad a imréiteach ag an gcóras imdhíonachta, agus bíonn imdhíon-ghineacht lag ar ailsí spontáineacha ainmhithe agus is gnách go gcoimeádtar iad48. (2) Cuireann imshuí nó adhlacadh antaigin ar dhromchla cealla ailse isteach ar aithint agus ar ionsaí na gcealla imdhíonachta49. Déanann roinnt cealla ailse ró-eisiúint ar mhucopolysaccharides50, mar aigéad sialic51 nó glycoproteiní52, rud a chuireann cosc ​​ar chealla CD8þ T ó aithint antaiginí a thíolacann MHC I. Fuarthas amach go bhfeabhsaítear an freagra imdhíonachta anticancer53,54 imréitigh aigéad sialach. (3) Is féidir le léiriú laghdaithe de mhóilíní MHC I ar dhromchla cealla ailse teorainn a chur le haitheantas cille CD8þ T primed. Mar sin féin, cuireann móilíní MHC I bac freisin ar chealla NK trí ghabhdóirí coisctheacha marfacha-chealla (KIR) a cheangal ar chealla NK. Gníomhaíonn easpa móilíní MHC I cealla NK chun lysis nó apoptosis cealla ailse a idirghabháil57. Mar sin, cuireann cealla ailse móilíní MHC I neamhchlasaiceacha (HLA-E agus HLA-G) in iúl chun ceangal a dhéanamh le KIR agus bac a chur ar ghníomhaíocht cealla NK58. (4) Cuireann léiriú Neamhord Fas ar dhromchla cealla ailse teorainn le cumas na gcealla CD8þ T apoptosis cille ailse a aslú tríd an gcosán FAS/FasL59. Ina theannta sin, déanann roinnt ailsí ró-léiriú agus secrete FasL chun móilíní Fas a cheangal ar chealla T agus bás cealla T a spreagadh60. (5) Cuireann cealla ailse fachtóirí coisctheacha ar fáil, mar shampla IL-10 agus TGF-b chun freagairt imdhíonachta an óstaigh a chosc61,62. Cruinníonn na móilíní coisctheacha seo i bhfíocháin ailse, rud a chruthaíonn micri-thimpeallacht láidir imdhíonachta, a dhíghníomhaíonn agus a mharaíonn cealla imdhíonachta insíothlaithe63. Ina theannta sin, i bhfíocháin ailse, cuireann cealla stromal indoleamine-2,3- dé-ocsaigináis (IDO) isteach chun iomadú cealla T64 a chosc. Is é IDO an einsím a theorannú rátaí do mheitibileacht tryptophan agus ídíonn sé tryptophan sa mhicrithimpeallacht chun iomadú cille T éifeachtóra a chosc65. Tá cítocíní coitianta a bhaineann le hailse liostaithe i dTábla 1 66e77. (6) Tá cealla imdhíonachta faoi chois i bhfíocháin siadaí, lena n-áirítear fibroblasts a bhaineann le hailse (CAFanna), cealla T (Treg) rialála, cealla súiche díorthaithe myeloid (MDSCanna), agus M2-macrophages a bhaineann le siadaí (TAMs). ). Is féidir le hailse, ar féidir a mheas mar chréacht neamh-leighis, freagairt cosúil le gortú a spreagadh, lena n-áirítear gníomhachtú leanúnach fibroblasts. Le linn dul chun cinn ailse, cuireann cealla ailse fachtóir fáis inotelial soithíoch (VEGF) ar fáil agus earcaíonn siad fifi-fibroblasts, cealla endothelial, agus cealla athlastacha.

Fíor 2 Timthriall ailse-díolúine. (1) Scaoileadh antaiginí meall ó chealla ailse damáiste nó ag fáil bháis; (2) glacadh agus cur i láthair antaiginí siadaí ag APCanna; (3) príomhú agus gníomhachtú cealla CD4þ agus CD8þ T chun imdhíonacht ghreannmhar agus cheallach in aghaidh ailse a spreagadh; (4) gáinneáil ar chealla NK, antasubstaintí siadaí a bhaineann go sonrach le hantaiginí, agus cealla CD8þ T; (5) insíothlú agus saibhriú cealla NK, antasubstaintí a bhaineann go sonrach le hantaigin meall, agus cealla CD8þ T isteach i bhfíocháin ailse; (6) aithint agus díothú cealla ailse trí chiteatocsaineacht na gcealla CD8þ T agus cíteatocsaineacht cille-idirghabhálaithe antasubstainte (ADCC) arna idirghabháil ag cealla NK. Spreag Fíor 1 de Thag. 20 le cead cóipchirt. Cóipcheart ª 2013 Elsevier Inc. Is iad fibroblasts agus cealla athlastacha príomh-acmhainní VEGF a dhíorthaítear óstaigh, a fhoirmíonn ciorcad uathchríneach i bhfíocháin ailse78. Mar sin féin, ní tharlaíonn ailse ar an ngníomhaíocht laghdaithe fibroblast agus cille in-athlastach a breathnaíodh tar éis cneasaithe créachta. (7) Seicephointí imdhíonachta

Éilíonn gníomhachtú T-chealla móilíní MHC I atá ceangailte le hantaigin a cheangal le TCRanna agus rialaítear é le comharthaí costimulatory nó coisctheach, nó le seicphointe díolúine (Tábla 2). Is straitéisí tábhachtacha iad péirí seicphointí imdhíonachta chun féinfhulaingt a bhaint amach agus chun an córas imdhíonachta a chosc ó dhamáiste a dhéanamh don ghnáthfhíochán máguaird le linn díolúine frith-phataigin. Tarchuireann seicphointí imdhíonachta comharthaí "féin" agus "ná hith mé" chuig cealla T. Éalaíonn cealla ailse faireachas imdhíonachta trí chomharthaí seicphointe imdhíonachta a rialáil. Soláthraíonn straitéisí ICB teiripí cumhachtacha chun imdhíonacht in aghaidh ailse a éascú. Sloinntear CTLA-4 go príomha i gcealla CD8þ T primed agus roinneann sé an ligand B7 le CD28. Gníomhaíonn baint B7 le CD28, agus cur i láthair antaiginí i dteannta, cealla T naı¨ve. Os a choinne sin, cuireann ceangal B7 le CTLA cosc ​​ar ghníomhachtú T-chealla. Coisceann uas-rialáil CTLA-4 ar chealla T CD8þ barrmhaithe róghníomhú na himdhíonachta cille79. Cé go gcuirtear CTLA-4 in iúl go príomha ar chealla T CD8þ príomhúla, fuarthas é ar chealla Th agus Treg80 freisin. Laghdaíonn rannpháirtíocht CTLA-4 ar chealla Th gníomhaíocht Th, agus cuireann slonn CTLA-4 ar chealla Treg lena n-éifeacht imdhíon-shochtadh81. Is í príomhfheidhm PD-1 ná gníomhaíocht chealla T i bhfíocháin fhorimeallacha a theorannú sa fhreagra athlastach frith-phataigin. Mar sin féin, tá feidhm imdhíon-shochtadh aige le linn dul chun cinn ailse. Sloinntear PD-1 i go leor limficítí insíothlaithe siadaí (TILanna), lena n-áirítear cealla CD8þ T, Treg, B, agus NK82. Is iad na ligands coitianta de PD-1 ná PD-L1 agus PD-L2, a bhíonn róbhrúite go minic i gcealla ailse83. Is féidir leis an gcomhcheangal idir PD-1 agus a ligands mífheidhmiú cealla CD8þ T agus NK a chothú. Mar sin féin, cuireann PD-1 le iomadú cealla Treg i láthair ligands 84. In ailsí soladacha, is é PD-L1 príomh-ligand PD-1. Mar sin féin, tá leibhéal slonn PD-L1 ilchineálach in ailsí éagsúla, rud a d’fhéadfadh a bheith tábhachtach agus féidearthacht straitéisí teiripeacha i gcoinne PD-1 agus PD-L1 á mbreithniú. Eascraíonn éifeachtaí frith-ailse imshuí CTLA{-4 nó PD{{-1 as éifeacht sineirgisteach gníomhachtú ceall CD8þ T agus NK agus cosc ​​ar chealla Treg.

Fíor 3 Sárú imdhíonachta i bhfíocháin ailse.

Tábla 1 Cítocíní a bhaineann le hailse.

2.3. Imdhíonteiripe ailse timthriall díolúine ailse a athchóiriú

Tá aird mhéadaitheach tugtha ar ról an chórais imdhíonachta le linn tionscanta, forbairt agus metastasis ailse. Thacaigh sainaithint na sraithe imdhíonachta ailse a bhaineann le hailse le húsáid na n-imdhíonteiripe in othair. De réir mar a bhíonn níos mó spriocdhírithe ag imdhíoneiripí, tá torthaí cliniciúla na n-othar a fhaigheann imdhíonteiripe in aghaidh ailse ag feabhsú de réir a chéile, agus ag an am céanna, tá an phróifíl sábháilteachta ag feabhsú. Go coitianta, taispeánann imdhíonteiripe ailse a athdhéanann go díreach an timthriall díolúine ailse nó a mhaolú ar an éifeacht imdhíonachta ar an timthriall díolúine ailse, go bhfuil acmhainneacht mhór ann chun ailse a dhíothú. Toisc gur féidir leis an timthriall díolúine ailse féinchothú, féadfaidh aon imdhíonteiripe a chuireann aon chéimeanna de thimthriallta díolúine ailse chun cinn éifeachtaí frith-ailse féinmhéadaithe a bhaint amach. I measc na n-imdhíonteiripí ailse a úsáidtear faoi láthair a athbhunaíonn an timthriall díolúine ailse tá imdhíonteiripe neamh-shonrach, teiripe antasubstainte mhonaclónach, teiripe uchtaithe cille (ACT), agus teiripe vacsaíne frith-meall.

2.3.1. Imdhíonteiripe neamhshonrach (cytokines agus immunostimulants)

Is gnách go ngníomhaíonn imdhíonteiripe neamhshonrach, lena n-áirítear cytokines agus inmunostimulants den chuid is mó, freagraí imdhíonachta i gcoinne cealla ailse go córasach. De ghnáth bíonn meicníochtaí ilghnéitheacha ag imdhíonteiripe neamhshonrach chun an timthriall díolúine ailse a chur chun cinn, lena n-áirítear iontógáil antaigin meall APCanna a spreagadh, gníomhachtú cealla CD8þ T a chur chun cinn, agus an timpeallacht imdhíonachta meall a mhaolú trí cítocíní a spreagadh. Thug Coley85 sleachta baictéaracha (tocsainí Coley) ar dtús mar aidiúvach in othair a raibh ailse orthu ag deireadh an naoú haois déag. D'athraigh tocsainí Coley leibhéil cítocín agus ba chúis le himréiteach siadaí i roinnt othar. Ina dhiaidh sin, tá sé léirithe go bhfuil éifeachtaí frith-ailse ag go leor cítocíní, lena n-áirítear IL-2, IFN-g, agus GM-CSF86. Léirigh IL-2 agus IFN-g poitéinseal frith-ailse geallta. Mar sin féin, cuireann dianthocsaineacht bac ar chur i bhfeidhm cliniciúil IL-2 agus IFN-g tar éis riarachán sistéamach 87. Léiríodh go méadaíonn comhleá cítocíní le díriú ar phróitéiní an carnadh i siadaí agus go bhfeabhsaítear na torthaí ina dhiaidh sin agus laghdaítear tocsaineacht chórasach88. Mar sin féin, tá éifeachtaí ar leith ag straitéisí comhleá ar chitocíní éagsúla. Soláthraíonn an meascán de theicneolaíocht transgene agus cytokines straitéis cóireála nua. Rinneadh measúnú ar chealla ailse arna modhnú le géinte cítocine bunaithe ar an éifeacht chosanta i gcoinne dúshláin ina dhiaidh sin le cealla ailse den chineál fiáin89,90. Ach amháin i gcás cítocíní spreagthacha, úsáidtear mutants imdhíonta, mar agonists TLRs nó próitéin STING, go forleathan chun feidhm APCs91e93 a ghníomhachtú.

