Tá Freagairt Shíorthocsaineach ar Chealla Mona-núicléacha Forimeallacha na bhFola Ó Dhaoine Neamh-vacsaínithe a Iontráiltear chuig an ICU Mar gheall ar COVID Criticiúil-19 Riachtanach chun Toradh Marfach a Sheachaint

Teibí: Ba é príomhchuspóir an staidéir seo ná tionchar ghníomhaíocht cíteatocsaineach na gceall monanúicléiche fola forimeallach (PBMCanna) a chinneadh ar thoradh daoine aonair gan vacsaíniú a bhfuil COVID criticiúil-19 a ligtear isteach san ICU. Bailíodh samplaí fola ó 23 duine ar iontráil agus ansin gach coicís ar feadh 13 seachtaine go dtí bás (Grúpa eisiatachta) (n=13) nó scaoileadh amach (grúpa marthanais) (n=10). Ní bhfuaireamar difríochtaí suntasacha idir grúpaí i sonraí sochdhéimeagrafacha, cliniciúla nó bithcheimiceacha a bhféadfadh tionchar a bheith acu ar an toradh marfach. Mar sin féin, laghdaíodh cíteatocsaineacht cheallacha díreach PBMC ó dhaoine aonair den ghrúpa Exitus i gcoinne cealla ionfhabhtaithe Vero E6 pseudotypedáilte go suntasach ar ligean isteach (−2.69-huaire; p=0. 0234) agus tar éis 4 seachtaine ag an ICU (−5.58-fold; p=0.0290), i gcomparáid le daoine aonair a tháinig slán, agus níor tháinig feabhas air le linn a bheith san ospidéal. In vitro, níor athchóirigh cóireáil le IL-15 de na cealla seo cíteatocsaineacht éifeachtach ag am ar bith go dtí an toradh marfach, agus breathnaíodh léiriú méadaithe ar mharcóirí ídithe imdhíonachta in NKT, CD4+, agus CD 8+ T cealla. Mar sin féin, mhéadaigh cóireáil IL-15 ar PBMC ó dhaoine aonair den ghrúpa Survival go mór cíteatocsaineacht ag Seachtain 4 (6.18-fold; p=0.0303). Mar thoradh air sin, d’fhéadfadh cóireálacha imdhíon-mhodúlach a d’fhéadfadh ídiú imdhíonachta a shárú agus gníomhaíocht cíteatocsaineach marthanach a spreagadh a bheith riachtanach chun maireachtáil le linn ospidéal de bharr COVID criticiúil-19.

Eochairfhocail: SARS-CoV-2; COVID-19; freagairt imdhíonachta; freagairt cíteatocsaineach; IL-15

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

1. Réamhrá

Braitheadh ​​roinnt cásanna de niúmóine víreasach aitíopúla a bhain le ráig i margadh bia mara i gCathair Wuhan (Cúige Hubei, an tSín) i mí na Nollag 2019. Thug coróinvíreas úrnua ar a dtugtar coróinvíreas géarshiondróm riospráide géar 2 (SARS-CoV-2) go tapa. leathadh ar fud an domhain is cúis le paindéim an ghalair choróinvíris 2019 (COVID-19) [1]. Ó shin i leith, tuairiscíodh thart ar 626 milliún cás de COVID-19 agus 6.5 milliún bás gaolmhar ar fud an domhain (nuashonraithe Deireadh Fómhair 2022) [2]. D’fhéadfadh go mbeadh tionchar ag fachtóirí riosca éagsúla agus comhghalrachtaí ar dhul chun cinn COVID-19 i measc daoine aonair, rud a chuir isteach ar chomparáid sonraí cliniciúla idir na tíortha lena mbaineann ó thús na paindéime [3]. Cinneadh, áfach, go bhféadfadh éagsúlacht a bheith sna léirithe cliniciúla de COVID-19 ó ionfhabhtú asymptomatic go géarshiondróm anacair riospráide (ARDS) [4]. I measc na bhfachtóirí riosca éagsúla a raibh baint acu le dóchúlacht níos airde go bhforbrófar foirm thromchúiseach de COVID-19 tá seanaois, inscne fireann, agus comhghalarachtaí roimhe seo amhail diaibéiteas, Hipirtheannas, agus/nó murtall [5,6]. Tá baint aige freisin le cíteipéine, limficítí T CD{4+ den chuid is mó, chomh maith le ró-ídiú cealla marfach nádúrtha (NK) agus cealla T CD8+, a torthaí i stát imdhíon-chomhbhrú nach bhfuil in ann an ionfhabhtú a ghlanadh, chomh maith le forbairt deacrachtaí tromchúiseacha cosúil le stoirm cítocine agus imeachtaí thrombotic [7]. Measadh gurb é an phríomhchúis le foirm thromchúiseach den ghalar agus bás in othair le COVID-19 ná freagairt athlastach iomarcach a d’fhéadfadh forbairt turrainge agus/nó hipirtéicinéime a chur chun cinn le mífheidhmiú ilorgánach [4]. Tugtar stoirm cytokine ar an siondróm seo [8], agus tá sé cosúil leis an ngalar lymphohistiocytosis hemophagocytic (sHLH), atá comhdhéanta de staid hipear-athlasadh arna spreagadh ag ionfhabhtú víreasach [9,10]. D’fhéadfadh baint a bheith aige leis an bhfíric go n-úsáideann SARS-CoV-2 gabhdóir na heinsíme tiontúcháin angiotensin 2 (ACE2) chun na spriocchealla a ionfhabhtú. Mar thoradh ar cheangal SARS-CoV-2 leis an receptor ACE2, a chuirtear in iúl go forleathan ag cealla fíocháin éagsúla [11], tá méadú ar angiotensin II, rud a ghníomhaíonn an fachtóir núicléach-κB (NF-κB). Spreagann gníomhachtú an fhachtóra trascríobh riachtanach seo léiriú cytokines proinflammatory, chemokines, agus móilíní greamaitheachta [12]. In ainneoin an fhreagra athlastach iomarcach seo, is cosúil go bhfuil sé neamhéifeachtúil an ionfhabhtú a ghlanadh agus, mar gheall ar ghníomhachtú T-chealla, féadfaidh sé deireadh a chur le apoptosis [13]. Is féidir leis an stoirm cítocine seo a bheith freagrach as lymphopenia [12,14] agus laghdaigh leibhéil cealla T NK agus CD{8+ le feinitíopa ídithe agus léiriú méadaithe ar ghabhdóirí coisctheacha ar nós NKG2A i gcealla NK agus PD{{47 }} i gcealla CD8+ T [15,16]. Ina theannta sin, is gnách go laghdaítear léiriú marcóirí dígranulation ar nós CD107a ar dhromchla na gceall seo [15], rud a chruthaíonn go bhfuil lagú ann maidir leis an gcumas cealla ionfhabhtaithe a dhíchur i ndaoine aonair a bhfuil COVID trom agus criticiúil orthu-19 [17 ]. In ainneoin an fhreagairt dhomhanda mhear chun vacsaíní éifeachtacha a fhorbairt agus a riaradh, tá meath tapa ar an gcosaint i gcoinne breoiteachta siomptómach mar thoradh ar athraithigh nua a d’fhéadfadh éalú ón bhfreagairt imdhíonachta spreagtha ag vacsaín [18]. Dá bhrí sin, is gá leanúint leis an taighde le haghaidh teiripí éifeachtacha i gcoinne COVID-19. Tástáladh roinnt cóireálacha chun stádas na ndaoine aonair atá san ospidéal de bharr galair thromchúiseacha agus chriticiúil a fheabhsú, ach níl sé cruthaithe go bhfuil aon cheann acu sainiúil maidir le deireadh a chur leis na cealla ionfhabhtaithe nó le ráta ionfhabhtaithe a laghdú [15,19]. Mar sin, tá cóireáil thacaíoch cosúil le teiripe ocsaigine agus sreabhán fós i measc na straitéisí is tábhachtaí a chuirtear i bhfeidhm chun na daoine aonair seo a bhainistiú [2,4,16,20]. Bhí cóireálacha neamhshonracha cosúil le corticosteroids tairbheach freisin chun an freagra athlastach iomarcach a rialú agus a laghdú [21,22]. Le déanaí, tá roinnt drugaí údaraithe ag an FDA chun cóireáil a dhéanamh ar dhaoine aonair a bhfuil COVID éadrom go measartha acu-19, mar shampla molnupiravir, nirmatrelvir, agus ritonavir, ach amháin i gcás éigeandála do na daoine sin a bhfuil riosca ard ag baint leo. dul ar aghaidh chuig galar tromchúiseach [23-26]. Léiríonn Molnupiravir gníomhaíocht fhrithvíreasach speictrim leathan mar gheall ar a chumas mutagenesis RNA a aslú trí chur isteach ar roinnt polaiméirí RNA víreasacha atá ag brath ar RNA (RdRp), lena n-áirítear an RdRp a úsáideann SARS-CoV-2 chun a mhacasamhlú agus a thrascríobh. Géanóm RNA [27]. Tá sé léirithe freisin go bhfuil an meascán de nirmatrelvir agus ritonavir in ann leathadh an ionfhabhtaithe i múnlaí ainmhithe a stopadh trí chosc a chur ar phríomh-próitéas víreasach 3CLpro de SARS-CoV-2- 2 [28]. Mar sin féin, ní mór na drugaí frithvíreasacha seo a thabhairt i gcomhar le bearta eile cosúil le vacsaíní chun freagairt imdhíonachta cíteatocsaineach láidir atá in ann na cealla ionfhabhtaithe a dhíchur. Éilíonn formhór na gceall a bhfuil gníomhaíocht cíteatocsaineach acu, mar limficítí CD{8+ T agus cealla NK agus NKT, láithreacht idirleukin-15 (IL-15) dá bhfeidhm agus dá rialáil hoiméastatach [29]. Déanann IL-15 cealla T CD8+ a phríomhadh chun iad a ghníomhachtú ag antaiginí ar leith agus feabhsaíonn sé cíteatocsaineacht agus iomadú cille NK freisin. Mar sin, féadfaidh IL-15 freagairtí imdhíonachta ceallacha dúchasacha agus oiriúnaitheacha araon a fheabhsú i gcoinne na gceall ionfhabhtaithe [22,25]. Coscann IL-15 cealla NK agus T ó apoptosis freisin trí fhachtóirí frith-apoptotic amhail Bcl-2 a rialáil agus trí fhachtóirí pro-apoptotic amhail GSK-3 [26] a íosrialáil, rud a sheachnaíonn cíteipéine. Dá réir sin, tá IL-15 molta mar cítocín imdhíonmhodúil úrnua in imdhíonteiripe ailse agus measadh mar aidiúvach i réimeanna vacsaíne [26,30]. Léirigh trialacha cliniciúla Chéim 1 le insileadh bolus iv daonna IL-15 (rhIL-15) nó IL-15 superagonist N-803 go bhféadfadh méadú agus/nó gníomhachtú suntasach a bheith mar thoradh ar an gcítocín seo. de chealla CD4+, CD8+, agus éifeachtóra NK in vivo, agus mar sin, cuireadh i bhfeidhm é chun ailse nó ionfhabhtuithe víreasacha mar VEID [31–35] a chóireáil. Mar sin, d’fhéadfadh úsáid oibreán imdhíon-mhodúlach ar nós IL-15 a d’fhéadfadh an ghníomhaíocht chiteatocsaineach a athbhunú i ndaoine aonair atá san ospidéal de bharr COVID criticiúil-19 a bheith úsáideach chun an víreas a ghlanadh ón orgánach. Sa staidéar breathnadóireachta, fadaimseartha seo, thugamar suntas d’éabhlóid na freagartha imdhíonachta cíteatocsaineacha i gcoinne SARS-CoV-2 i gcealla monanúicléacha fola forimeallacha (PBMCanna) atá scoite amach ó dhaoine aonair a diagnóisíodh le COVID-19 a ligeadh isteach sa chóras dianchúraim. aonad cúraim (ICU) de bharr seachghalair throma, chomh maith le tionchar na freagartha seo ar an toradh deiridh i gcomparáid le fachtóirí riosca riachtanacha eile. Rinneamar measúnú freisin ar chumas na gceall seo freagairt do chóireáil le IL-15 agus a bhfreagairt frithvíreasach citotocsaineach a fheabhsú. D’fhéadfadh na torthaí a fuarthas sa staidéar seo cur le tuiscint níos fearr ar ról na freagartha cíteatocsaineacha i dtoradh marfach COVID-19 agus chun dul ar aghaidh i dtreo cóireálacha imdhíonmhodúla éifeachtacha a fhorbairt a chothaíonn imréiteach víreasach.

