Tuar Cosúlacht Struchtúrtha Bunaithe ar na Comhábhair Ghníomhach Féideartha agus Meicníocht Gníomhaíochta Foirmlithe Míochaine Traidisiúnta Síneacha a Úsáidtear Chun Frith-Aosú

Teagmháil: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Ríomhphost:audrey.hu@wecistanche.com

Qian Zhang, et al

Teibí

Cuspóir:Chun an poitéinseal a thuargníomhachcomhábhair(PAIs) agus meicníocht gníomhaíochta detraidisiúntaSíneachcógasfoirmlí a úsáidtear chun moill a chur ar aosú.

Modhanna: Ionchorpraíomar úsáid na n-áirimh chandamach-cheimic agus meaisínfhoghlama chun angníomhachcomhábhairroinnt leigheasanna luibhe Síneacha a úsáidtear chun moill a chur ar aosú. Ansin, baineadh úsáid as cur chuige líonra-cógaseolaíochta chun na PAIanna seo a aimsiúmoillag dul in aois.

Torthaí:dhá cheann déag de PAI lefrith-ag dul in aoisthángthas ar éifeachtaí: androsterone, MHP, cortisone, próipil meitile trisulfide, retinol, reitineach, cortisol, 11-cis-Retinol (2R, 3R)-3-hiodrocsaiproline,4,5alpha-Dihydrocortisone (2S){{ 9}}amóinia-6-ureidohexanoate agus17alfa, 21-Dé-hiodrocsa-5béite-thoirchis-3,11,20-tríón. Léirigh anailísí saibhrithe go raibh baint shuntasach ag sprioc cumaisc thoimhdiúil agus sprioc aosaithe le: rialáil an chórais imdhíonachta; cosán comharthaíochta gabhdóirí inslin; rialáil timthriall na gceall miotóis; freagairt do leibhéil chothaitheach; freagairt ar strus ocsaídiúcháin; scaoileadh cytochrome c ó mitochondria; foghlaim nó cuimhne; freagra athlastach.

Conclúidí:Moladh modh nua chun na PAIanna defrith-ag dul in aoisleigheasanna luibhe trí ríomhaireachtaí candamach-cheimice agus meaisínfhoghlaim a ionchorprú. Ansin, baineadh úsáid as cur chuige cógaseolaíochta líonra chun fáil amach cén chaoi a gcuireann na PAI moill ar aosú. D'fhéadfadh an fhaisnéis a sholáthróidh ár staidéar ar PAI cabhrú le fionnachtainfrith-ag dul in aoisdrugaí.

EOCHAIRFHOCAL: Ríomhaireachtaí ceimic chandamach; Foghlaim meaisín; Comhábhair ghníomhacha; Meicníocht; Ag dul in aois

Tá anfrith-ag dul in aoisfeidhm

Réamhrá

Tagraíonn aosú do laghdú de réir a chéile ar fheidhm orgán. Ar saintréith de chuid an aosaithe is ea an caillteanas forásach ar shláine fiseolaíoch as a dtagann méadú ar an riosca mortlaíochta. Is mórfhachtóir riosca é an meath atá tagtha ar aosú maidir le hailse, diaibéiteas mellitus, agus galair dhaonna eile a bhaineann le haois1 a fhorbairt agus is ualach mór é ar an tsochaí, ar theaghlaigh agus ar dhaoine aonair.2 Dá bhrí sin, fionnachtain núíosachgníomhachcomhábhairriachtanas tábhachtach nach bhfuiltear ag freastal air is ea moill a chur ar aosú agus galair a bhaineann le haosú a chosc.

Tugann táirgí nádúrtha ionchais iontach maidir le fionnachtainfrith-ag dul in aoisdrugaí. Tuairiscíodh go gcuireann go leor comhdhúile agus eastóscáin ó tháirgí nádúrtha moill ar aosú agus go gcuireann siad leis an saol,3 cosúil le polaipeiptídí ó Fructus lycii (Lycium barbarum L.),4 agus polaisiúicrídí ó thorthaí ginseng (Solanum muricatum).5 I gcomparáid le leigheas an Iarthair,traidisiúntaSíneachcógas(TCM) bunaithe ar mheicníochtaí il-sprioc, agus tá baint aige le níos lú éifeachtaí díobhálacha maidir le moill a chur ar aosú.6 Tá sé léirithe ag staidéir go n-eascraíonn foirmlithe TCM a n-éifeachtaí ar aosú trí éifeachtaí frithocsaídeacha, feidhm imdhíonachta agus rialáil neuroendocrine a neartú, chomh maith. mar chosc ar ghortú do DNA laistigh de chealla.7e9 Mar sin féin, cibé anfrith-ag dul in aoisIs meicníocht bheacht é éifeacht foirmlithe TCM nó ní fios cuid d'éifeacht sineirgisteacha. Impleachtaí cliniciúla TCM ifrith-ag dul in aoisnach bhfuil ar eolas, agus angníomhachcomhábhairde fhoirmlithe TCM ní mór tréithe a bheith acu.6