sochair fhorlíonadh cistanche

2.3.2. antasubstaintí monaclónacha (mAbs)

In imdhíonteiripe ailse, is cuid mhór de dhrugaí arna gceadú ag Riarachán Bia agus Drugaí na SA (FDA) iad antasubstaintí monachlónacha (mAbs). Comhcheanglaíonn ABS le spriocanna ar ard-chleamhnas, rud a chinntíonn cruinneas agus éifeachtúlacht na ngníomhairí seo. Ina theannta sin, is féidir le mAbs idirghabháil a dhéanamh ar ADCC de chealla NK, rud a thacaíonn tuilleadh le héifeachtaí frith-ailse na mAbs. Roinntear na mAbs a dhíríonn ar thimthriallta díolúine ailse ina dhá chatagóir: coscairí seicphointe imdhíonachta chun an imdhíonacht ar an timthriall díolúine ailse a mhaolú agus comhchuingeacha antasubstainte-drugaí (ADCanna) chun bás agus scaoileadh antaiginí cealla ailse a spreagadh. Cuireann seicphointí imdhíonachta a bheith ann ar chealla ailse srian suntasach ar éifeachtacht imdhíonteiripe ailse. Chun feidhm na gcealla primed CD8þ T a athbhunú, rinneadh staidéar forleathan ar antasubstaintí a chuireann bac ar chomhcheangal CTLA-4 nó PD-1 le ligands faoi seach. Cuireann sonraí cliniciúla chun cinn sóisialú na mAbanna le teacht i gcoinne CTLA-4 (ipilimumab), PD- (nivolumab, pembrolizumab), agus PD-L1 (ith zolizumab)94. I gcomparáid le CTLA-4 agus PD-1 mAbs, léirigh PD-L1 mAbs tocsaineacht níos ísle. Le déanaí, tá aird tarraingthe ag ADCanna, agus tá trí chineál ADC á thráchtálú ó 2019. Níl aon roghnaíocht ag drugaí ceimiceacha traidisiúnta agus éilíonn siad dáileog sách ard chun éifeachtaí leigheasacha a bhaint amach. Is féidir antasubstaintí ard-chleamhnais a nascadh go cruinn lena gcuid spriocanna. Comhcheanglaíonn ADCanna, atá comhdhéanta de "warhead" antashubstainte, nascóir inscortha, agus druga citotocsaineach, na buntáistí a bhaineann le drugaí antashubstainte agus ceimiceacha. Díríonn ADCanna atá ceadaithe faoi láthair ar bhithmharcóirí atá róbhrúite ar chealla ailse, mar HER-2, CD30, CD33, agus CD2295. Le forbairt teicneolaíochtaí ADC tá na tásca do na teiripí seo méadaithe ó leoicéime go hurchóideacht soladach. Baineadh úsáid as Enhertu, ADC níos nuaí, in othair a bhfuil ailse scamhóg deimhneach HER{-2 acu, agus scamhóige cille neamh-bheag, le ráta freagartha oibiachtúil (ORR) de thart ar 60%96. Tá achoimre i dTábla 3 ar na TFCanna atá ceadaithe ag an FDA.

2.3.3. ACHT

Is éard atá i gceist le ACT ná cealla imdhíonachta uathlógacha in vitro a ghníomhachtú agus a leathnú, a thugtar isteach san othar arís chun cumas frith-ailse an chórais imdhíonachta a fheabhsú. Déanann ACT sainaithint agus marú cealla ailse go díreach agus aththionscnaíonn sé an timthriall díolúine ailse trí líon mór antaiginí siadaí a sholáthar. Is iad na cealla éifeachtóra ACT den chuid is mó ná cealla marfacha limficín-ghníomhaithe (LAK)97, cealla marfacha cítocine-spreagtha (CIK)98 limficítí insíothlaithe siadaí (TIL), DC, NK, TCR-T, agus CAR-T99. I teiripe ACT neamh-shonrach, ní aithníonn cealla imdhíonachta an éifeachtóra, lena n-áirítear LAK, CIK, DC, agus NK, antaiginí meall ar leith agus níl aon srian MHC I acu. Cé gur léirigh teiripe ACT neamhshonrach gníomhaíocht frith-ailse den scoth i gcoinne cealla ailse a bhfuil easpa móilíní MHC I iontu, ní féidir neamhaird a dhéanamh ar an tocsaineacht a d’fhéadfadh a bheith ann d’fhíochán gnáth. Is féidir leis na cealla imdhíonachta éifeachtóra i teiripe ACT ar leith, lena n-áirítear TIL agus TCR-T, antaiginí meall a aithint. Tá an t-aitheantas agus an éifeacht marfach ina dhiaidh sin i gcealla ailse ag brath ar mhóilíní MHC I. Mar gheall ar shrianadh MHC I, níl teiripí sonracha ACT TIL- agus TCR-T-bhunaithe éifeachtach i gcoinne cealla ailse a bhfuil easpa MHC I acu. Mar sin féin, úsáideann CAR-T samhail aitheantais antashubstaintí-antaigin chun comhlachas TCR-CD3 a chur in ionad MHC I. /coimpléasc antaigin, a sheachnaíonn srian MHC I. Mar sin féin, ní féidir le CAR-T díriú ach ar chealla ailse le antaiginí dromchla, agus ní iad siúd a bhfuil antaiginí inmheánacha acu. Díríonn teiripí CAR-T arna gceadú ag an FDA, mar Kymriah agus Yescarta, go príomha ar linfómaí. Tá sé dúshlánach i gcónaí CAR-T a chur i bhfeidhm ar siadaí soladacha. Is iad bithmharcóirí ailse níos fearr a shainaithint agus dearadh réasúnach CAR na príomhchinntithigh maidir le rathúlacht teiripe CAR-T. Ina theannta sin, baineadh úsáid as teicneolaíochtaí comhchosúla i gcealla CAR-NK, a úsáideadh i go leor staidéar réamhchliniciúil. Is minic a bhíonn córas imdhíonachta lag ag othair a bhfuil ailse orthu, le teorainneacha ar líon agus ar ghníomhaíocht féin-limficítí. Dá bhrí sin, meastar gur cinn é forbairt limficítí ó fhoinsí eile. Le déanaí, mhéadaigh teicneolaíocht gascheall iolrach spreagtha (iPSC) foinsí agus dáileoga na limficítí príomhúla. B'fhéidir mar gheall ar chuimhne epigenetic, i gcomparáid le cealla somatic, iPSCs ó fola corda nó limficítí fola imeallach méadú ar éifeachtacht na CD4þ CD8þ táirgeadh lymphocyte101. Tá éifeachtaí leigheasacha suntasacha léirithe ag teiripí CAR-T nó CAR-NK atá bunaithe ar iPSCanna in othair a bhfuil urchóideacht B-chealla agus ailse ubhagáin orthu102. Ina theannta sin, sáraíonn CAR-T uilíoch na teorainneacha a bhaineann le foinse na gceall, ag soláthar ACT atá infheidhme go forleathan gan meaitseáil HLA. Mar sin, cuirtear deireadh le móilíní MHC I, MHC II, agus TCR chun diúltú trasphlandúcháin nó imoibrithe graft-versus-host a sheachaint trí eagarthóireacht géine aibí. Ina theannta sin, thug HLA-E nó HLA-G i isteach chun ionsaithe imdhíonachta ó chealla NK othar103 a sheachaint. Tá trialacha cliniciúla ar siúl faoi láthair a imscrúdaíonn ACT díorthaithe iPSC nó teiripí uilíocha CAR.

2.3.4. Vacsaíní frith-ailse

Is gnách go mbíonn sócháin ghéiniteacha ag gabháil le tionscnamh agus dul chun cinn meall, a ghineann antaiginí uathúla atá éagsúil leo siúd ar ghnáthchealla uathlógacha. Tá scaoileadh antaiginí siad ceaptha chun tús a chur leis an timthriall díolúine ailse. Mar sin féin, cuireann neamhábaltacht APCanna i micrea-thimpeallacht meall nó imdhíonacht íseal antaiginí meall bac ar ghabháil agus cur i láthair antaiginí meall. Tá sé mar aidhm ag vacsaíní ailse, atá comhdhéanta d'antaiginí siadaí agus d'aidiúvaigh, an timpeallacht imdhíonachta siadaí a shárú, feabhas a chur ar imdhíonacht antaiginí siadaí, imdhíonacht uathlógach cheallach agus greannach a ghníomhachtú, agus ar an gcaoi sin ailsí a rialú nó a dhíchur104. Go traidisiúnta, tá vacsaíní cille iomlána (vacsaíní cille ailse agus vacsaíní DC), peptide, agus vacsaíní aigéid núicléacha san áireamh i vacsaíní ailse. Le forbairtí le déanaí i seicheamhú géine agus i mbithfhaisnéisíocht, is féidir neoantaiginí siadaí pearsantaithe a shainaithint go tapa-105. I gcomparáid le antaiginí a bhaineann le siadaí, díorthaítear neoantigens ó shócháin cille ailse agus mar sin is antaiginí iomlána nua iad. De ghnáth is blúirí polaipeiptíde iad na neoantigens neoplastic seo a bhfuil cumas ceangailteach áirithe acu le HLA; áfach, tá a n-imdhíon-ghineacht éiginnte agus ba cheart iad a chinneadh i dturgnaimh in vivo. Is féidir le vacsaíní peptide agus vacsaíní mRNA atá bunaithe ar nua-antaiginí imdhíonacht greannach agus cheallacha in aghaidh ailse a chothú14,106. Fuair ​​​​staidéar domhain ar bhás cille ailse go bhféadfadh roinnt cealla ailse a bheith ina chúis le freagairt imdhíonachta tar éis bháis, ar a dtugtar bás cille imdhíon-ghineach (ICD). Nuair a fhaigheann cealla ailse bás de ghnáth, díghrádaítear a n-antaiginí agus a gcomhpháirteanna imdhíonspreagtha tríd an gcosán apoptóis. Le linn ICD, nochtar cealla ailse a n-antaiginí agus scaoileann siad patrúin mhóilíneacha a bhaineann le damáiste (DAMPanna), lena n-áirítear ATP, próitéin grúpa ard-soghluaisteachta 1 (HMGB1), agus calreticulin107. Spreagann na DMAPs seo glacadh agus cur i láthair antaiginí siadaí ag cealla APC, rud a chruthaíonn éifeachtaí frith-ailse. Tá meicníochtaí nua frith-ailse de dhrugaí ceimiteiripeacha traidisiúnta, mar doxorubicin (DOX)109, tugtha le fios ag vacsaíní ailse in situ atá bunaithe ar an bpróiseas ICD. Ina theannta sin, léiríodh go gcothaíonn roinnt teiripí ailse seachtracha, mar theiripe fótaiteirmeach, teiripe fhótadinimiciúil, agus radaiteiripe, ICDanna i gcealla ailse. Mar sin féin, níl éifeacht na straitéise vacsaíne in situ ráthaithe, agus braitheann sé go díreach ar imdhíon-ghineacht antaiginí meall. Tugann ailsí a bhfuil ualach sócháin níos mó orthu freagairt níos fearr do vacsaíní in-situ. Ina theannta sin, bíonn torthaí maithe frith-ailse ag vacsaíní ailse a ghníomhaíonn imdhíonacht cheallacha go héifeachtach. Tá traschur i láthair APCanna le haghaidh antaiginí siadaí exogenous ríthábhachtach chun imdhíonacht cheallacha a ghníomhachtú. Spreagann na vacsaíní ailse a d’fhéadfadh díriú ar CD8aþ DCs i nóid limfe nó antaiginí siadaí a scaoileadh ón deireadh amháin agus mar sin córas éigin chuig an gcíteaplasma, tras-chur i láthair APCanna agus díolúine cheallacha frith-ailse níos fearr.