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

Cliceáil anseo chun táirgí Cistanche Feabhsú Díolúine a fheiceáil

【Iarr tuilleadh】 Ríomhphost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Ábhair agus Modhanna

2.1. Ábhair Staidéir

Earcaíodh trí dhuine is fiche le COVID criticiúil-19 a ligeadh isteach in ICU Hospital Universitario Ramón y Cajal (Maidrid, an Spáinn) ó Dheireadh Fómhair 2020 go dtí Aibreán 2021 don staidéar seo. Chlúdaigh an tréimhse seo an dara agus an tríú tonn paindéimeach de COVID-19 sa Spáinn (ó Mheitheamh go Nollaig 2020 agus ó Nollaig 2020 go Márta 2021, faoi seach). Earcaíodh na rannpháirtithe go randamach agus iad san ospidéal de réir na gcritéar seo a leanas: údarú toiliú feasach i scríbhinn nó ó bhéal ó fhinné chun páirt a ghlacadh sa staidéar, san ospidéal san ICU mar gheall ar COVID criticiúil-19, SARS-CoV deimhneach-2 Measúnacht RT-qPCR i smearaidh nasopharyngeal a dhéantar ag an ligean isteach san ospidéal de réir prótacail bhailíochtaithe inmheánacha, níos sine ná 18 mbliana d’aois, agus gan vacsaíniú i gcoinne SARS-CoV-2 tráth an ionfhabhtaithe. Bailíodh samplaí fola imeallacha agus sonraí cliniciúla gach coicís ar feadh 13 seachtaine san iomlán, agus próiseáladh samplaí fola agus crióchoimeád go dtí nóiméad na hanailíse. Ríomhadh an tréimhse seo ag cur san áireamh gur measadh gurbh é 35 lá ar an meán an fad fanachta ospidéil sa Spáinn le linn na gcéad tonnta paindéime [36], agus mar sin d’fhéadfaimis ar a laghad dhá bhabhta iomlán earcaíochta agus leantacha a dhéanamh. Tar éis 13 seachtaine, roinneadh na rannpháirtithe ina dhá ghrúpa de réir an toraidh deiridh: toradh marfach (n=13), as seo amach Exitus; nó scaoileadh ón ospidéal (n=10), as seo amach Survival.

2.2. Ráiteas Eiticiúil

Earcaíodh na daoine aonair a ghlac páirt sa staidéar seo ó Hospital Universitario Ramón y Cajal (Maidrid, an Spáinn). Thug gach duine acu toiliú feasach i scríbhinn chun páirt a ghlacadh sa staidéar nó thug siad toiliú ó bhéal fianaithe le toiliú i scríbhinn ó ionadaí chun láimhseáil doiciméad éillithe a sheachaint. Chinntigh Achtanna reatha na Spáinne agus na hEorpa um Chosaint Sonraí rúndacht agus anaithnideacht na rannpháirtithe uile. Ullmhaíodh Prótacal don staidéar seo (CEI PI 32_2020-v2) de réir Dhearbhú Heilsincí agus rinne Coistí Eitice Instituto de Salud Carlos III (IRB IORG0006384) agus an t-ospidéal rannpháirteach athbhreithniú agus faomhadh air.

2.3. Cealla

Bailíodh cúig millilítear lánfhola i bhfeadáin Vacutainer EDTA (Becton Dickinson, Maidrid, an Spáinn) agus próiseáladh láithreach iad chun PMBCanna agus plasma a leithlisiú ag Ficoll-Hypaque (Pharmacia Corporation, North Peapack, NJ, SAM) lártheifneoiriú grádán dlúis, agus ansin bhí siad cryopreserved go dtí an anailís. Rinneadh measúnú ar inmharthanacht cille tar éis leá trí mhicreascópacht optúil agus cíteiméadracht sreafa. Chuir an Dr Antonio Alcami (CBM Severo Ochoa, Maidrid, an Spáinn) líne cille Vero E6 (duáin moncaí glas na hAfraice) (ECACC 85020206) ar fáil go cineálta, agus saothraíodh na cealla seo i DMEM arna fhorlíonadh le 10% FCS, 2 mM L- glútaimín, agus 100 aonad/mL peinicillin agus streiptimícin (Lonza, Basel, an Eilvéis).

sochair cistanche do na fir-neartú chóras imdhíonachta

2.4. SARS-CoV{3}} pseudoteipthe Measúnacht Ionfhabhtaithe

Rinneadh anailís ar ghníomhaíocht cíteatocsaineach i gcoinne SARS-CoV-2 de PBMCanna ó na rannpháirtithe trí úsáid a bhaint as cealla Vero E6 a bhí ionfhabhtaithe le víreas pseudotyped aon-timthriall pNL4-3∆env_SARS CoV-2-S ∆19(G614)_Réin. Ionchódaíonn an víreas seo gliocóphróitéin spíc SARS-CoV-2 le sóchán D614G laistigh den genome VEID-1, chomh maith leis an ngéin Renilla luciferase a ghintear mar a thuairiscítear roimhe seo [37,38]. Thosaigh leaganacha de SARS-CoV-2 ina raibh an sóchán D614G sa phróitéin spike (S) ag dul i gcúrsaíocht go luath sa phaindéim agus tháinig siad chun cinn go tapa i go leor réigiún [39,40]. Go hachomair, bhí monolayer de Vero E6 ionfhabhtaithe le pNL4-3∆env_ SARS-CoV-2-S∆19(G614)_Ren (100 ng p24 Gag/well ) ar feadh 48 h. Ansin nite agus comhshaothraíodh cealla ar feadh 1 h le PBMC ó na rannpháirtithe (cóimheas 1:1), cóireáilte nó nár caitheadh ​​le IL-15 (13 ng/mL) ar feadh 48 h. Roghnaíodh an dáileog IL-15 a úsáideadh don staidéar seo, ag cur san áireamh an dáileog a thuairiscítear roimhe seo is cúis leis an éifeacht is airde ar iomadú NK (10–25 ng/mL) [41] agus freisin leathnú tosaíochta cuimhne citotocsaineach. CD8+ cealla T (Níos lú ná nó cothrom le 5 ng/mL) [42]. Cinneadh gníomhaíocht cíteatocsaineach na PBMCanna ar an monolayer de Vero E6 tar éis deireadh a chur leis an supernatant leis na cealla i fionraí agus dissociation na cealla Vero E6 as an pláta le réiteach trypsin-EDTA (Sigma Aldrich-Merck, Darmstadt, an Ghearmáin) agus cainníochtú ina dhiaidh sin ar ghníomhaíocht caspase sna cealla scoite trí luminescence ag baint úsáide as córas Anailís Caspase-Glo 3/7 (Promega, Madison, WI, SAM). D'fhonn a chinneadh cé na daonraí cille cíteatocsaineacha a bhí freagrach as an ngníomhaíocht seo, bailíodh PBMCanna ón gcomhshnaidhm agus ansin rinneadh anailís orthu de réir cíteiméadracht sreafa.

2.5. Anailís ar Chíteiméadracht Sreabhadh

Chun marcóirí feinitíopála dromchla cille a ruaimniú, úsáideadh na hantasubstaintí comhchuingeacha seo a leanas: CD{{{{{0}}PE, CD8-APC-H7, CD56-FITC, agus CD1{{24) }}7a-PE-Cy7, ceannaithe ó BD Biosciences (San Jose, CA, SAM). Chun marcóirí sceite a ruaimniú, úsáideadh na hantasubstaintí comhchuingeacha seo a leanas: CD3-BV510, CD{8-APC-H7, CD56-FITC, agus PD1-BV650, ceannaithe ó Ceannaíodh BD Biosciences, chomh maith le CD4-PE, ó Immunostep SL (Salamanca, an Spáinn) agus TIGIT-AlexaFluor700 ó Thermo Fisher (Waltham, MA, SAM). Fuarthas samplaí trí úsáid a bhaint as cítoiméadar sreafa BD LSFortessa X-20 le bogearraí FACS Diva v 6.0 (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA) agus ansin rinneadh anailís orthu ag baint úsáide as bogearraí FlowJo v10.0.7 (Tree Star Inc., Ashland, OR , SAM).