Aitheantas angníomhachcomhábhairde ghnáth baineann úsáid as samhlacha ainmhithe ar nós Drosophila melanogaster agus Caenorhabditis elegans,3 ag tástáil inmharthanacht cille,10 foghlaim meaisín, agus dug móilíneach.11,12 Mar sin féin, tá modhanna turgnamhacha den sórt sin am-íditheach agus costasach. Chomh maith leis sin, cuireann saincheisteanna rófheistithe agus samplaí diúltacha isteach ar mheaisínfhoghlaim. Ní féidir le docadh móilíneach struchtúr cruinn tríthoiseach (3D) de chriostail próitéine a sholáthar i gcónaí.13

Is féidir cógaseolaíocht líonra a úsáid le haghaidh sainaithint sprice agus réamh-mheastachán gníomhaíochta ar bhonn córasach.14 Sábhálann an straitéis seo am agus cabhraíonn sé chun na fadhbanna a shárú a bhaineann le struchtúir 3D cruinne de chriostail próitéine a shárú agus samplaí diúltacha a bheith ann.13

Is beag staidéar a dhírigh ar an ngaol idir comhpháirteanna foirmlithe TCM agus a struchtúir cheimiceacha.6 Tá an cheimic chandamach ar cheann de na feidhmeanna is rathúla de mheicnic chandamach agus is féidir í a úsáid chun ábhair a thuiscint ó scálaí adamh go scálaí móilíneacha.15 Dá bhrí sin, tá an chandamach cheimic is féidir ríomhanna, meaisínfhoghlaim, agus cógaseolaíocht líonra a chomhtháthú chun staidéar a dhéanamh ar fhoirmlithe TCM.

Sa obair seo, na comhpháirteanna agus meitibilítí roinntfrith-ag dul in aoisBailíodh foirmlí TCM ó naTraidisiúntaSíneachCógasBunachar Sonraí Cógaseolaíochta Córais (TCMSPD) agus Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG). Chomh maith leis sin, roinntfrith-ag dul in aoisBailíodh drugaí ón mBanc Drugaí. Ríomhadh roinnt airíonna móilíneacha na gcomhpháirteanna agus na meitibilítí de fhoirmlithe TCM agus de dhrugaí frith-aosaithe trí cheimic chandamach. Ansin, úsáideadh na hairíonna móilíneacha seo mar ionchuir chun múnla cnuasaithe a fhorbairt de réir mhodh Ward. Roghnaíodh na comhpháirteanna agus na meitibilítí cnuasaithe i gcatagóir amháin le drugaí frith-aosaithe mar fhéidearthachtgníomhachcomhábhair(PAIs). Ar deireadh, baineadh úsáid as modh cuimsitheach líonra-cógaseolaíochta chun meicníocht gníomhaíochta na nPAIs seo a shoiléiriúfrith-ag dul in aois. Ba é aidhm an staidéir seo modh nua a úsáid chun na PAI de fhoirmlithe TCM agus a meicníocht gníomhaíochta in aghaidh aosaithe a thuar.

Cistanchetá anfrith-ag dul in aoisfeidhm

abhair agus modhanna

Ullmhúchán sonraí

Comhdhúile agus meitibilítí ilchodacha de gach foirmiú TCM

Rinneamar scagadh ar an bpoitéinsealfrith-ag dul in aoiscomhábhair de shé leigheas luibhe Yang-tonifying: cortex eucommiae (Eucommia ulmoides Oliv),16 seamhan gearánach astragali (gearánaithe Astragalus R.Br.), 17 broghais daonna (Hominis placenta),18 cistanches herba (Cistanche deserticoLa YC Ma/Cistanche tubulosa ( Schenk) Wight),19 cerci cornu pantotrichum (Cervus nipport Temminck/Cervus elaphus Linnaeus) 20 agus cynomorii herba (Cynomorium songaricum Rupr.).21

Tháinig comhpháirteanna agus struchtúir 2D na gcomhpháirteanna de na leigheasanna luibhe a luaitear thuas ón TCMSPD22, ardán cógaseolaíochta córais uathúil atá deartha le haghaidh leigheasanna luibhe na Síne. Tá anTraidisiúntaSíneachCógasIs bunachar sonraí bunfhaisnéise é Bunachar Sonraí (TCMD) 23 a úsáidtear chun TCM a riar ar an stát.

Faoi dheireadh, bhailigh muid 119 comhpháirt i cortex eucommiae, 41 comhpháirt i seamhan astragali complanati, 10 comhpháirt sa broghais daonna, 75 comhpháirt i cistanches herba, 10 comhpháirteanna i cerci cornu pantotrichum, agus 3 chomhpháirt i cynomorii herba (Comhad Forlíontach 1).