Tábla 3 ADC-cheadaithe ag FDA le haghaidh teiripe ailse.

3. Nana-ábhair a spreagann timthriall imdhíonachta ailse

Tá buntáistí ildánacha ag nana-ábhair, mar shampla méid inrialaithe, bith-chomhoiriúnacht ard, agus cumas ualaigh den scoth. De réir mar a dhéantar na meicníochtaí is bun le himdhíoneolaíocht ailse a shoiléiriú de réir a chéile, táthar ag súil go mbeidh an cumas ag nana-ábhair barrfheabhsú a dhéanamh ar go leor gnéithe d’imdhíonteiripe ailse bunaithe ar thimthriall díolúine na hailse. Is féidir le cumas spriocdhírithe na n-ábhar a chinntiú go gcuirtear céimeanna éagsúla an timthriall díolúine ailse i ngníomh le cruinneas ama agus spásúil, rud a íoslaghdaíonn fo-iarsmaí agus freagairt imdhíonachta antitumor á chinntiú. Toisc éifeachtaí EPR a shainaithint is comhpháirtí oiriúnach iad nana-ábhair (20e200 nm) do sheachadadh drugaí atá dírithe ar ailse110. Má chuirtear nana-ábhair mar iompróirí i bhfeidhm, féadfar comhdhúile rialála imdhíonachta a shaibhriú i bhfíocháin ailse chun an fhreagairt imdhíonachta a fheabhsú agus chun tocsaineacht shistéamach a laghdú. Ina theannta sin, is mó an seans go ndíreoidh nana-ábhair le méid thart ar 25 nm ar nóid limfe, rud a fhágann go bhfuil gníomhachtú imdhíonachta láidir de bharr vacsaíní ailse111,112. Chomh maith le bheith rannpháirteach in imdhíonteiripe ailse mar iompróirí drugaí, léirítear méadú ar líon na n-ábhar chun idirghabhála a dhéanamh ar chóireálacha frith-ailse seachtracha, lena n-áirítear teiripí fótaiteirmeacha agus fótaidinimiciúla, a chothaíonn ICD i gcealla ailse chun vacsaín in-situ in aghaidh ailse a fhoirmiú agus timthriall díolúine ailse a athbhunú. Ina theannta sin, tá éifeachtaí aidiúvacha uathúla léirithe ag nana-ábhair pháirteacha, ar féidir leo an comhlacht a spreagadh chun freagairt imdhíonachta níos láidre a tháirgeadh agus faoiseamh a dhéanamh ar shochtadh an timthriall díolúine ailse. Tabharfaidh an méid seo a leanas isteach go mion conas a fheabhsaíonn nana-ábhair mar iompróirí drugaí, ionduchtóirí ICD, agus aidiúvaigh imdhíonachta imdhíonteiripe ailse bunaithe ar dhíolúine ailse. Ardaíonn feidhmeanna ildánacha na n-ábhar an fhéidearthacht imdhíonteiripe ailse combinatorial a fhorbairt chun díriú go comhuaineach ar roinnt céimeanna den timthriall díolúine ailse chun toradh frith-ailse níos cumhachtaí a bhaint amach (Fíor 4).

sochair fhorlíonadh cistanche-conas a neartú chóras imdhíonachta

3.1. Ardán seachadta drugaí

I imdhíonteiripe ailse, úsáidtear nana-ábhair go forleathan chun díriú agus saibhriú ar chomhdhúile spreagúla imdhíonachta nó vacsaíní ailse i bhfíocháin ailse nó fíocháin imdhíonachta (cosúil le nóid linf). Feabhsaíonn na drugaí saibhrithe gníomhachtú an chórais imdhíonachta mar gheall ar an tiúchan méadaithe agus cuireann siad teorainn leis an damáiste don ghnáthfhíochán a tharlaíonn mar gheall ar fhreagairt imdhíonachta sistéamach. Is féidir nana-ábhair a dhíríonn ar fhíocháin ailse agus nóid limfe a roinnt ina ngníomhairí spriocdhírithe éighníomhacha agus gníomhacha, de réir na meicníochta a úsáidtear. Braitheann spriocdhíriú éighníomhach ar ghlacadh na n-ábhar sainmhéide ag fíocháin ailse nó nóid limfe, agus braitheann an spriocdhíriú gníomhach go príomha ar ró-eisiúint na móilíní gabhdóra. Mar shampla, tá av-integrins nó gabhdóirí folate ró-bhrú i roinnt fíocháin ailse, agus is féidir an ligand av-integrin (iRGD) nó aigéad fólach a mhodhnú ar dhromchla nana-ábhar chun spriocdhíriú gníomhach a bhaint amach. Tá gabhdóirí mannose ró-bhrú ar dhromchla APCanna i nóid linf. Mar sin, is féidir mannós a mhodhnú ar nana-ábhair chun díriú go gníomhach ar APCanna. Is gnách go mbíonn nana-ábhair atá dírithe ar ailse luchtaithe le gníomhaithe imdhíonachta ar féidir leo an micri-thimpeallacht imdhíonachta a shárú, lena n-áirítear cítocíní, spreagthaigh imdhíonachta, agus antasubstaintí ICB. Is gnách go mbíonn nana-ábhair a dhíríonn ar nóid limfe luchtaithe le antaiginí siadaí chun próiseáil agus tras-chur i láthair antaiginí ag DCanna a chur chun cinn, agus chun cealla CD8þ T a bhaineann go sonrach le hailse a ghníomhachtú sna nóid linfacha. Mar thoradh ar shainaithint agus ar fhorbairt ionduchtóirí ICD baineadh úsáid as nana-ábhair chun na gníomhairí seo a iompar chuig fíocháin ailse. Ina theannta sin, feabhsóidh an meascán réasúnach de inmunomodulators éagsúla i nana-ábhair éifeachtacht imdhíonteiripe ailse.

3.1.1. Cítocíní agus imdhíonspreagthaigh

Tá stoirm imdhíonachta do-rialaithe mar thoradh ar riarachán sistéamach de chitocíní saor in aisce agus inmunostimulants. Is féidir le nana-ábhair atá dírithe ar ailse srian a chur ar ghníomhachtú imdhíonachta a tharlaíonn laistigh d’fhíocháin ailse. Tar éis pola-eitiléineimín meáchan móilíneach íseal (600 Da) a chur le chéile, léiríodh go spreagtar nascadh le b-cyclodextrin agus an ghéin IL-2, agus comhlachas le folate, nanacháithníní polaiméire timpeall 100 nm ar trastomhas, gníomhachtú Cealla CD4þ T, cealla CD 8þ T agus cealla NK, rud a fhágann aischéimniú grafts melanoma B16eF1113. Ghin teaglaim de ghéin IL-2, géine IL{-12, lipid in-inscortha ionsomally, agus nanacháithníní peiptíde RGD in-inréitithe thart ar 100 nm i méid, rud a d’fhág gur tháinig méadú ar insíothlú leukocyte agus achair ailse necrotic114. Ina theannta sin, má dhéantar IL-2-próitéiní Fc comhleádh agus antashubstaint agonistic CD137 ar liposomes d'fhéadfadh éifeachtaí frith-ailse láidre IL-2 agus antashubstaint agonistic CD137 a choinneáil, agus ag laghdú go suntasach an tocsaineacht shistéamach de bharr leukocytes i gcúrsaíocht115 (Fig. . 5). Ach amháin i gcás cytokines, cinntíonn nana-ábhair in éineacht le himdhíon-stimulants gníomhachtú áitiúil leukocytes insíothlaithe meall. Taispeánadh go spreagfadh riarachán infhéitheach lipidí cationic-luchtaithe timthriallach GMP táirgeadh interferon (IFN) agus gníomhachtú cealla NK, rud a chuir bac ar mheitastasis scamhóg i múnla luch xenograft B16-F10116. Ina theannta sin, tá an cumas ag nana-ábhair inmunomodulator-luchtaithe díriú ar leoicicítí a bhaineann le hailse. Mar shampla, dhírigh nanacháithníní a bhí luchtaithe le agonist TLR7/8 go sonrach ar DCanna i bhfíocháin ailse agus nóid limfe draenáilte trí spriocdhíriú éighníomhach mar gheall ar na héifeachtaí méide. Taispeánadh go bhfuil nana-ábhair pholaiméireacha PLGA-PEG a bhaineann le hantasubstaint frith-PD-1 (aPD1) nó antashubstaint CD8 ceangailte go sonrach le cealla CD8þ T deimhneach PD{36}}. Taispeánadh na nana-ábhair pholaiméireacha PLGA-PEG seo chun coscairí TGF-b a sheachadadh, ag aisiompú éifeacht choisctheach TGFb ar chealla CD 8þ T118. Baineadh úsáid as nanacháithníní comhchosúla maisithe le aPD1 chun coscaire NF-kB a sheachadadh chuig TILanna deimhneacha PD{-1 chun táirgeadh IL{-10 agus TGF-b a laghdú, rud a d’éascaigh na coinníollacha imdhíon-bhrú119.

3.1.2. mAbs

Feidhmíonn ICB, an teiripe mAb is rathúla a úsáidtear in imdhíonteiripe ailse, ar TIL agus leukocytes imshruthaithe araon, a chothaíonn éifeachtaí frith-ailse mar aon le hathlasadh uath-imdhíonachta. Is féidir le nana-ábhair antasubstaintí ICB a iompar chuig fíocháin ailse agus tocsaineacht a fheabhsú. Taispeánadh go scaoileann micreashnáthaidí féin-dhíghrádaithe ad1 aPD1 chuig fíocháin mheileanóma agus go gcuireann siad bac suntasach ar dhul chun cinn ailse. Chomh maith le scaoileadh rialaithe, cuireann nana-ábhair éifeachtaí ilfhiúsacha antasubstaintí ICB freisin, rud a neartaíonn an t-idirghníomhú idir antasubstaintí agus a gcuid spriocanna. Chuir tógáil antashubstaint ilfhiúsach frith-PD-L1 (aPD-L1) trí chomhchuingeach aPD-L1 le dendrimers pola-(amidoamine) hyperbranched, feabhas ar an avidity ceangailteach le PD-L1 sé huaire i gcomparáid le aPD-L1121 saor in aisce. Ina theannta sin, mar thoradh ar chomhleá scFv athchuingreach de aPD1 le polaipeiptíde imdhíonachta-fhulangach cosúil le elastin (iTEP) rinneadh nanacháithníní APD1 a fhéinthionól, rud a chuir bac ar an seicphointe imdhíonachta PD-1 in vitro agus in vivo122. Ina theannta sin, léirigh nanacháithníní arna gcomhluchtú le mAbs éagsúla, mar shampla aPD1 agus antasubstaint frith-OX40 (aOX40) torthaí sineirgisteacha agus feabhsaithe frith-ailse i gcomparáid leis an dá antasubstaint saor in aisce123 (Fíor 6).

Fíor 4 Díríonn nana-ábhair ar chéimeanna éagsúla den timthriall díolúine ailse ina n-aonar nó go comhuaineach. Nana-ábhair a úsáidtear faoi láthair a chothaíonn ICD na gcealla ailse den chuid is mó, ag cur chun cinn iontógáil agus aibiú antaiginí APCanna, ag feabhsú tras-chur i láthair APCanna, agus ag rialú micri-thimpeallacht imdhíonachta fíocháin ailse.