2.6. RNAemia SARS-CoV-2 a bhrath

Baineadh RNA iomlán as samplaí plasma ag baint úsáide as Kit Víreas QIAamp MinElute (Qiagen Iberia, Maidrid, an Spáinn) in eastóscadh uathoibrithe QIAcube (Qiagen, Hilden, an Ghearmáin). Rinne measúnacht RT-qPCR braite RNA SARS-CoV-2 le spriocanna sna géinte clúdaigh (E) agus nucleocapsid (N), mar a thuairiscítear roimhe seo [43], atá mar chuid de Threoir Eatramhach na Sláinte Domhanda Eagraíocht (WHO) le haghaidh thástáil dhiagnóiseach SARS-CoV- 2 [44]. Measadh go raibh samplaí dearfach don anailís nuair a bhí luach na timthriall cainníochtaithe (Cq) faoi bhun 45 timthriall.

sochair cistanche do na fir-neartú chóras imdhíonachta

2.7. Anailís staitistiúil

Rinneadh gach anailís staitistiúil agus grafaic ag baint úsáide as leagan bogearraí GraphPad Prism 8.4.3 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, SAM). Rinneadh comparáidí grúpa trí úsáid a bhaint as U-tástáil Mann-Whitney, tástáil céimnithe comhoiriúnaithe Wilcoxon, ANOVA aontreo, agus triail chomparáidí iolracha Tukey. Baineadh úsáid as tástáil chruinn Fisher chun difríochtaí sna saintréithe cliniciúla idir an dá ghrúpa a mheas. Measadh go raibh tábhacht staitistiúil ag luachanna p < 0.{{1{0}}5 (dé-earball). Baineadh úsáid as an meán agus an diall caighdeánach chun staitistic d Cohen a ríomh trí úsáid a bhaint as áireamhán méid éifeacht Excel [45]. Ba léiriú é méid éifeacht de 0.2, 0.5, 0.8, nó Níos mó ná nó cothrom le 1.2 ar mhéideanna éifeacht bheaga, mheánmhéide, mhóra agus an-mhór, faoi seach [46].

3. Torthaí

3.1. Tréithe na Rannpháirtithe

Áiríodh sa staidéar breathnóireachta, fadaimseartha seo 23 othar a diagnóisíodh le COVID-19 a ligeadh isteach san ICU mar gheall ar aimhréidh throma. Bailíodh samplaí fola gach 2 sheachtain ar feadh 13 seachtaine san iomlán nó go dtí an toradh deiridh. Níor tuairiscíodh aon cheann de na rannpháirtithe sa staidéar seo a bheith vacsaínithe i gcoinne COVID-19 tráth an ionfhabhtaithe agus san ospidéal. Tá achoimre i dTábla 1 ar phríomhthréithe sochdhéimeagrafacha agus cliniciúla na rannpháirtithe go léir.

Tábla 1. Sonraí déimeagrafacha agus cliniciúla na rannpháirtithe uile ón ngrúpa Exitus agus an grúpa Survival a earcaíodh don staidéar seo.

Ba é aois airmheánach an ghrúpa Exitus ná 65.0 bliana (IQR 62.0–69.0), agus ba í aois airmheánach an ghrúpa Survival ná 63.{{7} } bliana (IQR 59.0–68.5). Fir a bhí i bhformhór na rannpháirtithe (73.9%), agus bhí comhghalaracht amháin ar a laghad ag 65.2%. Ba iad na príomh-chomhghalachtaí ná dyslipidemia (52.2%), Hipirtheannas (39.1%), agus diaibéiteas mellitus (26.1%). Fuair ​​formhór na n-othar corticoids (82.6%), antaibheathaigh (82.6%), agus friththéachtóirí (82.6%) mar chóireáil chaighdeánach. Fuair ​​siad cóireálacha eile freisin ar nós tocilizumab (17.4%) agus remdesivir (8.7%). Ba iad na comharthaí agus na hairíonna is coitianta ná niúmóine (100%), casacht agus súil (87.0%), dyspnea (87.0%), agus fiabhras (87.0%). Le linn a bhfanachta san ICU, bhí aeráil mheicniúil ionrach ag teastáil ó 12 othar (92.3%) ón ngrúpa Exitus agus 10 n-othar (100%) ón ngrúpa Survival. Ní bhfuaireamar difríochtaí suntasacha idir an dá ghrúpa sna sonraí sochdhéimeagrafacha agus cliniciúla. Rinneamar anailís freisin ar shonraí bithcheimice fola ag bunlíne (an chéad sampla) idir an dá ghrúpa, agus níor aimsigh muid difríochtaí suntasacha idir grúpaí ach an oiread. Tá faisnéis níos mionsonraithe faoi shonraí cliniciúla, ospidéalú, agus sonraí bithcheimic fola gach rannpháirtí i dTáblaí Forlíontacha S1 agus S2.

3.2. Fad Fanachta Ospidéil agus ICU

Ba é meánfhad na fanachta ospidéil ná 59.0 (IQR 36.0–100.0) lá sa ghrúpa Exitus agus 73. 0 (IQR 44.5–90.{{20}}) lá sa ghrúpa Survival (Fíor 1A). Ba é meánfhad fanachta ICU ná 49.0 (IQR 25.5–82.0) lá sa ghrúpa Exitus agus 44.0 (IQR 25.0–66.5) lá sa ghrúpa Marthanais (Fíor 1B). Ní bhfuarthas aon difríochtaí suntasacha idir na paraiméadair seo idir an dá ghrúpa.

Fíor 1. Fad fanachta san ospidéal agus san ICU. Fad fanachta ospidéil (A) agus ICU (B) (laethanta) i ndaoine aonair a bhfuil COVID criticiúil-19 orthu a roinneadh ina dhá ghrúpa de réir an toraidh deiridh: toradh marfach, grúpa Exitus (poncanna líonta); nó téarnamh agus scaoileadh ospidéil, Grúpa marthanais (poncanna bána). Freagraíonn gach ponc d’aon duine amháin, agus is ionann línte ingearacha agus earráid chaighdeánach an mheáin ± (SEM). Ríomhadh tábhacht staitistiúil idir grúpaí agus úsáid á baint as U-thástáil Mann-Whitney.

3.3. Leibhéil Lymficítí Fola Forimeallacha

Léirigh daoine aonair ón ngrúpa Exitus lymphopenia (<1000 cells/mm3 ) only at the time of hospitalization (t = 0), but at Week 2, all participants showed levels of lymphocytes above the threshold for lymphopenia (Figure 2). Lymphocyte count was 1.54 (p = 0.0318; Cohen's d = 1.00)- and 1.71 (p = 0.0030; Cohen's d = 3.17)-fold higher in patients from the Survival group in comparison with the Exitus group at baseline and after 4 weeks of hospitalization, respectively. Although both groups showed an increase in the levels of lymphocytes in peripheral blood during hospitalization, they remained on average 1.54-fold higher in individuals of the Survival group in comparison with the participants of the Exitus group for at least 10 weeks. In the Survival group, the lymphocyte counts steadily increased until Week 6 of hospitalization and then decreased until Week 10.

Fíor 2. Áireamh limficítí fola forimeallach le linn dul san ospidéal de bharr COVID criticiúil-19. Socraíodh comhaireamh limficítí (cealla/mm3 ) gach 2 sheachtain ar feadh 13 seachtaine san iomlán nó go dtí an toradh deiridh i samplaí fola ó rannpháirtithe na ngrúpaí Exitus (poncanna líonta) agus Survival (poncanna bána). Léirítear an tairseach le haghaidh lymphopenia ag 1000 cill/mm3 le líne poncaithe. Freagraíonn gach ponc do mheán na sonraí, agus seasann línte ingearacha do SEM. Ríomhadh tábhacht staitistiúil idir grúpaí ag baint úsáide as U-tástáil Mann-Whitney, agus laistigh de ghrúpaí, baineadh úsáid as U-tástáil Wilcoxon.

3.4. Gníomhaíocht Chitotocsaineach PBMCanna i gcoinne Cealla Vero E6 ar Ionfhabhtaíodh le SARS-CoV pseudotyped-2

Rinneamar measúnú ar ghníomhaíocht citotocsaineach PBMCanna na n-othar san ospidéal sna samplaí fadaimseartha trí ghníomhachtú caspase-3 a chainníochtú i monashraith de chealla Vero E6 ionfhabhtaithe le SARS-CoV -2 pseudotyped tar éis comhchultúr ar feadh 1 h ( cóimheas 1:1). Níor tháinig aon athrú suntasach ar chumas citotocsaineach na PBMCanna atá scoite ó dhaoine aonair den ghrúpa Exitus le linn an ospidéil, agus d'fhan sé go seasta íseal go dtí an toradh marfach (Fíor 3). Níor tháinig méadú suntasach ar an ngníomhaíocht cíteatocsaineach seo nuair a spreagadh na cealla seo le IL-15 ar feadh 48 h. Sa ghrúpa Survival, méadaíodh gníomhaíocht chiteatocsaineach PBMCanna faoi 2.69-huaire (p=0.0234; d=1.12) Cohen sa sampla basal (t {{17} }) i gcomparáid leis an ngrúpa Exitus, agus mhéadaigh sé go seasta go dtí Seachtain 6 den ospidéal. Léirigh an méadú seo suntas staitistiúil sa chomparáid idir grúpaí ag Seachtain 4 (5.58-huaire; p=0.0290; d=1.28 Cohen). Ó Sheachtain 6 ar aghaidh, tháinig laghdú ar ghníomhaíocht cíteatocsaineacha sa ghrúpa Marthanais go dtí go scaoiltear amach ón ospidéal, a bhí i gcomhréir le meath an chomhairimh lymphocyte sa tseachtain chéanna den ospidéal (féach Fíor 2). Mhéadaigh cóireáil le IL-15 faoi 2.30-gníomhaíocht chiteatocsaineach PBMCanna daoine aonair ón ngrúpa Survival i ngach sampla le linn an athleanúna. Tar éis 4 seachtaine san ospidéal, méadaíodh gníomhaíocht chiteatocsaineach IL{-15-spreagtha 6.18-huaire (p=0.0303; d=1.05) Cohen i PBMCanna an daoine aonair ón ngrúpa Survival.

Fíor 3. Cíteatocsaineacht cheallacha díreach PBMCanna scoite amach ó othair san ospidéal a bhfuil COVID criticiúil orthu-19. Rinneadh cumas cíteatocsaineach PBMC ó dhaoine aonair de na grúpaí Exitus (poncanna líonta) agus Survival (poncanna bána) a thomhas trí ghníomhaíocht caspase-3 a chainníochtú i monashraith de chealla Vero E6 ionfhabhtaithe le SARS-CoV pseudotyped-2 tar éis comhchultúr (1:1) ar feadh 1 h i gcoinníollacha basal (línte liath) nó tar éis cóireála le IL-15 ar feadh 48 h (línte dubha). Freagraíonn gach ponc do mheán na sonraí, agus seasann línte ingearacha do SEM. Ríomhadh tábhacht staitistiúil idir grúpaí ag baint úsáide as U-tástáil Mann-Whitney, agus laistigh de ghrúpaí, baineadh úsáid as U-tástáil Wilcoxon.

3.5. Leibhéil na gCealla NK agus NKT

Rinneadh anailís ar leibhéil na gceall le feinitíopaí cíteatocsaineacha sna PBMCanna a bhí comhshaothraithe le cealla Vero E6 ionfhabhtaithe le SARS-CoV pseudotyped-2. Ní bhfuaireamar difríochtaí suntasacha idir leibhéil na gceall le feinitíopa NK (CD3-CD{5}}) idir an dá ghrúpa daoine aonair, fiú tar éis cóireála le IL-15 (Fíor 4A). Níor tháinig aon athrú ar léiriú an mharcóra dígranulation CD107a ar dhromchla na gceall seo sna daoine aonair ón ngrúpa Exitus. Cé gur mhéadaigh an léiriú seo go seasta ó Sheachtain 4 go dtí scaoileadh ospidéil sa ghrúpa Survival, níor bhain an difríocht seo suntas staitistiúil amach sa chomparáid leis an ngrúpa Exitus (Fíor 4B). Níor mhionathraigh cóireáil le IL-15 slonn CD107a sna cealla seo go mór. Ó Sheachtain 4, léirigh PBMCanna ó dhaoine aonair den dá ghrúpa méadú ar leibhéil na gceall le feinitíopa NKT (CD3+CD56+) a bhí 4.17-filleadh níos airde sna PBMCanna ó daoine aonair an ghrúpa Exitus ag Seachtain 6, cé nach raibh tábhacht ag an difríocht seo (p=0.0571; Cohen's d=3.15) (Fíor 5A). Bhí an méadú seo beagán níos airde nuair a cuireadh cóireáil ar chealla le IL-15 sa dá ghrúpa, cé nár bhain na sonraí suntas staitistiúil ach an oiread (Fíor 5A). Níor tháinig aon athrú suntasach ar shloinneadh CD107a idir an dá ghrúpa nó tar éis cóireála le IL-15 (Fíor 5B).

Fíor 4. Leibhéil na gcealla NK i PBMCanna ó dhaoine aonair san ospidéal le COVID criticiúil-19. (A) Rinneadh measúnú ar leibhéil iomlána na gcealla NK (CD3-CD56+) agus (B) léiriú an marcóra dígranulation CD107a sna cealla seo i PBMCanna i gcoinníollacha basal (línte liath) nó tar éis cóireála le IL-15 ar feadh 48 h (línte dubha) tar éis comhchultúr (1:1) le cealla Vero E6 ionfhabhtaithe le SARS-CoV pseudotyped-2 ar feadh 1 h. Freagraíonn gach ponc do mheán na sonraí, agus seasann línte ingearacha do SEM. Ríomhadh tábhacht staitistiúil idir grúpaí trí úsáid a bhaint as U-tástáil Mann-Whitney, agus laistigh de ghrúpaí, baineadh úsáid as U-tástáil Wilcoxon.

Fíor 5. Leibhéil na gcealla NKT i PBMCanna ó dhaoine aonair san ospidéal le COVID criticiúil-19. Rinneadh measúnú ar leibhéil iomlána na gcealla NKT (CD3+CD56+) (A) agus léiriú an marcóra dígranulation CD107a sna cealla seo (B) i gcoinníollacha basal (línte liath) nó tar éis cóireála le IL{ {5}} ar feadh 48 h (línte dubha) tar éis comhchultúr (1:1) ar feadh 1 h le cealla Vero E6 ionfhabhtaithe le SARS-CoV pseudotyped-2. Freagraíonn gach ponc do mheán na sonraí, agus seasann línte ingearacha do SEM. Ríomhadh tábhacht staitistiúil idir grúpaí ag baint úsáide as U-tástáil Mann-Whitney, agus laistigh de ghrúpaí, baineadh úsáid as U-tástáil Wilcoxon.

3.6. Leibhéil na gCealla CD8+ T

Feabhsaíodh comhaireamh CD8 2.07-huaire (p=0.0409; d=0.94) Cohen sa bhunshampla (t=0) den ghrúpa Exitus i gcomparáid leis an ngrúpa Survival, agus d’fhan na leibhéil seo seasta go dtí an toradh marfach (Fíor 6A). Níor chruthaigh IL-15 tionchar tairbheach suntasach ar leibhéil an daonra ceall seo. Sa ghrúpa Survival, laghdaíodh cealla CD8+ T faoi 1.51-huaire ar an meán i gcomparáid leis an ngrúpa Exitus (Fíor 6A). Laghdaigh slonn CD107a 1.53-huaire (p=0.0313) ag Seachtain 4 i gcealla CD8+ T ó dhaoine aonair an ghrúpa Exitus, agus níor athraíodh é go dtí an bás toradh. Léirigh cóireáil le IL-15 buntáiste beag i léiriú an mharcóra díghrádaithe seo, ach ní raibh an difríocht seo suntasach (Fíor 6B). Sa ghrúpa Survival, bhí laghdú freisin ar léiriú CD107a i gcealla CD{8+ T ag Seachtain 4, agus ansin tháinig méadú ar aghaidh, ach níor baineadh suntas ar bith amach roimh nó tar éis cóireála le IL{{26} }} (Fíor 6B).

Fíor 6. Leibhéil na gcealla CD8+ T i PBMCanna ó dhaoine aonair san ospidéal le COVID criticiúil-19. (A) Rinneadh measúnú ar leibhéil iomlána na gcealla CD8+ T (CD3+CD8+) agus (B) den mharcóir dígranulation CD107a sna cealla seo i PBMCanna i gcoinníollacha basal (liath línte) nó tar éis cóireála le IL-15 ar feadh 48 h (línte dubha) tar éis comhchultúr (1:1) le cealla Vero E6 atá ionfhabhtaithe le SARS-CoV pseudotyped-2 ar feadh 1 h. Freagraíonn gach ponc do mheán na sonraí, agus seasann línte ingearacha do SEM. Ríomhadh tábhacht staitistiúil idir grúpaí ag baint úsáide as U-tástáil Mann-Whitney, agus laistigh de ghrúpaí, baineadh úsáid as U-tástáil Wilcoxon.

3.7. Leibhéil Marcóirí sceite

Rinneadh anailís ar leibhéil slonn na marcóirí ídithe imdhíonachta PD-1 (próitéin bás cille ríomhchláraithe) agus TIGIT (imdhíonaitheoir cille T le fearainn Ig agus ITIM) de réir cíteiméadracht sreafa i gcealla T CD4+ agus cealla cíteatocsaineacha ó gach rannpháirtí. Rinneadh anailís ar shamplaí a fuarthas ag am iontrála san ospidéal (t=0) go dtí Seachtain 6 den ospidéal, mar gheall ar an easpa samplaí a bhí ar fáil tar éis an ama seo. Thaispeáin cealla CD4+ agus CD8+ T ó dhaoine aonair den ghrúpa Exitus leibhéil PD-1 a méadaíodh go suntasach faoi 1.72 (p=0.0095; Cohen's d {{ 11}}.87)- agus 2.92-huaire (p=0.0317; d=2}.07) Cohen tar éis 4 seachtaine san ospidéal, faoi seach, i gcomparáid le daoine aonair ón ospidéal Grúpa marthanais (Fíor 7A, B, graif ar chlé). I gcealla NKT, mhéadaigh leibhéil TIGIT go suntasach ón am a iontráiltear san ospidéal go dtí 6 seachtaine d’ospidéal i ndaoine aonair ón ngrúpa Exitus, agus méadaíodh na leibhéil seo 1.{76-huaire (p=0.0357 ; Cohen's d=0.33) tar éis 2 sheachtain d'ospidéal, i gcomparáid leis an ngrúpa Marthanais (Fíor 7C, graf ar dheis).

Níor breathnaíodh aon difríochtaí suntasacha idir grúpaí i leibhéil slonn na marcóirí ídithe seo i gcealla NK (Fíor 7D).

Fíor 7. Leibhéil léirithe marcóirí sceite i PBMCanna ó dhaoine aonair san ospidéal a bhfuil COVID criticiúil orthu-19. Leibhéil slonn PD-1 agus TIGIT i gcealla CD4+ T (A), CD8+ cealla T (B), cealla NKT (C), agus cealla NK (D). Freagraíonn gach ponc do mheán na sonraí, agus seasann línte ingearacha do SEM. Ríomhadh tábhacht staitistiúil idir grúpaí ag baint úsáide as U-tástáil Mann-Whitney, agus laistigh de ghrúpaí, úsáideadh ANOVA.

3.8. Cainníochtú SARS-CoV-2 RNAemia i Plasma

Rinneadh anailís ar láithreacht RNA ó SARS-CoV-2 i bplasma na ndaoine aonair go léir sa sampla basal (t=0), agus ní bhfuarthas aon torthaí dearfacha in aon rannpháirtí, le luachanna Cq faoi bhun na teorann de bhrath dearfach de 45 timthriallta.