3.1.3. Vacsaín ailse

Tá gá le antaiginí meall agus aidiúvaigh le haghaidh vacsaíní ailse. D'fhéadfadh comhábhair chúnta, cosúil le himdhíon-stimulants, feabhas breise a chur ar imdhíon-ghineacht vacsaíní ailse. Is ardáin ilfheidhmeacha iad nana-ábhair a sholáthraíonn buntáistí ilúsáide maidir le vacsaíní ailse a thógáil, mar a leanas124,125: (1) an cumas comhpháirteanna vacsaíne éagsúla a sheachadadh ag an am céanna chuig na APCanna céanna chun freagairt imdhíonachta ar leith a threisiú; (2) vacsaíní ailse a shaibhriú chuig APCanna i nóid limfe nó fíocháin ailse trí spriocdhíriú éighníomhach nó gníomhach; (3) idirghabhála méid agus éifeachtaí ilfhiús na vacsaíní ailse chun freagairt imdhíonachta láidir a spreagadh; (4) scaoileadh rialaithe agus inbhuanaithe antaiginí siadaí a áirithíonn gníomhachtú fadtéarmach an chórais imdhíonachta; (5) seachadadh cítosólach antaiginí siadaí chun tras-chur i láthair APCanna a chur chun cinn chun príomhchealla CD8þ T naı¨ve go héifeachtach. Baineadh úsáid go forleathan as antaiginí meall-bhainteacha (TAAs) agus samhail-antaiginí chun vacsaíní ailse a aithint agus a fhorbairt go príomhúil ós rud é go bhfuil sé sách deacair antaiginí siadaí-shonracha a shainaithint. Bunaithe ar TAAs agus samhail antaiginí (cosúil le ubhagán, agus OVA), baineadh úsáid as go leor nanacháithníní chun vacsaíní nana-ailse a fhorbairt. Mar shampla, in-bhithmhillte PLGA126, (LCP) nanoparticles127, glutathione-ídiú mesoporous organosilica nanoparticles128, agus nanoparticles próitéine129 luchtaithe go rathúil TAAs agus antaiginí samhail, agus tá sé léirithe chun idirghabháil a dhéanamh díolúine antigen-sainiúil siadaí. Tar éis a fháil amach go bhfuil róil thábhachtacha ag DCanna maidir le glacadh agus láimhseáil vacsaíní ailse, dearadh líon méadaitheach na vacsaíní nana ailse chun díriú ar DCanna130. Mar shampla, baineadh úsáid as nanacháithníní órga thart ar 14 nm i méid chun próitéin fluaraiseacha dearg (RFP) a luchtú mar antaigin múnla agus CPG-ODN mar aidiúvach. Ba é an toradh a bhí ar an bhfoirmiú ná saibhriú na nanacháithníní i nóid limfe a dhraenáil, leibhéal ard antashubstainte frith-RFP, agus aischéimniú siadaí B16-F10 a chuireann in iúl RFP131. Ina theannta sin, déantar móilíní atá dírithe ar DC, mar shampla mannós nó antasubstaintí CD40, a mhodhnú go coitianta ar nanacháithníní chun vacsaíní nana ailse a sheachadadh chuig DCanna. Mar shampla, bhí baint ag nana-cháithníní PLGA ina bhfuil Pam3CSK4, Poly (I: C), agus OVA, le antasubstaintí frith-CD40, rud a d'fhág gur seachadadh vacsaín éifeachtach chuig DCanna agus gníomhachtú cumhachtach cealla CD8þ T132. Faoi ghnáththosca, cuireann DCanna antaiginí i láthair do chealla CD4þ T chun imdhíonacht ghreannmhar a chothú tar éis antaiginí eisghineacha a shlogadh. Mar sin féin, is ionann imdhíonacht cheallacha arna éascú ag traschur i láthair DCanna le cabhair ó mhóilíní MHC I agus freagairt imdhíonachta frith-ailse níos éifeachtaí. Nana-ábhair a bhfuil an cumas chun antaiginí siadaí a sheachadadh isteach sa cíteaplasma feabhas mór ar an dóchúlacht agus éifeachtúlacht tras-chur i láthair. Tá sé léirithe go spreagann nana-ábhair atá luchtaithe go dearfach, mar shampla poileitiléinimín (PEI) agus nanabhileoga chitosan/fosfáit chailciam, éalú indosomal lastais trí éifeacht spúinse prótóin45,133. Is féidir le nana-ábhair atá luchtaithe le gníomhairí cur isteach endosomal, mar peiptídí pore-forming, idirghabháil a dhéanamh ar éalú lasta comhsheachadta. Mar shampla, thóg Kong agus Liu et al.134 vacsaíní nana trí PLGA a luchtú le OVA agus hydroxychloroquine (HCQ). Tréscaoilteacht membrane spreagtha HCQ an endosome agus d'éascaigh scaoileadh OVA. I gcomparáid le nanacháithníní PLGA/OVA, chuir nana-vacsaíní feabhas ar léiriú MHC-I agus an móilín comhspreagthach CD86 de BMDCanna, mhéadaigh minicíocht cealla IFN-gþ CD8þ T, cealla IFN-gþ CD4þ T, agus cuimhne lárnach. cealla T, agus chuir sé chun cinn aischéimniú suntasach siadaí. In 2019, thóg Xu et al.135 vacsaín nana eile a d’éascaigh tras-chur i láthair trí OVA agus CpG-ODN a lódáil ar dendrimer dopamine polaimíde arna mhodhnú le haigéad beansóch guanidino (DGBA). Spreag an nana-vacsaín seo imdhíonacht cheallach a bhí sainiúil le hantaigin láidir agus chuir sí cosc ​​ar athdhúshlán meileánóma B{{{{4OVA). Ina theannta sin, léirigh an nana-vacsaín seo éifeachtúlacht láidir frith-ailse i gcoinne melanómais B{16-OVA nuair a cuireadh i gcomhar le straitéis APD an ICB{58}} í. Tar éis don teicneolaíocht aitheantais nua-antaiginí a aibiú, tá nua-antaiginí ailse á n-úsáid anois chun nana-vacsaíní ailse a fhoirmiú. Léiríodh go raibh nanaidhioscaí atá brataithe le nuaantaiginí agus CPG-ODN saibhrithe sna horgáin limfóideacha agus go raibh siad tar éis suas le 47-CTLanna a bhaineann go sonrach le nuaantaiginí a fhilleadh níos mó ná vacsaíní intuaslagtha136. Ina theannta sin, d'fhéadfadh úsáid baictéarophages T7 mar nana-iompróirí le haghaidh léiriú neoantigens vacsaíní nana a fháil ina bhfuil neoantigens éagsúla. D'eascair na nana-vacsaíní seo le leibhéil arda antasubstaintí frith-neoantigen agus freagairtí cealla B.

Fíor 5 Bhí imdhíonacht frith-ailse gan tocsaineacht shistéamach mar thoradh ar liposóim a bhí ar ancaire IL-2-Fc comhleádh agus antashubstaint agonistic CD137. (A) Íomhá Cryo-TEM de IL-2-Fc-liposóim (bhí na liposóim frith-CD137 cosúil). (B) Cinneadh comhaireamh ceall CD8þ T tar éis cóireáil a dhéanamh ar chealla T polachlónacha ó C57Bl/6 lucha le IL intuaslagtha nó liposómach-2-Fc (10 ng/mL próitéine). (C) rinneadh anailís IFN-g secreted agus ansin goradh cealla T gníomhachtaithe le intuaslagtha frith-CD137 nó Lipo-aCD137 (tiúchan críochnaitheach aCD137: 10 mg/ml). (D) codanna reoite den siadaí tar éis instealltaí Alexa-568-a bhfuil lipéad orthu aCD137 agus IL-2-Fc agus Lipo-aCD137 þ Lipo-IL2-Fc. (E) méideanna siadaí i lucha C57Bl/6 tar éis cóireála le aCD137 þ IL-2-Fc, Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc, nó Lipo-IgG. (F) Íomhánna bithluminescence de lucha C57BL/6 ag iompar siadaí B16F10 luciferase-léirithe, tar éis cóireála le Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc nó Lipo-IgG. Arna athchló le cead ó Thag. 115. Cóipcheart ª 2019 Nature Publishing Group.

Fíor 6 Nanacháithnín dé-imdhíonteiripe a dhírigh ar PD-1 agus OX40 feabhsaithe imdhíonacht in aghaidh ailse. (A) Scéimreach feabhsaithe imdhíonteiripe éascaithe ag DINP. (B) íomhánna de nanacháithníní roimh agus tar éis comhchuingeach antashubstainte (barra scála: 100 nm). (C) méid siadaí agus cuair marthanais de lucha C57BL/6 le siadaí B16F10 tar éis cóireála le drugaí éagsúla. (D) íomhánna immunofluorescent siadaí tar éis cóireála le drugaí éagsúla. Athchló le cead ó Thag. 123. Cóipcheart ª 2018 WILEY-VCH Publishing Group.

3.2. Ábhar feidhmiúil mar ionduchtóir ICD

Tá cineálacha agus feidhmeanna na n-ábhar éagsúil. Is féidir iad a úsáid mar iompróirí drugaí (cosúil le liposomes, sileacain mesoporous, agus polaiméirí), agus tá feidhmeanna éagsúla eile acu freisin, mar shampla éifeachtaí fótaiteirmeacha, éifeachtaí fótaidinimiciúla, éifeachtaí cinéiteach ceimiceacha, éifeachtaí maighnéaditeirmeacha, agus éifeachtaí feabhsaithe radaíochta. Tá sé léirithe go gcothaíonn cuid de nana-ábhair a bhfuil na feidhmeanna seo acu ICD i gcealla ailse, rud a scaoileann antaiginí siadaí agus DMAPs151. Tá an cumas ag meascán na n-ábhar seo le imdhíonteiripe traidisiúnta, mar imdhíon-stimulants agus teiripe seicphointe imdhíonachta, roinnt céimeanna den timthriall díolúine ailse a chur chun cinn go héifeachtach agus éifeacht frith-ailse níos fearr a bhaint amach ar deireadh. Tabharfaidh an chuid seo a leanas den athbhreithniú seo isteach fótaiteirmeach, fótadinimiciúil, radaiteiripeach, hemodinimiciúil, agus nana-ábhair fheidhmiúla eile, agus pléifidh siad a n-iarratas i imdhíonteiripe ailse bunaithe ar an timthriall díolúine ailse.