4. Plé

D’fhéadfadh ionfhabhtú SARS-CoV-2 a bheith ina chúis le go leor léirithe cliniciúla de COVID-19 a théann ó ionfhabhtú asymptomatic go galar tromchúiseach, criticiúil nó fiú marfach [4]. Cé gur laghdaigh vacsaíniú ginearálta an daonra go mór foirmeacha tromchúiseacha an ghalair, tá méadú ag teacht ar leaganacha nua de SARS-CoV-2 a fhorbraíonn COVID criticiúil-19 agus ar gá dóibh a bheith. san ospidéal de bharr ionfhabhtuithe cinn [47,48]. Mar sin, tá sé ina thosaíocht fós straitéisí coisctheacha agus teiripeacha a fhorbairt a d’fhéadfadh forbairt foirmeacha criticiúla de COVID-19 agus torthaí marfacha in othair san ospidéal a sheachaint. Tá sé curtha síos go bhfuil baol níos airde ag baint le daoine scothaosta a bhfuil comhghalrachtaí orthu maidir le COVID[49] atá dian agus criticiúil a fhorbairt. Sa Spáinn, is iad na tuaróirí neamhspleácha is suntasaí ar bhás de bharr COVID-19 ná fir os cionn 50 bliain d’aois a bhfuil comhghalarachtaí gaolmhara ar nós Hipirtheannas agus Diaibéiteas [36] acu. Inár staidéar, chuir an chuid is mó de rannpháirtithe an dá ghrúpa na saintréithe seo i láthair, gan difríochtaí suntasacha eatarthu i sonraí sochdhéimeagrafacha, cliniciúla nó bithcheimiceacha a d'fhéadfadh tionchar a imirt ar dhéine an ghalair nó ar an toradh marfach. Go deimhin, léirigh an dá ghrúpa leibhéil mhéadaithe de pharaiméadair bithcheimiceacha a raibh baint acu le riosca níos airde de thoradh lag de COVID-19, amhail próitéin C-imoibríoch (CRP) agus lactate dehydrogenase (LDH) [50-56 ]. Ar an láimh eile, cé gur tuairiscíodh go bhféadfadh SARS-CoV-2 RNAnemia inbhraite [54] a bheith ag daoine aonair ar a bhfuil trom-COVID, rud a bhain le riosca méadaithe básmhaireachta [55], níor chuir aon cheann de na rannpháirtithe inár staidéar RNA inbhraite i serum i láthair, agus mar sin níorbh fhéidir linn comhghaol a bhunú idir viremia inbhraite agus toradh marfach. Ar deireadh, taispeánann COVID-19 fad fanachta ospidéil agus ráta mortlaíochta i gcomparáid le galair thógálacha eile óna dteastaíonn iontrálacha ICU, amhail niúmóine faighte ag an bpobal (CAP) nó sepsis [56], agus measadh é i 35 laethanta ar an meán do na daoine aonair sin a cuireadh san ospidéal sa Spáinn le linn na gcéad tonnta paindéime [36]. Inár staidéar, bhí an meánfhad fanachta ospidéil comhchosúil idir na grúpaí Exitus agus Marthanais (59.0 agus 73.0 lá, faoi seach), agus d'fhan 50% de na rannpháirtithe ar fad níos mó ná 40 lá san ICU. Mar sin, ní mór fachtóirí difreálach eile a mheas chun an toradh marfach sa ghrúpa Exitus agus an téarnamh sa ghrúpa Survival a mhíniú.

Buntáistí cistanche tubulosa- an córas imdhíonachta a neartú

Meastar freisin gur fachtóir riosca é lymphopenia maidir le déine galair a bhain le fad fanachta san ospidéal [57]. Inár staidéar, léirigh 73.9% de rannpháirtithe na ngrúpaí Exitus agus Survival comhaireamh íseal limficítí. Mar sin féin, bhí leibhéal na limficítí iomlána níos airde ar an meán i rannpháirtithe an ghrúpa Survival, i gcomparáid leis an ngrúpa Exitus. Tá sé seo de réir an bhreathnaithe roimhe seo go bhforbraíonn na daoine sin a fuair bás de bharr COVID-19 lymphopenia níos déine le himeacht ama i gcomparáid leo siúd a mhaireann [58] agus go léiríonn na limficítí seo feinitíopa ídithe de ghnáth, rud a mbíonn mar thoradh air. easpa imdhíonachta de réir a chéile [15,16]. Toisc go bhfuil freagairt éifeachtach cíteatocsaineach frithvíreasach riachtanach chun ionfhabhtuithe víreasacha a rialú, lena n-áirítear SARS-CoV-2 [17], tá atógáil imdhíonachta ríthábhachtach chun an téarnamh ó COVID-19. Braitheann luasghéarú an athdhéanta imdhíonachta seo go mór ar leathnú homeostatach imeallach na limficítí, a d'fhéadfadh a bheith ina straitéis mhaith chun feabhas a chur ar thorthaí daoine aonair a chuirtear san ospidéal mar gheall ar thromchúiseach COVID-19 [58]. Is cítocín é IL-15 atá riachtanach chun feidhm agus hoiméastáis na gcealla CD{8+ T, NK, agus NKT [29], agus tá sé molta mar chóireáil imdhíonmhodúil úrnua do roinnt galair ar nós ailse. agus ionfhabhtú VEID [26,30,35,59]. Mar sin, sa staidéar seo, rinneamar measúnú ar cibé an bhféadfadh cóireáil in vitro le IL-15 feabhas a chur ar an bhfreagairt cíteatocsaineach i PBMCanna daoine aonair san ospidéal a bhfuil COVID-19 tromchúiseach agus criticiúil orthu-19 de réir mar a chuaigh an t-ionfhabhtú ar aghaidh, chun a bhailíocht a chinneadh. mar iarrthóir chun athdhéanamh imdhíonachta a spreagadh le linn COVID-19. Agus an dáileog á meas, thugamar faoi deara méadú foriomlán ar an bhfreagairt cíteatocsaineach i gcoinne spriocchealla a bhí ionfhabhtaithe le SARS-CoV pseudotyped-2 i PBMCanna na ndaoine sin a tháinig slán ó COVID-19 tar éis 44 lá ar an meán san ospidéal ag an ICU. Méadaíodh an fhreagairt cíteatocsaineach seo faoi dhó.3-huaire ar an meán ar chóireáil le IL-15 sna samplaí go léir a bailíodh le linn an athleanúna, agus ba í Seachtain 6 den ospidéal an pointe casaidh óna n-áireofar an dá limficítí. agus thosaigh an ghníomhaíocht cíteatocsaineach ag laghdú go dtí go scaoiltear amach as an ospidéal iad. In ainneoin tréithe comhchosúla sochdhéimeagrafacha, cliniciúla agus bithcheimiceacha a roinnt agus a bheith san ospidéal le beagnach an méid céanna ama (59 lá san iomlán, a raibh 49 lá acu san ICU), ba é an grúpa daoine aonair nár tháinig slán as COVID{{34} } léirigh PBMCanna nach raibh freagrúil i láthair na spriocchealla ionfhabhtaithe, fiú nuair a spreagadh iad le IL-15. Bhí leibhéil iomlána na limficítí os cionn na tairsí lymphopenia sna daoine aonair ón ngrúpa seo ó Sheachtain 2 den ospidéal. Mar sin féin, níor tháinig méadú suntasach ar na leibhéil seo le linn an ama san ospidéal, agus níor aimsíodh aon fhreagra éifeachtach frithvíreasach, fiú i láthair IL-15 ag an dáileog measúnaithe. Tá cur síos déanta ar an easpa freagartha ar IL-15 i gcás ionfhabhtuithe ainsealacha eile amhail víreas easpa imdhíonachta daonna (VEID), víreas heipitíteas C (HCV), víreas heipitíteas B (HBV), agus víreas linfótrópach T daonna (HTLV), ina bhféadfadh an t-ídiú imdhíonachta cur isteach ar léiriú an ghabhdóra sonrach IL-15, CD122, i gcealla CD8+ T [60], rud a fhágann nach bhfreagraíonn siad don spreagadh homeostatach seo. Tá an t-ídiú imdhíonachta ar saintréith de chuid COVID{-19 tugtha faoi deara ní hamháin i gcealla CD{8+ T ach freisin i gcineálacha cille cíteatocsaineacha eile amhail cealla NK agus NKT [15,16]. Mar sin, d’fhéadfadh an easpa freagra ar IL-15 i PBMCanna ón ngrúpa Exitus a bheith bainteach le hídiú imdhíonachta méadaithe nach bhféadfaí a shárú trí chóireáil IL-15 amháin ag an dáileog measúnaithe. Tá sé seo tugtha faoi deara freisin i dtrialacha cliniciúla Chéim I ina raibh monotherapy le IL-15 neamhéifeachtach in ainneoin an leathnú ollmhór ar chealla citotocsaineacha [31,32]. Dá bhrí sin, bheadh ​​gá le cóireálacha comhspreagthacha eile chun freagairt éifeachtach a spreagadh sna daoine seo, amhail coscairí seicphointe imdhíoneolaíocha nó antasubstaintí monaclónacha a dhíríonn ar na cealla ionfhabhtaithe, chun an cíteatocsaineacht cheallach atá ag brath ar antasubstaintí (ADCC) a fheabhsú.

Chinneamar freisin na cineálacha cealla a bhí páirteach go príomha i bhforbairt na freagartha cíteatocsaineacha feabhsaithe seo sa ghrúpa daoine aonair a tháinig slán ó COVID-19. Tá sé léirithe go bhfuil láithreacht cealla T CD8+ feidhmiúla riachtanach chun samhlacha ainmhithe a chosaint ar fhorbairt dian-COVID-19 [61,62]. Ina theannta sin, tá easpa freagairt cíteatocsaineach trí mheán CD éifeachtach ceaptha mar fhachtóir riachtanach le go mbeidh níos mó daoine scothaosta níos so-ghabhálaí maidir le COVID dian nó criticiúil a fhorbairt-19 [63]. Is ionadh é, bhí leibhéil na gcealla CD8+ T 2.07-huaire (p=0.0409) níos airde sa ghrúpa Exitus ag an am san ospidéal (t=0) , agus d'fhan siad feabhsaithe go dtí an toradh marfach, i gcomparáid leis an ngrúpa Survival. Cé gur léirigh na daoine aonair ón ngrúpa Exitus comhaireamh limficítí beagán os cionn na tairsí lymphopenia, níor tháinig aon athrú ar na leibhéil seo le linn dóibh a bheith san ospidéal. Ina theannta sin, tá sé curtha síos go bhféadfadh patrún de shochtadh agus de ghníomhachtú cómhaireachtála a bheith mar thoradh ar lymphopenia ina bhfuil caillteanas imeallach cealla T i gcomhthráth le dian-iomadú na linne cille T CD8+ [64,65]. Chuirfeadh sé seo san áireamh na leibhéil beagán méadaithe de chealla T CD{8+ a breathnaíodh i PBMCanna na rannpháirtithe ón ngrúpa Exitus ó Sheachtain 6 den ospidéal ar aghaidh, in ainneoin go bhfuil leibhéil iomlána na limficítí fós gan athrú agus os cionn na tairsí lymphopenia, ag léiriú freisin laghdú féideartha ar chealla T CD4+. Mar sin féin, léirigh na cealla T CD8+ seo gníomhaíocht cíteatocsaineach íseal, mar a chinntear ag slonn íseal an marcóra dígranulation CD107a ar dhromchla na cille, cé gur mhéadaigh slonn an marcóra seo i gcealla T CD8+ ó rannpháirtithe an ghrúpa Survival ó Sheachtain 4 ar aghaidh. Meastar gur bithmharcóir é an slonn CD107a chun an acmhainn cíteatocsaineach a mheas [66], agus tá sé curtha síos go laghdaítear é i ndromchla cealla atá scoite amach ó dhaoine aonair a bhfuil COVID-19 orthu, i gcomparáid le deontóirí neamhionfhabhtaithe, sláintiúla [15 ].

Mar sin, féadfaidh léiriú méadaithe CD107a ar dhromchla cealla CD8+ T a mhíniú go páirteach ar a laghad an méid a chuireann na cealla seo leis an ngníomhaíocht chíteatocsaineach feabhsaithe a breathnaíodh i PBMCanna na rannpháirtithe ón ngrúpa Survival. Ina theannta sin, thugamar faoi deara léiriú méadaithe ar an marcóir ídithe PD-1 i gcealla CD4+ agus CD{8+ T ó dhaoine aonair den ghrúpa Exitus, rud a d’fhéadfadh cur leis an laghdú citotocsaineach freisin. gníomhaíocht agus freagairt ar IL-15 de na cealla seo. D’fhéadfadh go mbeadh baint ag daonraí ceall eile leis an ngníomhaíocht chiteatocsaineach in aghaidh na gceall ionfhabhtaithe SARS-CoV pseudotyped, amhail cealla NK agus NKT. Mar a tharlaíonn le géarionfhabhtuithe tromchúiseacha eile, féadfar cealla NK a earcú chuig an suíomh ionfhabhtaithe le SARS-CoV-2 [67], rud a mhíneodh líon laghdaithe na gcealla NK a scaiptear i gcúrsaíocht a breathnaíodh i ngach rannpháirtí. Ina theannta sin, d’fhéadfadh go mbeadh stádas mífheidhmiúil cealla NK mar thoradh ar an stoirm cítocín a fhorbraítear le linn COVID-11 dian agus criticiúil a chuirfeadh leibhéil arda de ghabhdóirí seicphointí coisctheacha in iúl ar nós NKG2A nó PD-1 [68]. In ár staidéar, bhí leibhéil na gcealla NK mar an gcéanna idir an dá ghrúpa go dtí Seachtain 6, inar léirigh rannpháirtithe an ghrúpa Survival méadú forásach go dtí go scaoilfí ospidéil iad. Bhain sé seo le léiriú méadaithe CD107a, a bhfuil baint aige i gcealla NK le secretion cytokine feabhsaithe agus lysis feabhsaithe de spriocchealla [7,69], cé go bhfuil cur síos déanta ar an gcéatadán de chealla NK a léiríonn marcóirí gníomhachtaithe mar CD107a a bheith. níos ísle i measc daoine aonair a bhfuil COVID-19 orthu i gcomparáid le rialuithe sláintiúla [70]. Os a choinne sin, cé gur feabhsaíodh leibhéil na gcealla NKT go mór sa ghrúpa Marthanais ó Sheachtain 6 ar aghaidh, d'fhan léiriú CD107a beagnach gan athrú, agus léirigh siad leibhéil fheabhsaithe an marcóir ídithe TIGIT ar dhromchla na cille a mhéadaigh go seasta go dtí Seachtain 6 den ospidéal. . Ba é ceann de na teorainneacha is tábhachtaí dár staidéar ná an méid sampla laghdaithe. Mar sin féin, baineadh suntas staidrimh amach idir grúpaí i roinnt paraiméadair riachtanacha a léirigh freisin méid mór nó an-mhór éifeacht nuair a ríomhadh na difríochtaí comhthiomsaithe idir grúpaí.

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

5. Conclúidí

Mar fhocal scoir, is é an rannchuidiú is tábhachtaí ón staidéar seo leis an gcomhrac in aghaidh na himdhíon-phaiteolaíochta de bharr ionfhabhtú SARS-CoV-2 ná an deimhniú go raibh an chuma ar an scéal go raibh cumas lagaithe frithvíreasach PBMCanna ina fhachtóir ríthábhachtach sa dul chun cinn chuig COVID marfach-2 {2}}, fiú os cionn fachtóirí sochdhéimeagrafacha, cliniciúla agus bithcheimiceacha eile. Mar sin, d’fhéadfadh úsáid cóireálacha imdhíon-mhodúlach a d’fhéadfadh cur le cíteatocsaineacht cur le toradh dearfach le linn an ospidéil de bharr COVID criticiúil-19. Ní dócha go raibh an ghníomhaíocht chíteatocsaineach méadaithe arna hidirghabháil ag IL-15 i ndaoine aonair ón ngrúpa Survival ag brath ar leibhéil mhéadaithe na gceall cíteatocsaineacha ach ar inniúlacht imdhíonachta na gceall seo chun freagairt dá spreagadh dá leithéid. Dá bhrí sin, d’fhéadfadh monatóireacht a dhéanamh ar léiriú marcóirí ídithe agus freagrúlacht do spreagthaigh hoiméastatacha amhail IL-15 de na daonraí cille seo i ndaoine san ospidéal a bheith úsáideach mar thuar mar mharcáil ar thoradh marfach chun bearta breise a thionscnamh chun cosc ​​a chur ar. é. Mar thoradh air sin, is cruthúnas coincheapa é an staidéar breathnadóireachta seo go bhféadfadh úsáid IL-15 i ndaoine aonair atá san ospidéal le COVID-19 feabhas a chur ar an bhfreagairt imdhíonachta frithvíreasach, cé nach mbeadh an spreagadh seo éifeachtach amháin sna daoine sin nach bhfuil freagra orthu. cealla de bharr ídithe imdhíonachta nó conair chomharthaíochta IL-15R lagaithe, rud atá riachtanach chun ídiú a chosc [71], fiú nuair a thaispeánann siad go bhfuil comhaireamh limficítí os cionn na tairsí lymphopenia. Tá gá le tuilleadh staidéir le daonra níos mó chun teaglaim dáileoga méadaithe IL-15 a mheas le gníomhairí imdhíon-mhodúla eile cosúil le coscairí seicphointe imdhíonachta nó antasubstaintí monachlónacha a dhíríonn ar na cealla ionfhabhtaithe chun cabhrú leis an bhfreagairt frithvíreasach a athshlánú agus a fheabhsú le linn foirmeacha criticiúla COVID. -19.

Tagairtí

1. Atzrodt, CL; Maknojia, I.; McCarthy, RDP; Oldfield, TM; Po, J.; Ta, KTL; Céim, HE; Clements, TP Treoir maidir le COVID-19: Paindéim dhomhanda de bharr an choróinvíris nua SARS-CoV-2. FEBS J. 2020, 287, 3633–3650. [CrossRef] [PubMed]

2. Painéal Coróinvíreas WHO (COVID-19). Ar fáil ar líne: https://covid19.who.int/ (ar fáil an 18 Deireadh Fómhair 2022).

3. Capalbo, C.; Aicéiti, A .; Simmaco, M.; Bonfini, R. ; Rocco, M.; Ricci, A. ; Napoli, C. ; Rocco, M.; Alfonsi, V. ; Teggi, A. ; et al. An chéim easpónantúil den phaindéim COVID-19 san Iodáil Láir: Conair cúraim chomhtháite. Int. J. Timpeallacht. Res. 2020, 17, 3792. [CrossRef] [PubMed]

4. Huang, C. ; Wang, Y.; Li, X. ; Ren, L.; Zhao, J.; Hu, Y.; Zhang, L.; Fan, G. ; Xu, J. ; Gu, X. ; et al. Gnéithe cliniciúla othar atá ionfhabhtaithe le coronavirus nua 2019 i Wuhan, an tSín. Lancet 2020, 395, 497–506. [CrossRef] [PubMed]

5. Haybar, H.; Kazemnia, K.; Rahim, F. Galar ainsealach bunúsach agus ionfhabhtú COVID-19: athbhreithniú úrscothach. Jundishapur J. Ainsealach Dis. Cúram 2020, 9, e103452. [CrossRef] 6. Hamed, SM; Elkhatib, WF; Khairalla, AS; Noreddin, AM Dinimic dhomhanda na gcladaí SARS-CoV-2 agus a ngaol le-19 eipidéimeolaíocht. Sci. Ionadaí 2021, 11, 8435. [CrossRef]

7. Erdinc, B. ; Sahni, S.; Gotlieb, V. Léirithe haemaiteolaíocha agus aimhréidheanna de COVID-19. Adv. Clin. Cait. Med. 2021, 30, 101–107. [CrossRef]

8. Hu, B. ; Huang, S.; Ceann, L. An stoirm chitocine agus COVID-19. J. Med. Víreas. 2021, 93, 250–256. [CrossRef]

9. Ramos-Casals, M.; Brito-Zerón, P.; López-Guillermo, A.; Khamashta, MA; Bosch, X. Siondróm haemophagocytic do dhaoine fásta. Lancet 2014, 383, 1503–1516. [CrossRef]

10. Mehta, P. ; Mac Amhlaigh, DF; Donn, M. ; Sanchez, E.; Tattersall, RS; Manson, JJ; thar ceann an HLH Trasna Speisialtachta Comhoibriú, an RA. Trasna Speisialtachta. COVID-19: Smaoinigh ar shiondróim stoirme cítocín agus ar imdhíonadh. Lancet 2020, 395, 1033–1034. [CrossRef]

11. Li, M.-Y. ; Li, L. ; Zhang, Y.; Wang, X.-S. Léiriú na géine receptor cille SARS-CoV ACE2 i raon leathan fíocháin daonna. Infect. Dis. Bochtaineacht 2020, 9, 45. [CrossRef]

12. Jiang, Y. ; Rubin, L.; Peng, T. ; Liu, L. ; Xing, X.; Lazarovici, P.; Zheng, W. Stoirm Cytokine i COVID-19: Ó ionfhabhtú víreasach go freagraí imdhíonachta, diagnóis agus teiripe. Int. J. Biol. Sci. 2022, 18, 459–472. [CrossRef] [PubMed]

13. Zhan, Y. ; Carrington, EM; Zhang, Y.; Heinzel, S.; Lew, AM Beatha agus bás cealla T gníomhachtaithe: Cén difríocht atá idir iad agus cealla T naive? Tosaigh. Imdhíonól. 2017, 8, 1809. [CrossRef] [PubMed]