sochair cistanche do na fir-neartú chóras imdhíonachta

3.2.1. Nana-ábhar photothermal

Athraíonn gníomhairí fótaiteirmeacha (PTAanna) fuinneamh solais ina fhuinneamh teirmeach. De ghnáth roinntear nana-ábhair PTA i ngníomhairí neamhorgánacha atá bunaithe ar mhiotail, gníomhairí neamhorgánacha carbóin-bhunaithe, gníomhairí bunaithe ar phosphorene, gníomhairí polaiméire, agus PTAs152e154 nua eile. Áirítear le PTAanna neamhorgánacha miotail-bhunaithe ábhair mhiotail uasal traidisiúnta (lena n-áirítear Au, Ag, Pd, agus Pt) agus ábhair leathsheoltóra (ina bhfuil CuS, MoS2, agus WS2). Déantar PTAanna neamhorgánacha miotail-bhunaithe a shintéisiú go héasca le méideanna agus cruthanna inchoigeartaithe ach tá míbhuntáistí acu mar ráta meitibileachta mall agus próifílí doiléire tocsaineachta fadtéarmacha. Tá PTAanna neamhorgánacha carbóin-bhunaithe comhdhéanta den chuid is mó de graphene, nanafeadáin charbóin, agus fullerene. Cé go bhfuil éifeachtacht chomhshó fótaiteirmeach ard agus cobhsaíocht ag PTAanna neamhorgánacha carbóin-bhunaithe, tá an cumas acu niúmóine a aslú agus is deacair iad a tháirgeadh ar scála mór. Cuimsíonn PTAanna fosfair-bhunaithe, nana-ábhair nuafhorbartha, fosfaréin dhubh déthoiseach agus poncanna candamacha fosfair dubha. Tá éifeachtacht chomhshó fótaiteirmeach ard agus airíonna bith-dhíghrádaithe den scoth ag PTAanna atá bunaithe ar fhosfairéin. Mar sin féin, tá fadhbanna fós le réiteach maidir le cobhsaíocht, táirgeadh ar scála mór agus cumas stórála. Ina theannta sin, níl na héifeachtaí géarthocsaineachta agus imdhíonachta a bhaineann le PTAanna fosfair-bhunaithe soiléir fós. Déantar PTAanna polaiméire, lena n-áirítear polypyrrole (PPy) agus polydopamine (PDA), a shintéisiú go héasca le meáchain móilíneacha inchoigeartaithe. Maidir le PTAanna núíosacha eile, gineadh roinnt ábhar déthoiseach le héifeachtacht chomhshó fótaiteirmeach ard, mar shampla C3N4 agus MXenes leis an bhfoirmle ginearálta Mnþ1Xn. I Mnþ1Xn, léiríonn M miotal trasdultach (Ti, V, Ta, Nb, Mo, agus Zr) agus seasann X do C nó N. Ba cheart go gcomhlíonfadh na PTAanna atá oiriúnach do PTT in imdhíonteiripe ailse na ceanglais seo a leanas: (1) comhshó fótaiteirmeach sách ard éifeachtúlacht chun damáiste léasair a sheachaint ar fhíochán gnáth; (2) bith-chomhoiriúnacht agus bith-dhíghrádú den scoth chun tocsaineacht shistéamach a sheachaint; agus (3) ionsú solais sa réigiún NIR, atá optamach sa dara fuinneog NIR (NIR-II) (1{000e1350 nm). Go dtí seo, feidhmíonn teiripí photothermal mar dhá mhúnla: PTT ardteochta agus PTT íseal-teocht. I gcás PTT ardteochta, déantar fíocháin ailse a ablatáil ag teochtaí os cionn 50 C155. Féadfaidh teocht ard agus trasdulta teasa damáiste a dhéanamh d’fhíochán gnáth in aice láimhe156. De ghnáth, freagraíonn cealla mamaigh do turraing teasa trí ró-bhrú próitéiní turraing teasa (HSPanna), mar HSP70 agus HSP90. Mar sin, dhírigh an taighde ar chealla ailse a íogrú le haghaidh PTT ar theocht íseal trí chosc a chur ar léiriú agus ar ghníomhaíocht HSPanna157. Deimhníodh i staidéir le déanaí gur féidir le PTT ICD a aslú i gcealla ailse144. Bhí bás cille níos éifeachtaí mar thoradh ar an teocht níos airde de bharr ionradaíochta. Mar sin féin, níor tháinig méadú ar bhithmharcóirí ICD leis an ardú teochta. Tháinig marcóirí ICD, mar shampla scaoileadh ATP, scaoileadh HMGB1, agus léiriú calreticulin, chun cinn níos minice ag 63.3e66.4 C ná ag teochtaí níos airde (83.0e83.5 C) agus níos ísle (50.7e52.7 C). Ina theannta sin, deimhníodh torthaí in vitro ar vacsaíniú ina dhiaidh sin le neuroblastomas éagsúla cóireáilte PTT. Mar thoradh ar lucha dúshlánacha imdhíonta le cealla neuroblast toma laistigh d'fhuinneog teocht optamach tháinig feabhas ar mharthanas fadtéarmach i gcomparáid le grúpaí teochta níos airde nó níos ísle. Mar sin féin, tá sé deacair freagairt imdhíonachta láidir frithailse a fháil ach amháin ag brath ar imdhíon-ghineacht antaigin mar thoradh ar ICD spreagtha PTT. Mar sin, is minic a chomhcheanglaítear nana-ábhair PTA le straitéisí imdhíonachta traidisiúnta eile chun toradh imdhíonteiripe ailse a fheabhsú. Chuir úsáid nanaifeadán carbóin mar PTAanna, in éineacht le riar córasach antashubstainte frith-CTLA{-4 bac go héifeachtach ar ailse i bhfad i gcéin agus ar mheitastasis ailse faoi ionradaíocht159. Fuarthas amach go ngníomhaíonn nanacháithníní Hollow CuS atá brataithe le chitosan agus CpG-ODN cealla NK agus DCanna i bhfíocháin ailse agus go ndéanann siad nóid limfe a dhraenáil, rud a fhágann go gcuirtear cosc ​​ar ailse logánta agus i bhfad i gcéin160. Le déanaí, baineadh úsáid as cealla mamacha chun PTAanna, Au nanoparticles (AuNPanna) a ghiniúint in situ. Mar gheall ar chóireáil cealla B16F10 le HauCl4 giniúint intracellular AuNPanna. Tar éis exocytosis, cuimsíodh AuNPanna i seicní B16F10 ina raibh antaiginí siadaí éagsúla. Ansin, goradh cealla AuNP@B16F10 le cealla DC2.4 chun an membrane DC a mhaisiú tuilleadh agus foirm AuNP@DCB16F10. Chuir riarachán AuNP@DCB16F10 go B16F10- lucha a bhfuil iompar orthu go mór bac ar fhorbairt ailse agus cealla DC agus CD8þ T gníomhachtaithe tar éis ionradaíochta161 (Fíor 8). Cé gur úsáideadh PTT nana-ábhar-idirghabhála go forleathan i dtaighde bunúsach mar gheall ar a ghné neamh-ionrach, níl aon iarratais chliniciúla rathúla ann fós. Is féidir na constaicí a bhaineann le PTT nana-ábhar-idirghabhála i gclaochlú cliniciúil a achoimriú i sé chatagóir. (1) Áirítear ar na teorainneacha a dhíorthaítear ó ghnéithe ábhartha an chuid is mó de nana-ábhair, cobhsaíocht agus scaipeadh fola lag, cumas teoranta cúrsaíochta fada, saibhriú ae agus athlasadh, agus próiseas cógaschinéiteach doiléir. (2) I measc na dteorainneacha a bhaineann le PTAanna nana-ábhar-bhunaithe, tá éifeachtacht íseal fótaiteirmeach agus droch-chobhsaíocht grianghraf, go háirithe i gcás PTAnna óir-bhunaithe. (3) Na constaicí a dhíorthaítear ó phróiseas ionradaíochta an tsolais, lena n-áirítear tocsaineacht éadrom agus treá fíocháin superficial. (4) Cén teocht atá tairbheach don phróiseas ICD? An bhfuil prionsabal ginearálta ann do gach PTA atá bunaithe ar nana-ábhair (5) Teorainn an eolais faoin bpróiseas ICD a tharlódh PTT le nana-ábhair, mar shampla, an bhfuil an PTT ar fad le cúnamh nana-ábhar ina chúis le ICD cealla ailse agus conas a mheas agus a thuar cumas PTAnna nana-ábhar chun próiseas ICD a aslú. (6) Ní leor déine an phróisis ICD a tharlódh PTT le nana-ábhair chun an timthriall díolúine ailse a athbhunú go potent, agus tá gá le PTT le cúnamh nana-ábhar a chomhcheangal le imdhíonteiripe ailse eile, rud a mhéadaíonn castacht an chórais chóireála.

Fíor 7 Teiripe fótaiteirmeach le nanacháithníní imdhíon- aidiúvacha imdhíonacht frith-ailse. (A) Scéimreach de nanacháithnín imdhíon- aidiúvach tógtha ag PLGA luchtaithe le ICG agus R837 agus a éifeacht ar an gcóras imdhíonachta. (B) toirt siadaí 4T1 agus CT26 siadaí i bhfad i gcéin tar éis an chóireáil léirithe ar an siadaí príomhúil. (C) Áireamh cille CD4þ agus CD8þ T na siadaí i bhfad i gcéin tar éis an chóireáil léirithe ar an siadaí príomhúil. Athchló le cead ó Thag. 145. Cóipcheart ª 2016 Nature Publishing Group.