14. Huang, I. ; Pranata, R. Lymphopenia i ngalar trom coronavirus-2019 (COVID-19): Athbhreithniú córasach agus meitea-anailís. J. Dianchúraim 2020, 8, 36. [CrossRef] [PubMed]

15. Zheng, M. ; Gao, Y. ; Wang, G. ; Amhrán, G. ; Liu, S.; Grian, D. ; Xu, Y.; Tian, ​​Z. ídiú feidhme na limficítí frithvíreasacha in othair COVID-19. cill. Mol. Imdhíonól. 2020, 17, 533–535. [CrossRef]

16. Rha, M.-S.; Jeong, HW; Ko, J.-H.; Choi, SJ; Seo, I.-H.; Laoi, JS; Sa, M.; Kim, AR; Joo, E.-J.; Ach, JY; et al. PD{5}}á chur in iúl SARS-CoV-2-CD ar leith{8}} Níl cealla T ídithe, ach feidhmiúil in othair a bhfuil COVID orthu-19. Díolúine 2021, 54, 44–52. [CrossRef]

17. Vigón, L. ; Fuertes, D.; García-Pérez, J.; Torres, M.; Rodríguez-Mora, S.; Mateos, E. ; Coróin, M.; Saez-Marín, AJ; Maló, R. ; Navarro, C. ; et al. Freagra Lagaithe Citotocsaineach i PBMCanna ó Othair ar a bhfuil COVID-19 Glactha chuig an ICU: Bithmharcóirí chun Déine Galar a Thuar. Tosaigh. Imdhíonól. 2021, 12, 665329. [CrossRef]

18. CÉ. Ráiteas Eatramhach maidir le Breithnithe Cinnteoireachta maidir le hÚsáid Vacsaíní Nuashonraithe Athróg COVID-19. Ar fáil ar líne: https://www.who.int/news/item/17-06-2022-interim-statement-on-decision-making-considerations-for-the-use-of variant-updated-covid{{15} }vacsaíní (ar rochtain an 15 Lúnasa 2022).

19. Mishra, SK; Tripathi, T. Nuashonrú bliana ar phaindéim COVID-19: Cá bhfuilimid anois? Gníomhartha Trop. 2021, 214, 105778. [CrossRef] 20. Li, X. ; Geng, M.; Peng, Y. ; Meng, L. ; Lu, S. Pataigineas imdhíonachta móilíneach agus diagnóis COVID-19. J. Pharm. Anal. 2020, 10, 102–108. [CrossRef]

21. Grúpa TRC. Dexamethasone in othair san ospidéal le COVID-19. N. Béarla. J. Med. 2021, 384, 693–704. [CrossRef]

22. Zhou, X. ; Yu, J.; Cheng, X.; Zhao, B. ; Manyam, GC; Zhang, L.; Schluns, K.; Li, P.; Wang, J.; Sun, S.-C. Rialaíonn an deubiquitinase Otub1 gníomhachtú cealla T CD8+ agus cealla NK trí phríomhú IL{-15-idirghabhála a rialáil. Nat. Imdhíonól. 2019, 20, 879–889. [CrossRef]

23. Parums, DV Stádas reatha na gcóireálacha drugaí frithvíreasacha béil le haghaidh ionfhabhtú SARS-CoV-2 in othair nach n-ospidéal iad. Med. Sci. Monat. 2022, 28, r935952-1. [CrossRef] [PubMed]

24. Couzin-Frankel, J. D'fhéadfadh pills antiviral cúrsa na paindéime a athrú. Táim. Cumann. Adv. Sci. 2021, 12, 799–800. [CrossRef] [PubMed]

25. Muntasell, A. ; Óchoa, MC; Cordeiro, L. ; Berraondo, P.; de Cerio, AL-D.; Cábó, M.; López-Botet, M.; Melero, I. Ag díriú ar sheicphointí NK-chill le haghaidh imdhíonteiripe ailse. Curr. Tuairim. Imdhíonól. 2017, 45, 73–81. [CrossRef] [PubMed]

26. Patidar, M. ; Yadav, N.; Dalai, SK Interleukin 15: Príomhchítocín le haghaidh imdhíonteiripe. Fachtóir Fáis Cytokine Ath. 2016, 31, 49–59. [CrossRef]

27. Kabinger, F.; Stiller, C. ; Schmitzová, J.; Dienemann, C. ; Kokic, G. ; Hillen, HS; Höbartner, C.; Cramer, P. Meicníocht mutagenesis SARS-CoV-2 arna spreagadh le molnupiravir. Nat. Struchtúr. Mol. Biol. 2021, 28, 740–746. [CrossRef] [PubMed]

28. Crochadh, Y.-P. ; Laoi, J.-C.; Chiu, C.-W. ; Laoi, C.-C. ; Tsai, P.-J.; Hsu, I.-L.; Có, W.-C. Teiripe ó Bhéal Nirmatrelvir/Ritonavir le haghaidh COVID-19: The Dawn in the Dark? Antaibheathaigh 2022, 11, 220. [CrossRef]

29. Guo, Y. ; Luan, L. ; Patil, NK; Sherwood, ER Imdhíonbhitheolaíocht den choimpléasc IL-15/IL{-15R mar oibreán anta-tumóra agus frithvíreasach. Fachtóir Fáis Cytokine Ath. 2017, 38, 10–21. [CrossRef]

30. Zhang, S.; Zhao, J.; Bai, X. ; Handley, M.; Shan, F. Éifeachtaí bitheolaíocha IL-15 ar chealla imdhíonachta agus a acmhainneacht le haghaidh cóireáil ailse. Int. Imdhíon-pharmacol. 2021, 91, 107318. [CrossRef]

31. Waldmann, TA; Dubois, S.; Miljkovic, MD; Conlon, KC IL-15 sa Chomhcheangal Imdhíonteiripe ar Ailse. Tosaigh. Imdhíonól. 2020, 11, 868. [CrossRef]

32. Dubois, SP; Miljkovic, MD; Fleisher, TA; Pittaluga, S.; Hsu-Albert, J.; Bryant, BR; Petrus, MN; Perera, LP; Müller, JR; Shih, JH; et al. Mar thoradh ar ghearrchúrsa IL-15 a tugadh mar insileadh leanúnach, tháinig méadú ollmhór ar chealla NK éifeachtacha: Impleachtaí do theiripe teaglaim le hantasubstaintí anta-tumóra. J. Imdhíonachta. Ailse 2021, 9, e002193. [CrossRef]

33. Conlon, KC; Potter, EL; Pittaluga, S.; Laoi, C.-CR; Miljkovic, MD; Fleisher, TA; Dubois, S.; Bryant, BR; Petrus, M. ; Perera, LP; et al. IL15 trí Insileadh Infhéitheach Leanúnach ar Othair Aosach a bhfuil Tumor Soladach orthu i bhFothacar Drámaíochta NK-Cill Triail Céim I. Clin. Ailse Res. 2019, 25, 4945–4954. [CrossRef]

34. Róimh, R. ; Cuaille, S.; Berrien-Elliott, MM; Westervelt, P. ; Verneris, MR; Wagner, JE; Weisdorf, DJ; Blazar, BR; Ustun, C. ; DeFor, TE; et al. Staidéar cliniciúil den chéad duine i gcéim 1 ar an gcoimpléasc sárfhileata IL-15 ALT-803 chun cóireáil a dhéanamh ar athiompaithe tar éis trasphlandúcháin. Fuil Am. J. Hematol. 2018, 131, 2515–2527. [CrossRef] [PubMed]

35. Miller, JS; Davis, ZB; Helgeson, E.; Reilly, C.; Thorkelson, A.; Anderson, J.; Lima, NS; Jorstad, S.; Hart, GT; Laoi, JH; et al. Sábháilteacht agus Tionchar víreolaíoch an tsár-oibreora IL{-15 N-803 ar dhaoine a bhfuil VEID orthu: Triail chéim 1. Nat. Med. 2022, 28, 392–400. [CrossRef] [PubMed]

36. Berenguer, J. ; Ryan, P.; Rodríguez-Baño, J.; Jarrín, I. ; Carratalà, J. ; Pachón, J. ; Ylescas, M.; Arriba, JR; Muñoz, EA; Gil Divasson, P.; et al. Saintréithe agus réamhaisnéiseoirí báis i measc 4035 othar a cuireadh san ospidéal i ndiaidh a chéile a bhfuil COVID-19 orthu sa Spáinn. Clin. Micribhith. Infect. 2020, 26, 1525–1536. [CrossRef]

37. Garcia-Perez, J.; Sanchez-Palomino, S.; Perez-Olmeda, M.; Fernandez, B. ; Alcami, J. Straitéis nua atá bunaithe ar víris athchuingreach mar uirlis chun measúnú a dhéanamh ar leochaileacht drugaí de chineál víreas easpa imdhíonachta daonna 1. J. Med. Víreas. 2007, 79, 127–137. [CrossRef] [PubMed]

38. Ó, X. ; Liu, Y.; Lei, X. ; Li, P.; Mi, D.; Ren, L.; Guo, L. ; Guo, R.; Chen, T.; Hu, J.; et al. Tréithriú gliocóphróitéin spíc SARS-CoV-2 ar iontráil víreas agus a thras-imoibríocht imdhíonachta le SARS-CoV. Nat. Cumann. 2020, 11, 1–12. [CrossRef] [PubMed]

39. Volz, E.; Cnoc, V. ; McCrone, JT; Praghas, A. ; Jorgensen, D.; O'Toole, Á.; Geata Theas, J.; Johnson, R.; Jackson, B. ; Nascimento, FF; et al. Éifeachtaí sóchán spíc SARS-CoV D614G ar in-tarchurtha agus pataigineacht a mheas. Cill 2021, 184, 64–75. [CrossRef]

40. Korber, B. ; Fischer, WM; Gnanakaran, S.; Yoon, H. ; Theiler, J.; Abfalterer, W. ; Hengartner, N.; Giorgi, EE; Bhattacharya, T. ; Foley, B. ; et al. Rianú athruithe i spíc SARS-CoV-2: Fianaise go méadaíonn D614G ionfhabhtaíocht an víreas COVID-19. Cill 2020, 182, 812–827. [CrossRef]

41. Nandagopal, N . ; Ali, AK; Komal, AK; Laoi, S.-H. Ról criticiúil conair IL-15–PI3K–mTOR i bhfeidhmeanna éifeachtóra cille marfach nádúrtha. Tosaigh. Imdhíonól. 2014, 5, 187. [CrossRef]

42. Rosenthal, R. ; Groeper, C. ; Bracci, L.; Adamina, M.; Feder-Mengus, C.; Zajac, P.; Iezzi, G. ; Bolli, M. ; Weber, WP; Frey, DM; et al. Freagracht Difreálach ar IL-2, IL-7, agus IL-15 Cíteicíní Slabhra Gabhdóra Coitianta trí Naive Fola Forimeallach a bhaineann go sonrach le hAntaigin nó CD Cuimhne Chitotocsaineacha8+ T Cealla ó Dheontóirí Sláintiúla agus Othair Melanoma. J. Imdhíonachta. 2009, 32, 252–261. [CrossRef]

43. Corman, VM; Landt, O.; Kaiser, M.; Molenkamp, ​​R. ; Meijer, A.; Chu, DKW; Bleicker, T. ; Brünink, S.; Schneider, J.; Schmidt, ML; et al. Coróinvíreas núíosach 2019 (2019-nCoV) a bhrath trí RT-PCR fíor-ama. Eurosurveillance 2020, 25, 2000045. [CrossRef] [PubMed]

44. CÉ. Tástáil Diagnóiseach do SARS-CoV-2: Treoir Eatramhach, 11 Meán Fómhair 2020; An Eagraíocht Dhomhanda Sláinte: An Ghinéiv, an Eilvéis, 2020.

45. Becker, Méid Éifeacht LA ​​(ES); Ollscoil Colorado Colorado Springs: Colorado Springs, CO, SAM, 2000.

46. ​​Cohen, J. Anailís Cumhachta Staidrimh do na hEolaíochtaí Iompraíochta; Routledge: Abingdon, RA, 1988. [CrossRef]

47. Moreno-Perez, O.; Ribes, I.; Boix, V. ; Martinez-García, M.; Otero-Rodriguez, S.; Reus, S.; Sánchez-Martínez, R.; Ramos, JM; Chico-Sánchez, P.; Merino, E. Othair san ospidéal a bhfuil ceannródaíoch COVID orthu-19: Gnéithe cliniciúla agus réamhaisnéiseoirí drochthorthaí. Int. J. Infect. Dis. 2022, 118, 89–94. [CrossRef] [PubMed]

48. Laoi, CM; Laoi, E.; Páirc, WB; Choe, PG; Amhrán, K.-H.; Kim, ES; Páirc, S.-W. Ionfhabhtú ceannródaíoch COVID-19 le linn na Tréimhse Ceannasach Athraitheach Delta: Tá Cúram Aonair Bunaithe ar Stádas Vacsaínithe ag Teastáil. J. Cóiréis Med. Sci. 2022, 37, e252. [CrossRef] [PubMed]

49. Ejaz, H. ; Alsrhani, A. ; Zafar, A. ; Javed, H. ; Junaid, K. ; Abdalla, AE; Abosalif, KO; Ahmed, Z.; Younas, S. COVID-19 agus comhghalrachtaí: Tionchar scriosach ar othair ionfhabhtaithe. J. Infect. Sláinte Phoiblí 2020, 13, 1833–1839. [CrossRef] [PubMed]

50. Azevedo, RB; Botelho, BG; de Hollanda, JVG; Ferreira, LVL; de Andrade, LZJ; Oei, SSML; Mello, TDS; Muxfeldt, ES COVID-19 agus an córas cardashoithíoch: athbhreithniú cuimsitheach. J. Hum. Hipirtheannas. 2021, 35, 4–11. [CrossRef]

51. Zhang, JJ; Laoi, KS; Ang, LW; Leo, YS; Young, BE Fachtóirí riosca do ghalair thromchúiseacha agus éifeachtúlacht na cóireála in othair atá ionfhabhtaithe le COVID-19: Athbhreithniú córasach, meitea-anailís, agus meitea-aischéimniú. Clin. Infect. Dis. 2020, 71, 2199–2206. [CrossRef]

52. Kermali, M. ; Khalsa, RK; Pillai, K. ; Ismail, Z. ; Harky, A. Ról na bithmharcóirí i ndiagnóisiú COVID-19–Athbhreithniú córasach. Sci Saol. 2020, 254, 117788. [CrossRef]

53. Malik, P. ; Patel, U.; Mehta, D.; Patel, N. ; Kelkar, R. ; Akrmah, M.; Gabhrilov, JL; Saic, H. Bithmharcóirí agus torthaí ospidéil COVID{1}}: Athbhreithniú córasach agus meitea-anailís. BMJ Éileamh. Bunaithe Med. 2021, 26, 107–108. [CrossRef]

54. Li, Y. ; Schneider, AM; Mehta, A. ; Sade-Feldman, M.; Kays, KR; Genili, M.; Charland, NC; Gonye, ​​AL; Gushterova, I.; Khanna, HK; et al. Tá baint ag viremia SARS-CoV-2 le conairí próitéamacha ar leith agus déanann sé torthaí COVID a thuar-19. J. Clin. Imscrúdú. 2021, 131, e148635. [CrossRef]

55. Rodríguez-Serrano, DA; Roy-Vallejo, E.; Cruz, NDZ; Ramírez, AM; Rodríguez-García, SC; Arevalillo-Fernández, N.; Galván-Román, JM; García-Rodrigo, LF; Vega-Piris, L.; Llano, MC; et al. Tá baint ag brath SARS-CoV-2 RNA i séiream le riosca mortlaíochta méadaithe in othair COVID-19 san ospidéal. Sci. Rep. 2021, 11, 13134. [CrossRef]

56. Serafim, RB; Póvoa, P.; Souza-Dantas, V.; Caill, AC; Salluh, JI Cúrsa cliniciúil agus torthaí othar atá go dona tinn a bhfuil ionfhabhtú COVID-19 orthu: athbhreithniú córasach. Clin. Micribhith. Infect. 2021, 27, 47–54. [CrossRef] [PubMed]

57. Liu, X. ; Zhou, H.; Zhou, Y.; Wu, X. ; Zhao, Y.; Lu, Y. ; Tan, W. ; Yuan, M.; Ding, X. ; Zou, J.; et al. Fachtóirí riosca a bhaineann le déine an ghalair agus fad na tréimhse fanachta san ospidéal in othair COVID-19. J. Infect. 2020, 81, e95–r97. [CrossRef]

58. Luo, XH; Zhu, Y.; Mao, J.; Du, imdhíonbhitheolaíocht cille RC T agus stoirm chitocine de COVID-19. Scanadh. J. Imdhíon. 2021, 93, e12989. [CrossRef] [PubMed]

59. Harwood, O.; O'Connor, S. Acmhainn theiripeach IL-15 agus N{-803 in ionfhabhtú VEID/SIV. Víris 2021, 13, 1750. [CrossRef] [PubMed]

60. Shin, H. ; Wherry, EJ CD8 T dysfunction cille le linn ionfhabhtú víreasach ainsealach. Curr. Tuairim. Imdhíonól. 2007, 19, 408–415. [CrossRef]

61. McMahan, K.; Yu, J.; Mercado, NB; Lúos, C. ; Tostanoski, LH; Chandrashekar, A.; Liu, J.; Peadar, L. ; Atyeo, C. ; Zhu, A.; et al. Comhghaolú cosanta i gcoinne SARS-CoV-2 i macaques rhesus. Nádúr 2021, 590, 630–634. [CrossRef]

62. Zhuang, Z. ; Lai, X. ; Sun, J. ; Chen, Z.; Zhang, Z.; Dai, J. ; Liu, D.; Li, Y. ; Li, F.; Wang, Y.; et al. Mapáil agus ról na freagartha cille T i SARS-CoV-2 – lucha ionfhabhtaithe. J. Cait. Med. 2021, 218, 20202187. [CrossRef]

63. Westmeier, J. ; Paniskaki, K.; Karaköse, Z.; Werner, T. ; Sutter, K.; Dolf, S.; Overbeck, M.; Limmer, A. ; Liu, J.; Zheng, X. ; et al. Freagra lagaithe CD{1}} citotocsaineach T cille in othair COVID aosta-19. MBio 2020, 11, agus02243-20. [CrossRef]

64. Laing, AG; Lorenc, A. ; del Barrio, IDM; Das, A. ; Éisc, M. ; Móinín, L. ; Muñoz-Ruiz, M.; McKenzie, DR; Hayday, TS; Francos Quijorna, I.; et al. Áiríonn síniú imdhíonachta dinimiciúil-19 comhlachais le droch-prognóis. Nat. Med. 2020, 26, 1623–1635. [CrossRef]

65. Kuri-Cervantes, L.; Pampena, MB; Meng, W. ; Rosenfeld, AM; Ittner, CAG; Weisman, AR; Agyekum, RS; Matha, D.; Baxter, AE; Vella, LA; et al. Mapáil chuimsitheach ar shuaiteanna imdhíonacha a bhaineann le dian COVID-19. Sci. Imdhíonól. 2020, 5, eabd7114. [CrossRef]

66. Aktas, E. ; Kucuksezer, UC; Bilgic, S.; Erten, G. ; Deniz, G. An gaol idir slonn CD107a agus gníomhaíocht chitotocsaineach. cill. Imdhíonól. 2009, 254, 149–154. [CrossRef]

67. Björkström, NK; Strunz, B. ; Ljuggren, H.-G. Cealla marfacha nádúrtha i díolúine antiviral. Nat. Ath. Immunol. 2022, 22, 112–123. [CrossRef] [PubMed]

68. Mífheidhm cille Bi, J. NK in othair le COVID-19. cill. Mol. Imdhíonól. 2022, 19, 127–129. [CrossRef] [PubMed]

69. Alter, G. ; Malenfant, JM; Altfeld, M. CD107a mar mharcóir feidhmiúil chun gníomhaíocht cille marfach nádúrtha a shainaithint. J. Imdhíon. Modhanna 2004, 294, 15–22. [CrossRef] [PubMed]

70. Gustine, JN; Jones, D. Imdhíonphaiteolaíocht Hipirathlasta i COVID-19. Táim. J. Clin. Paitól. 2021, 191, 4–17. [CrossRef] [PubMed]

71. Sé, C. ; Zhou, Y.; Li, Z.; Farooq, MA; Ajmal, I. ; Zhang, H.; Zhang, L.; Tao, L. ; Yao, J.; Du, B. ; et al. Feabhsaíonn comhléiriú IL-7 teiripe cille CAR T bunaithe ar NKG2D ar ailse phróstataigh trí fhairsingiú agus trí chosc a chur ar apoptóis agus ídiú. Ailsí 2020, 12, 1969. [CrossRef]