3.2.2. Nana-ábhar fótadinimiciúil

I PDT, is féidir le fóta-íogairí (PSanna) fótóin a ionsú agus iad a athrú ó bhunstaid go staid sceitimíneach. Faoi staid corraithe, is gnách go mbíonn an PS éagobhsaí agus aistríonn sé leictreonaic ardfhuinnimh go foshraitheanna eile go héasca. I bhfrithghníomhartha cineál I, imoibríonn PS i stát corraithe leis an membrane cille nó le bithmhóilíní eile chun fréamhacha a fhoirmiú, a imoibríonn tuilleadh le O2 chun táirgí ocsaiginithe a ghiniúint. I bhfrithghníomhartha cineál II, imoibríonn PS i stát corraithe go díreach le O2 chun ocsaigin singlet a fhoirmiú, ar ROS162 an-ghníomhach é (Fíor 9). Dá bhrí sin, tá dlúthbhaint ag an aschur PDT le tiúchan O2. Faoi thimpeallacht meall hypoxic, tá sé deacair ard-éifeachtúlacht a léiriú le PDT. Cé gur tháinig PDT chun cinn sna 197dí agus gur úsáideadh go rathúil é chun ailsí dromchlacha a chóireáil, deimhníodh gníomhachtú imdhíonachta trí mheán PDT ag deireadh an 2ú haois, agus tá teiripí fós á bhforbairt163e165. I staidéir níos déanaí, léiríodh gur modh éifeachtach é PDT chun ICD a aslú i gcealla ailse166,167. Go háirithe, dealraíonn sé go bhfuil ROS ag teastáil le haghaidh ICD toisc go bhfuil bac den chuid is mó ar imdhíonacht an phróisis i láthair frithocsaídeoirí. Cuimsíonn PS PDT ruaimeanna orgánacha agus nana-ábhair. Tá roinnt míbhuntáistí intreacha ag ruaimeanna orgánacha, lena n-áirítear hidreafóbacht, doimhneacht treá íseal, agus sainiúlacht íseal do chealla ailse. Má úsáidtear nana-ábhair mar iompróirí do PSanna orgánacha is féidir a gcuid easnamh éagsúla a shárú, agus tugadh isteach ábhar gaolmhar i Roinn 3.1.3. Anseo, tabharfaimid isteach nana-ábhair a bhfuil cumas intreach acu próisis fhótadinimiciúla a fháil agus a gcur i bhfeidhm in imdhíonteiripe ailse. Áirítear le nana-ábhair coitianta PDT nana-ábhair mhiotalacha uasal, nana-ábhair charbóinbhunaithe, fosfaréin dhubh, agus creataí miotail-orgánach nanascála (MOFanna)168. Go hachomair, déantar nanacháithníní óir agus airgid a léiriú ar nana-ábhair mhiotalacha uasal. Tuairiscíodh go raibh nanorods óir, mar shampla, ag táirgeadh ocsaigin singlet faoi sholas NIR ag 915 nm, rud a scrios siadaí melanoma B16F0 i múnla luch. Ina theannta sin, spreag na nanarodaí óir seo méadú ar theocht timpeall ar fhíocháin ailse tar éis ionradaíochta le solas NIR ag 780 nm169. D'fhéadfadh an lasc i solas excitation an tsamhail theiripeach idir PTT agus PDT a athrú. Tá nanafeadáin charbóin, fulerenes, agus poncanna chandamach graphene i nana-ábhair PS carbóin-bhunaithe. Táirgeann PS dúchasach carbóin-bhunaithe ocsaigin singil teoranta faoi ionradaíocht NIR. Mar sin féin, is féidir le dópáil agus modhnú dromchla PS carbóin-bhunaithe a bhronnadh le héifeachtacht chomhshó chandamach den scoth faoi ionradaíocht NIR170e172. Cuireadh fosfaréin dubh le bearna banna tunable, bith-chomhoiriúnacht den scoth, agus bith-dhíghrádú i bhfeidhm mar PS den chéad uair in 2015. Léirigh fosfaréin dubh toradh chandamach thart ar 0.91 d'ocsaigin singlet ar ionradaíocht 660 nm agus ba chúis le bás cille suntasach agus faoi chois meall173. Taispeánadh go bhfeidhmíonn MOFanna a cuireadh le chéile le PSanna orgánacha mar ligands, agus iain miotail (Hf, Fe, Zn, agus Zr) mar ionaid miotail, mar nana-ábhar PS174,175. Mar shampla, imoibríodh díorthach porphyrin nua, 5,15- di (p-benzoato) porphyrin (H2DBP) le HfCl4 trí imoibriú solvothermal chun struchtúr DBP-UiO MOF a ghiniúint. Thaispeáin an DBP-UiO-O MOF éifeachtúlacht PDT feabhsaithe agus chuir sé deireadh le hailse i thart ar leath de na lucha tar éis aon riarachán amháin, agus nuair a nochtadh é d'ionradaíocht 640 nm176. D’fhorbair taighde ina dhiaidh sin MOF bunaithe ar chlóirín trí 5,15-di (p-benzoate)-clóirín (H2DBC) a chur in ionad H2DBP chun DBCUiO a fháil, a raibh excitation redshift agus 11-comhéifeacht díothaithe níos mó 11-i gcomparáid le DBP-UiO177. I gcomparáid le PTAanna, tá cineálacha agus féidearthachtaí iarratais na n-ábhar reatha PS teoranta. Tá an chuid is mó de nana-ábhair PS ar bís faoi sholas infheicthe nó réigiún NIR-I, rud a chuireann teorainn le doimhneacht treá fíocháin. Soláthraíonn nana-ábhair PDT excitation dhá fhótóin réiteach d’ionradaíocht NIR-II178. Déanann excitation traidisiúnta aon fhótóin PSanna fótón amháin a ionsú chun PSanna a spreagadh. Mar sin féin, tá PS excitation dhá fhótón in ann dhá fhótón ísealfhuinnimh a ionsú ag an am céanna chun fuinneamh banna-bhearna PSanna a bhaint amach de réir suim an dá fhuinnimh fhótóin. Ligeann excitation dhá fhótóin do threá fíocháin níos doimhne agus laghdú ar fhótaimheascadh PSanna. Mar shampla, baineadh úsáid as CdSe QDs mar nana-ábhair excitation dhá fhótón a d'fhéadfadh a bheith corraithe faoi léasair 1100 nm agus astaíonn fótóin le tonnfhad 635 nm. Bhí an phthalocyanine sileacain 4 (Pc 4) comhchuingeach ar CdSe QDs in ann fótóin 635 nm a ionsú agus d'fheidhmigh sé mar PS trí phróiseas aistrithe fuinnimh athshondais fhluaraiseachta FL (FRET) idir QD agus Pc 4179. Cé gur féidir le nana-ábhair PS reatha bac a chur ar ailsí logánta , tá cosc ​​ar ailsí i bhfad i gcéin agus i bhfad i gcéin ag brath ar an gcomhcheangal le imdhíonteiripe ailse eile. Mar shampla, tógadh Fe-TBP MOF ó [Fe3O(OAc)6(H2O)3] OAc agus an ligand 5,10,15,20-tetra (p-benzoate) porphyrin (TBP). Is féidir le Fe3þ idirghníomhú le H2O2, atá flúirseach i bhfíocháin ailse, chun O2 a ghiniúint agus hypoxia a mhaolú i bhfíocháin ailse, rud a fhágann go bhfuil éifeachtacht PDT feabhsaithe. Chuir Fe-TBP in éineacht le aPD- 1 bac ar ailsí príomhúla áitiúla agus ar ailsí i bhfad i gcéin trí éifeachtaí abscopal180. Le déanaí, rinneadh nanacháithníní pola (g-glútamach) @glucose oxidase @carbon ponc nanoparticles agus iad a chomhcheangal le aPD-1. Ghin an nana-ábhar seo O2 ó H2O2 faoi chatalú Mn2þ agus PDT carbóin-bhunaithe idirghabhála, rud a d'eascair tuilleadh le freagairt imdhíonachta frith-ailse i gcoinne siadaí i bhfad i gcéin cóireáilte agus neamhchóireáilte181. I gcomparáid le PSanna orgánacha traidisiúnta, tá PDT feidhmiúil nana-ábhar-idirghabhála sách annamh. Féadfaidh forbairt nana-ábhar PDT a fhaigheann NIR-II a bhfuil bith-chomhoiriúnacht agus bith-dhíghrádú sármhaith acu deiseanna nua a sholáthar do PDT. Ach amháin i gcás na teorainneacha ginearálta na nana-ábhar, nana-ábhair PDTowns-cúnamh a constaicí uathúla. Gcéad dul síos, tá fótatocsaineacht agus doimhneacht treá fíocháin lag, ar fadhbanna coitianta iad i teiripe photoirradiation. Ar an dara dul síos, tá gá le glacadh intracellular níos fearr ar nana-ábhair PDT, toisc go bhfuil an ROS a tháirgtear i PDT gníomhach agus níl sé éifeachtach ach amháin sa raon nanaiméadar. Ar an tríú dul síos, ba cheart go mbainfeadh sé cothromaíocht amach idir próiseas PTT agus PDT a tharlódh ó nana-ábhair, i gcás go leor nana-ábhar tá an cumas fótóin a thiontú go fréamhacha teasa agus ardfhuinnimh saor in aisce ag an am céanna. Ar an gceathrú háit, tá O2 riachtanach le haghaidh PDT agus cuireann hypoxia i bhfíocháin ailse bac ar éifeachtúlacht PDT. Mar sin féin, cuireann seachadadh O2 le PS atá bunaithe ar nana-ábhar casta ar an gcóras drugaí agus níl sé inbhuanaithe.

3.2.3. Nana-ábhar radaiteiripe

Is cóireáil aibí le haghaidh ailse é radaiteiripe. Creidtear go gcuireann roinnt nana-ábhar le héifeacht na radaiteiripe. In éineacht lena cumas chun díriú ar ailse, is féidir le radaiteiripe nana-ábhar-bhunaithe an damáiste don ghnáthfhíocháin máguaird a laghdú182. Is gnách go mbíonn nana-ábhair fheabhsaithe radaiteiripe comhdhéanta d’eilimintí ard-Z. Is nanacháithníní órbhunaithe184 iad na rad-íogaireoirí is coitianta. I measc na n-íogairí raidió eile a ndearnadh staidéar orthu tá NPs185,186, nanacháithníní Bi2Se3187 agus nana-ábhair MOF atá bunaithe ar Hf188,189. Léiríodh go bhfeabhsaítear na nanacháithníní radiosensitizing seo éifeachtúlacht radaiteiripe trí fheabhas a chur ar na héifeachtaí fótaileictreach agus Compton, rud a mhéadaíonn astaíocht leictreon tánaisteach agus táirgeadh ROS tuilleadh. Le linn na radaiteiripe, ní mór do radacacha DNA imoibriú le O2 chun briseadh DNA snáithe dúbailte a spreagadh. Mar sin, lagaíonn timpeallacht hypoxic fíocháin ailse éifeachtaí frith-ailse na radaiteiripe. Chun dul timpeall ar an micri-thimpeallacht hypoxic, is gnách go mbíonn móilíní seachadta O2 ag gabháil le raidió-íogairí, mar shampla nanacháithníní MnO2 nó per-fluaracarbóin. Mar shampla, tógadh croí-bhlaosc Au@MnO2-PEG chun adaimh ard-Z raidió-íogair agus gineadóirí O2 a chomhcheangal. Is féidir le croí Au, radiosensitizer aitheanta, táirgeadh radacach DNA a fheabhsú. Tá sé de chumas ag MnO2 H2O2 go O2 a dhianscaoileadh chun friotaíocht hipocsa-idirghabhála ar radaiteiripe a shárú190. Ina theannta sin, léiríodh go bhfeabhsaigh nanacháithníní Bi2Se3 log perfluaracarbóin-brataithe éifeachtúlacht na radaiteiripe trí mheicníocht: laghdaigh sárfhluaracarbón, mar iompróir O2, an riocht hypoxic i siadaí soladacha; Chuir nanacháithníní Bi2Se3, mar raidió-íogairí le ard Z adamh Bi, feabhas éifeachtach ar éifeacht fhótaileictreach RT; D'ionsú Bi2Se3 solas NIR agus tháirg sé éifeacht fótaiteirmeach chun an fuil idirtumoral a mhéadú, rud a chuir feabhas ar thiúchan O2 i bhfíocháin siadaí191. Tugann an éifeacht abscópach, a moladh den chéad uair i 1953, le tuiscint ar éabhlóid an chórais imdhíonachta faoi radaiteiripe192. Fuarthas amach i staidéir a rinneadh ina dhiaidh sin go bhféadfadh radaiteiripe léiriú na móilíní MHC I agus TAA a thabhairt suas chun dáta, rud a d’fhágfadh cur i láthair antaiginí DCanna agus gníomhachtú agus gáinneáil cealla CD8þ T193. Léirigh staidéir bhreise gur chuir radaiteiripe feabhas ar an bhfreagairt imdhíonachta trí ICD194. Trí radaiteiripe a chomhcheangal le straitéisí imdhíonteiripeacha eile, neartaítear an fhreagairt imdhíonachta agus spreagann sé éifeachtúlacht frith-ailse sineirgisteacha. Mar shampla, d'eascair nMOFanna Hf-bhunaithe le héifeachtaí raidió-íogaire le nochtadh CRT cumhachtach agus gníomhachtú cealla imdhíontóra (lena n-áirítear cealla DC, CD4þ T, CD8þ T, agus NK), rud a chuir bac breise ar fhás siadaí príomhúla agus i bhfad i gcéin. Ina theannta sin, trí nMOFanna Hf-bhunaithe a chomhcheangal le aPD-L1, ba léir gur fheabhsaigh sé an fhreagairt imdhíonachta agus cuireadh deireadh le siadaí príomhúla agus easbacha beagnach188. Baineann radaiteiripe amach treá fíocháin níos doimhne ná ionradaíocht grianghraf. Tá an múscailt imdhíonachta arna idirghabháil ag radaiteiripe doiciméadaithe sách maith i gcomparáid le hionradaíocht grianghraf. Mar sin féin, tá microenvironment hypoxic an meall ina chonstaic do radaiteiripe chun go leor ROS a tháirgeadh. Ina theannta sin, laghdaíonn meicníochtaí friotaíochta radaiteiripe i gcealla ailse, cosúil le heinsímí deisiúcháin DNA uas-rialála, toradh frithailse na radaiteiripe. Ina theannta sin, is gá meastóireacht chúramach a dhéanamh ar an éifeacht frith-ailse a thugann an freagra imdhíonachta feabhsaithe agus ar chostas na nana-ábhar. Ina theannta sin, ní féidir neamhaird a dhéanamh ar theorainneacha ginearálta na n-ábhar i radaiteiripe.

Fíor 8 Nanacháithníní óir in situ a ghintear i B16F10 agus DCanna don chomhcheangal de PPT agus imdhíonteiripe. (A) Scéimreach feidhmeanna tógála agus imdhíoneolaíochta AUNP@DCB16F10. (B) Íomhánna TEM de AUNP@DCB16F10. (C) athrú teochta (DT) de AuNP, AuNP@DCL929, agus AuNP@DCB16F10. (D) íomhánna a chuireann cealla beo/marbh i láthair tar éis cóireála le AuNP@DCB16F10 nó/agus léasair. (E) toirt meall bunscoile tar éis na cóireála atá léirithe. (F) meáchan meall i bhfad i gcéin tar éis na cóireála atá léirithe. (G) Aibiú DC tar éis na cóireála léirithe. (H) comhaireamh cille CD4þ T tar éis na cóireála atá léirithe. Arna athchló le cead ó Thag. 161. Cóipcheart ª 2019 Grúpa Foilsitheoireachta ACS.

Fíor 9 Giniúint ROS i dteiripí fótadinimiciúla.

3.2.4. Nana-ábhair fheidhmiúla eile

Chomh maith le héifeachtúlacht PTT, PDT, agus radaiteiripe a fheabhsú, cuireann nana-ábhair feidhmiúlachtaí eile i láthair freisin, lena n-áirítear éifeacht cheimidinimiciúil, aschuir ferroptosis agus éifeachtaí hyperthermia maighnéadach (MHT). Díorthaítear an éifeacht cheimidinimic go príomha ó imoibriú Fenton, a chuireann síos go príomha ar imoibriú Fe2þ le H2O2 chun Fréamhacha Fe3þ agus hiodrocsaile ($ OH) a tháirgeadh le cumas ard ocsaídiúcháin. Bíonn tiúchan arda $OH marfach do chealla ailse. Seachas iain neamhfheiriúla, tá caitíní eile, amhail Cu2þ, Mn2þ, V2þ, agus Cr4þ, in ann imoibrithe Fentonlike a chatalú195. I gcomparáid le nanacháithníní Fe3O4 cobhsaí nach n-úsáideann ach Fe2þ dromchlach chun imoibriú Fenton a chatalú, d'fheabhsaigh nana-cháithníní éagruthacha Fe (AFeNPanna), a bheadh ​​ianaithe níos éifeachtaí faoi mhicrea-thimpeallacht siadaí aigéadach agus scaoileadh gníomhach Fe2þ, an cosc ​​ar fhorbairt ailse196. Cé go bhfuil H2O2 i láthair ag leibhéil i bhfad níos airde i gcealla ailse i gcomparáid le cealla gnáth, is cosúil nach leor H2O2 ingenous chun éifeacht marfach cheimidinimiciúil ar chealla ailse in vitro a idirghabháil. I gcás go leor teiripí CDT, tá gá le H2O2 breise a sholáthar chun bás cille ailse agus aischéimniú siadaí a spreagadh197. Mar sin, is gnách go gcuirtear CDT le chéile le teiripí ailse eile. Mar shampla, d'fhorbair ár ngrúpa heterojunction scéim Z le croí FeS2 agus blaosc Fe2O3. Bhí na nanabhileoga pirít ocsaídithe go teirmeach 2D nua (TOPY NSs) in ann cealla ailse a mharú trí thomhaltas glutathione, imoibriú Fenton, PDT trí mheán heterojunction, agus PTT. Ina theannta sin, rinne TOPY NSanna siadaí xenograft HepG2 a dhíothú beagnach faoi ionradaíocht ag 650 agus 808 nm. De réir mar a ghineann CDT ROS mar a dhéanann PDT, féadfaidh sé ICD a aslú i gcealla ailse freisin. Mar sin féin, tá gá le tuilleadh staidéir ar an idirghníomhú idir CDT agus an córas imdhíonachta. Is cineál nua de bhás cille cláraithe é Ferroptosis. Faoi ghníomhaíocht iarann ​​défhiúsacha nó eistear ocsaigáise, déanann sé catalú ar léiriú ard aigéid shailleacha neamhsháithithe ar an scannán cille chun sárocsaídiú lipid a chur faoi deara, rud a fhágann bás cille. Tugann an táirgeadh ROS i ferroptosis agus nádúr neamh-apoptotic ferroptosis le tuiscint go bhfuil sé in ann an córas imdhíonachta a mhodhnú. Cruthaíodh go gcothaíonn Ferroptocide, táirge nádúrtha nua-aitheanta, fearóptóis trí chomhchuingeach comhfhiúsach ar thioredoxin, comhpháirt ríthábhachtach den chóras frithocsaídeach. D'eascair moilliú siadaí 40% de bharr an fhireaptóis i lucha 4T ar a raibh BALB/c ach bhí cosc ​​​​annamh i lucha nude ar a raibh 4T, rud a thug le tuiscint go ndearna rannpháirtíocht cealla T agus B i bhfeiriptóis machnamh ar chosc siadaí in vivo198 . D'fhéadfadh na nana-ábhair a spreagann éifeachtaí ceimidinimiciúla tús a chur leis an bpróiseas feireaptóis mar go bhféadfadh imoibriú Fenton sárocsaídiú liposome a thionscnamh199. Mar sin féin, léiríonn roinnt nana-ábhar nach bhfuil iarann ​​défhiúsacha iontu go bhfuil siad in ann feireaptóis a chothú. Léiríodh go gcothaíonn nanacháithníní ultrabheaga shilice PEGylated (thart ar 6 nm) fearópóis i gcealla ailse atá díothach ó chothaitheach. Cuireadh bac ar bhás na gceall de bharr nanacháithníní shilice trí chóireáil scavengers lipid ROS (liproxstatin-1) nó athlíonadh glutathione trí glutathione nó N-acetylcysteine ​​(NAC) a chur leis. Ina theannta sin, chuir instealladh infhéitheach de na cáithníní silica (12 nmol in aghaidh na dáileoige) bac suntasach ar fhás siadaí xenograft 786-O agus HT-1080 i lucha nude. Agus laghdaigh dáileoga inperitoneal de liproxstatin{-1 go suntasach an cosc ​​ar mheall cáithníní200. Le déanaí, tá sé cruthaithe go gcothaíonn nana-bhoilgeoga sileacáit mhangainéise-saibhir mangainéise (AMSNanna) ferroptosis trí ídiú an-éifeachtach glutathione (GSH) rud a spreagann díghníomhú sárocsaídí glutathione-spleách 4 (GPX4). Rinne mangainéis in AMSNanna idirghabháil ar ídiú GSH, agus soláthraíonn modhnú arginine cumas spriocdhírithe siadaí. Spreag na AMSNanna cosc ​​ar thumaí trí mheicníocht ferroptosis in vitro agus in vivo201. Le déanaí, tógadh vesicles croí-bhlaosc hibrideach (HCSVanna) trí úsáid a bhaint as aigéad ascorbic (AA) mar chroílár agus PLGA mar bhlaosc maisithe le nanachóibí ocsaíd iarainn (IONCs). Spreag HCSVanna nochtadh calreticulin trí imoibriú Fenton agus bás cille cosúil le fearóptóis tar éis cóireála réimse maighnéadach. Ina theannta sin, chothaigh instealladh intratumoral de HCSVanna iomadú suntasach splenocytes, gníomhachtú DC i LNanna inguinal, agus gníomhachtú cille T i siadaí agus LN202. Braitheann MHT go príomha ar ábhair superparamagnetic, ar féidir leo díriú maighnéadach a bhaint amach agus leictreamaighnéadach a chlaochlú go fuinneamh teirmeach faoi réimse maighnéadach malartach. I gcomparáid le PDT agus PTT, tá cumas treá níos doimhne ag MHT agus baineann sé le tocsaineacht níos ísle don fhíochán máguaird203. Is iad nanacháithníní Fe3O4 na nana-ábhair superparamagnetic is forleithne a chuirtear i bhfeidhm, ar féidir leo siadaí os cionn 43 C a théamh agus gníomhachtú agus iomadú cealla CD4þ agus CD8þ T a spreagadh. Tugann cosc ​​ar nanacháithníní Fe3O4 ar siadaí distal agus tánaisteacha le fios go bhfuil baint ag an gcóras imdhíonachta. Trí úsáid a bhaint as Fe nana-cháithníní (FeNPanna) mar ghníomhairí MHT, riaradh áitiúil PLGA-R837 agus riar córasach imshuí seicphointí aCTLA-4, fuarthas go seachnófaí meatastasis ailse205 go héifeachtach. Mar fhocal scoir, léiríonn nana-ábhair fheidhmiúla a chothaíonn éifeachtaí fótaiteirmeacha, fótadinimiceacha, raidió-íograithe, ceimidinimiceacha, ferroptotic, agus hyperthermia maighnéadacha, go bhféadfaí próiseas ICD na gcealla ailse a spreagadh ina bhféadfadh cealla ailse atá ag fáil bháis antaiginí siadaí a scaoileadh agus comharthaí imdhíon-spreagthacha a chur i láthair chun na APCanna a ghníomhachtú. . Tá achoimre ar nana-ionduchtóirí féideartha ICD i dTábla 4. I gcás go leor nana-ábhar feidhme, tá sé fós le staidéar a dhéanamh ar cibé an gcothaíonn siad ICD cealla ailse agus an bhfuil neart ICD leordhóthanach chun an timthriall díolúine ailse a atosú. Ina theannta sin, tá sé deacair líon beag tuarascálacha ar nana-ábhair fheidhmiúla a spreagann ICD a mhíniú agus is féidir le gach nana-ábhar feidhme den chineál céanna ICD a aslú. Mar sin féin, cuireann an easpa tréithrithe agus taighde caighdeánaithe ar an bpróiseas ICD idirghabhála ag nana-ábhair bac ar bharrfheabhsú réasúnach nana-ionduchtóirí ICD.

Tábla 4 Nana-ionduchtóirí féideartha ICD

3.3. Aidiúvaigh imdhíonachta

Is comhpháirteanna riachtanacha de vacsaíní nua-aimseartha iad aidiúvach, a neartaíonn agus/nó a mhúnlaíonn an fhreagairt imdhíonachta i gcoinne pataiginí nó urchóideacha. I réimse na vacsaíní ailse, tá sé ríthábhachtach díolúine cheallacha láidre a spreagadh i gcoinne antaiginí siadaí. Féadfaidh nana-ábhair le méideanna, cruthanna agus modhnuithe dromchla éagsúla feidhmiú mar aidiúvaigh trí na meicníochtaí seo a leanas206: seachadadh agus scaoileadh comhsheasmhach antaiginí, ag díriú ar APCanna ar bhealach éighníomhach nó gníomhach, seachadadh citosólach antaiginí chun tras-chur i láthair APCanna a fheabhsú, agus an freagra imdhíonachta a mhodhnú. Déantar cur síos i Roinn 3.1.3 ar úsáid nana-ábhar mar ardáin seachadta chun antaiginí siadaí a iompar chuig orgáin imdhíonachta agus cíteaplasma DCanna. Anseo, déanfaimid plé ar éifeachtaí inmunomodulatory nana-ábhar agus a gcur i bhfeidhm in imdhíonteiripe ailse. Áirítear go príomha ar éifeachtaí inmunomodulatory na n-ábhar gníomhachtú inflammasome, gníomhachtú córais comhlántach, agus earcú cealla imdhíonachta207. Léiríodh go spreagann aidiúvaigh alúm, a úsáidtear go forleathan go cliniciúil, gníomhachtú athlasadh NLPR3. Nuair a nochtar do chontúirt, ar nós pataiginí, DAMPanna nó PAMPanna, déanfaidh NLPR3, agus próitéiní gaolmhara eile iad féin-idirghníomhú chun coimpléisc ard-mheáchan móilíneach a chruthú a chothaíonn uath-ghlacadh caspase-1. Rialaíonn sé seo secretion IL-b agus IL-18208 tuilleadh. Chomh maith le alúm, tá sé léirithe go spreagann nana-ábhair iomadúla gníomhachtú inflammach NLRP3, lena n-áirítear nanacháithníní carbóin dubh209, SiO2 210,211, agus nanacháithníní TiO2212. Cuirtear inflammasomes i ngníomh mar fhreagra ar an comhartha contúirte a sholáthraíonn nanacháithníní, mar shampla díchobhsú lysosomal agus táirgeadh ROS. Tá próitéiní comhlántacha sa serum agus sa sreabhach fíocháin i ndaoine agus i veirteabraigh. Is féidir comhlánuithe a ghníomhachtú le coimpléisc nó microorganisms antigen-antashubstaintí, rud a fhágann go dtiocfaidh lysis nó phagocytosis de mhiocrorgánaigh phataigineacha. Tá sé léirithe ag staidéir le déanaí go bhféadfadh opsonin, cineál comhlánú, a asaithe ar nanacháithníní chun idirghabháil a dhéanamh ar aithint agus endocytosis cáithníní ag cealla phagocytic. Tar éis ionghabháil ag fagaicítí, féadfaidh nana-ábhair fagaicítí a aslú chun cítocíní agus ceimicíní pro-athlastacha a shintéisiú agus a secrete chun cealla imdhíonachta a earcú, mar shampla macrophages, DCs, agus cealla T. Mar shampla, in 2010, thuairiscigh Yang et al.213 nanacháithníní [Gd@C82(OH)22]n, a d’eascair táirgeadh cítocín (lena n-áirítear IL-12p70), léiriú móilín comh-spreagthach, agus léiriú móilín MHC. i DCanna. Ina theannta sin, chuir lucha a ndearnadh imdhíonadh orthu le OVA agus [Gd@C82(OH)22]n freagairt imdhíonachta láidir Th1 i láthair. In 2017, thóg Luo et al.214 nanacháithníní nua polaiméire PC7A, a bhí íogair ultra-pH agus a raibh trastomhais de 20e50 nm acu le haghaidh spriocdhíriú nód lymph. Trí PC7A a úsáid mar iompróir gan gníomhairí imdhíonspreagtha eile chun antaiginí siadaí a sheachadadh chuig nóid limfe, chuir sé bac go mór ar fhás meileanóma agus ailse drólainne. Taispeánadh na nanacháithníní PC7A seo chun an freagra imdhíonachta a rialáil, lena n-áirítear cur chun cinn aibithe DC tríd an gcosán STING. De ghnáth déantar neamhaird ar fheidhm imdhíonriallaithe na n-ábhar i gcur i bhfeidhm nana-ábhar ar sheachadadh drugaí. Le déanaí, thángthas ar chomhdhearcadh go mbíonn tionchar ag go leor nana-ábhar ar an gcóras imdhíonachta. Tá an tionchar ar fhreagairt imdhíonachta na n-ábhar éagsúil. Cé gur thugamar isteach éifeacht imdhíon-spreagthach na nana-ábhar go príomha, tuairiscíodh nana-ábhair eile a spreag athlasadh nó imdhíon-shochtadh. Ba cheart líon mór meastóireachta imdhíonachta ar nana-ábhair a charnadh. Tá an gaol idir struchtúr na nana-ábhar agus feidhm imdhíon-rialála fós le nochtadh.

Fíor 10 Tharraing NIR teiripe chomhcheangailte PDT le imshuí seicphointe imdhíonachta. (A) Scéimreach a thaispeánann feidhm frithailse UCNP-Ce6-R837. (B) líon siadaí na siadaí CT26 bunscoile agus i bhfad i gcéin tar éis na cóireála sonraithe; leibhéal na gcealla CD8þ CTL (C), cealla Treg (D), agus an cóimheas CD8þ CTL/Treg (E) i siadaí i bhfad i gcéin, agus leibhéil cítocine IFN-g i sera (F) ó lucha tar éis na cóireála atá léirithe. Athchló le cead ó Thag. 215. Cóipcheart ª 2017 Grúpa Foilsitheoireachta ACS.

3.4. Imdhíonteiripe ailse Combinatorial cumasaithe ag nana-ábhair

Tá féidearthacht mhéadaithe ag imdhíon-theiripí teaglaim a ghníomhaíonn go comhuaineach ar na comhpháirteanna éagsúla a shonraítear thuas, nó ar chéimeanna éagsúla den timthriall díolúine ailse, díolúine cheallacha láidir sain-antaigin a spreagadh. Tá an cumas ag nana-ábhair, a fheidhmíonn mar iompróirí, ionduchtóirí ICD, agus gníomhairí inmunomodulatory, feidhmeanna éagsúla frith-ailse a chomhtháthú in ardán amháin agus torthaí frith-ailse sách éifeachtach a bhaint amach. Ar dtús, baineadh úsáid as nana-ábhair chun antaiginí siadaí agus gníomhairí imdhíon-spreagthacha a chomhsheachadadh chun vacsaíní frith-ailse potentacha a fhorbairt i gcomhar le himdhíonteiripe. Mar shampla, thóg Xu et al.127 in 2013 nanacháithníní lipid-cailciam-fosfáit (LCP) modhnaithe le mannós chun díriú ar DCanna, a bhí comh-luchtaithe le peptide tyrosinase a bhaineann le próitéin 2 (Trp 2) mar antaiginí melanoma agus CPG ODN mar aidiúvach. Le déanaí, baineadh úsáid as nana-ábhair atá feistithe le hionduchtóirí ICD agus gníomhairí imdhíon-spreagthacha i gcomhar le teiripí ICB. Mar shampla, i 2017, d'ullmhaigh Chen et al.145 nanachóras comhdhéanta de PLGA luchtaithe le ICG agus R837. Ghin ICG éifeacht photothermal láidir, rud a rinne idirghabháil ar scaoileadh antaiginí meall. R837, agonist TLR-7 láidir, DCanna a d’fhéadfadh a bheith gníomhach. Léiríodh go gcothódh úsáid PLGA chun ICG agus R837 a chomhsheachadadh an éifeacht is láidre ar aibiú DC agus táirgeadh TNF-a faoi ionradaíocht 808 nm. Tar éis cóireála teaglaim le aCTLA-4, chuir PLGA-ICG-R837 le ionradaíocht léasair deireadh le siadaí xenograft i bhfad i gcéin 4T1 agus CT26, agus chuir sé bac go héifeachtach ar mheitastasis agus ar atarlú siadaí. Feabhsaíodh an cosc ​​ar fhás ailse, metastasis, agus atarlú trí ghníomhachtú agus iomadú cealla CD4þ agus CD8þ T, agus laghdú ar chealla Treg. Ina dhiaidh sin, rinne Xu et al.215 nanachóras ilfheidhmeach a chomhcheangail nanacháithníní uas-chomhshó (UCNPanna), Ce6, R837, agus aCTLA-4. Athraíodh na UCNPanna le polaiméirí amfaphilic chun Ce6 agus R837 a luchtú. Bhí UCNPanna in ann solas a ionsú ag 980 nm agus solas a astú ag 550 nm chun Ce6 a ghníomhachtú agus ROS a tháirgeadh. Taispeánadh go gcothaíonn UCNP-Ce6-R837 aibiú DC agus secretion cítocín pro-athlastach faoi ionradaíocht 908 nm. Ina theannta sin, chuir UCNP-Ce6-R837 in éineacht le riar córasach aCTLA-4 bac láidir ar fhás siadaí príomhúla, i bhfad i gcéin agus meiteastatach (Fíor 10).

Fíor 11 Vacsaín in situ arna fáil ag RT þ BNP comhcheangailte. Arna athchló le cead ó Thag. 217. Cóipcheart ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Fíor 12 Scéim teiripe ailse comhcheangailte idirghabhála OSPS. Arna athchló le cead ó Thag. 218. Cóipcheart ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Fíor 13 Freagairt imdhíonachta frith-ailse arna spreagadh ag OSPS. (A) Cosc meall OSPS-idirghabhála agus metastasis scamhóg. (B) Cuar fáis siadaí príomhúla i lucha siadaí 4T1. (C) Cuar fáis na siadaí i bhfad i gcéin i lucha siadaí 4T1. (D) staining H&E ar mheitastasis na scamhóg i lucha a bhfuil siadaí 4T1 orthu. (E) Líon na nodules méadastatach i lucha siadaí 4T1 (F) An cóimheas Kyn/Trp i siadaí príomhúla i lucha siadaí 4T1. (G) Daonra cealla T CD3þCD8þ i siadaí i bhfad i gcéin. (H) IFN-g-táirgeadh cealla T i siadaí i bhfad i gcéin. (I) Cealla Treg i siadaí i bhfad i gcéin. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, n Z 5. CSPN, nanacháithníní gan NLG919. Athchló le cead ó Thag. 218. Cóipcheart ª 2019 John Wiley and Sons Group.

forlíonadh cistanche sochair-díolúine a mhéadú

Cliceáil anseo chun táirgí Cistanche Feabhsú Díolúine a fheiceáil

【Iarr tuilleadh】 Ríomhphost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

4. Conclúidí

Tá idirghníomhú ailse leis an gcóras imdhíonachta casta. De ghnáth teastaíonn scagadh imdhíonachta fadtéarmach agus micrea-thimpeallacht imdhíonachta-fhulangach chun meall a dhéanamh. Mar sin, b'fhéidir nach leor córas imdhíonachta an duine aonair chun deireadh a chur le cealla ailse. Tá úsáid gníomhairí seachtracha a aththionscnaíonn an timthriall díolúine ailse ag céim amháin nó iolrach mar bhunús le himdhíonteiripe ailse. Áirítear na príomhchéimeanna seo a leanas le timthriall díolúine ailse a athbhunú: antaiginí meall a chur ar fáil do APCanna, aibiú APCanna a spreagadh, tras-chur i láthair APCanna a chur chun cinn, agus an micri-thimpeallacht imdhíonachta a fheabhsú. Is bealach éifeachtach é díriú ar ilphointí tábhachtacha ag an am céanna chun meicníochtaí cúitimh a shárú agus chun imdhíonacht in aghaidh ailse a chur chun cinn. Úsáidtear nana-ábhair go forleathan i réimsí diagnóisic agus seachadta drugaí mar gheall ar a méid inrialaithe, a gcruth agus a n-airíonna dromchla. Léiríonn forbairt agus taighde domhain ar nana-ábhair nach féidir nana-ábhair a úsáid ní hamháin le haghaidh seachadadh drugaí, ach go bhfuil airíonna ilúsáideacha acu freisin, mar shampla a n-éifeacht fótaiteirmeach, éifeacht photodinimiciúil, cumas radaiteiripe a fheabhsú, éifeacht hyperthermia maighnéadach, agus éifeacht inmunomodulatory. Ligeann na hairíonna seo úsáid a bhaint as nana-ábhair mar ardán cuimsitheach chun drugaí nó straitéisí éagsúla a chomhtháthú a dhíríonn ar chéimeanna éagsúla den timthriall imdhíonachta ailse, a chothaíonn torthaí frith-ailse breise, nó fiú sineirgisteacha. Mar ardán seachadta drugaí den scoth, tá sé de chumas ag nana-ábhair il-imdhíonmodulators a luchtú agus a scaoileadh go hinbhuanaithe ag an am céanna chuig fíocháin ailse nó nóid limfe chun próisis éagsúla an timthriall díolúine ailse a ghníomhachtú go potently, cosúil le soláthar antaiginí siadaí, gníomhachtú APCanna, agus cosc. seicphointe imdhíonachta nó cill imdhíonach rialaitheach imdhíonachta. Mar nana-ábhair fheidhmiúla, tá nana-ábhair in ann próiseas ICD na gcealla ailse a spreagadh, rud a fhágann go n-ardóidh APCanna antaiginí siadaí imdhíon-ghineacha agus gníomhachtú APCanna. Maidir le himdhíonmodulators, d'fhéadfadh nana-ábhair feidhmiú mar aidiúvach agus go díreach aslú le gníomhachtú inflammatory agus táirgeadh cítocíní spreagthacha do ghníomhachtú an chóras imdhíonachta agus éascaíocht imdhíon-shochtadh. Mar gheall ar thrí aghaidh na n-ábhar is iarrthóir den scoth iad chun timthriall imdhíonachta ailse a rialáil de láimh. Ina theannta sin, is féidir le róil iolracha a bheith ag nana-ábhair ag an am céanna, mar shampla, tá nana-ábhair fheidhmiúla in ann imdhíonmodaitheoirí beaga móilíneacha a sheachadadh.