Aisghabhadh meitibilítí agus struchtúir 2T na sé leigheas luibhe seo ó KEGG (www.kegg.jp).24 Fuaireamar meitibilítí na gcógas luibhe seo ó www.kegg.jp/kegg/reaction/. San iomlán, bailíodh 29 meitibilít i cortex eucommiae, 11 mheitibilít i seamhan gearánach astragali, 13 meitibilít sa broghais dhaonna, 51 meitibilít i cistanches herba, agus 22 meitibilít i cerci cornu pantotrichum (Comhad Forlíontach 2).

Struchtúir cheimiceacha agus spriocanna drugaí frith-aosaithe

Thuairiscigh caoga druga go raibhfrith-ag dul in aoisTugadh éifeachtaí faoi deara.25e32 Easpórtáladh struchtúir 2D na ndrugaí seo ó bhunachar sonraí an Bhainc Drugaí v3.033 (www.drugbank.ca) (Comhad Forlíontach 3).

Na spriocanna cumaisc de gach ceann acufrith-ag dul in aoisdrugaí (bhí struchtúr ceimiceach na ndrugaí seo cosúil leis na PAI) ó bhunachar sonraí an Bhainc Drugaí. I measc na spriocanna go léir, níor coinníodh ach na cinn a bhí i gcorp an duine. Mar sin, bailíodh 69 sprioc (Comhad Forlíontach 4).

Géinte a bhaineann le dul in aois

Is bunachar sonraí saor in aisce é Acmhainní Géanómaíochta an Duine um Aosú a sholáthraíonn faisnéis ar bhitheolaíocht agus ar ghéineolaíocht an aosaithe.34 Sa saothar seo, bailíodh 293 géinte a bhaineann le haosú ón HAGR (Comhad Forlíontach 5).

Idirghníomhaíochtaí próitéine próitéine (PPIs)

Iompórtáladh sonraí PPI ó bhunachar sonraí hiPathDB (http://hiPathDB.kobic.re.kr).35 Soláthraíonn an bunachar sonraí seo eolas ar imoibrithe bitheolaíocha agus bealaí comharthaíochta chun líonraí idirghníomhaíochta móilíneacha defrith-ag dul in aoisFoirmlithe TCM.

Tá anfrith-ag dul in aoisfeidhm

Tuar PPAI

Tuairisceoirí móilíneacha

Tá gá le cur síos ríomhaireach ar mhóilíní le haghaidh tuar in silico, a úsáidtear go minic chun cur síos cainníochtúil a dhéanamh ar shaintréithe struchtúracha na móilíní.36 Sa staidéar seo, ríomhadh 209 tuairisceoir móilíneach37e39: 1 airí móilíneach-polarúcháin; 42 airíonna topological; 11 airíonna geoiméadracha; 147 airíonna blúirí éifeachtúlacht grúpaí; 8 airí na riandúile (Comhad Forlíontach 6).

Baineadh úsáid as ChemAxon (https://www.chemaxon.com/) a ríomh polarizability mhóilíneach, airíonna topalogic, agus airíonna geoiméadracha. Ríomhadh na hairíonna eile trí úsáid a bhaint as Power MV v0.61 (www. niss.org/PowerMV).

Anailísí braisle

D'úsáideamar modh Ward le haghaidh anailísí cnuasaithe ordlathacha. Úsáideann an cur chuige seo anailísí athraitheas. Tá an critéar chun an péire cnuasach a roghnú le cumasc ag gach céim bunaithe ar an luach is fearr a bhaineann le feidhm oibiachtúil. Is féidir le modh Ward suim an earráid chearnógach a laghdú go huasmhéid.40

Spriocanna PAI a thuar

Baineadh úsáid as tuairisceoirí móilíneacha agus anailísí braisle chun foirmlí TCM a scagadh a bhí cosúil le drugaí. Na comhpháirteanna agus na meitibilítí cnuasaithe i gcatagóir amháin lefrith-ag dul in aoisroghnaíodh drugaí mar PAI. Chomh maith leis sin, breathnaíodh ar spriocanna teiripeacha na ndrugaí frith-aosaithe mar spriocanna an PAI ar leigheasra luibhe.

Modh líonra-cógaseolaíochta chun meicníocht gníomhaíochta PAI maidir le frith-aosú a aimsiú

Léiríonn córais ghramadaí TCM meicníocht mhóilíneach gníomhaíochta na gcógas luibhe agus is féidir é a léiriú le GZ (V, F, P, S ).41 Sa staidéar seo, is féidir meicníocht gníomhaíochta na gcomhpháirteanna gníomhacha ifrith-ag dul in aoismíníodh leigheasanna luibhe ag córais ghramadaí TCM.

Bhí cineálacha éagsúla nóid (PAI, spriocanna, galair agus géinte gaolmhara, comhdhúile) i V. Chuimsigh F cineálacha éagsúla caidrimh nód (m.sh., idirghníomhaíocht, gníomhachtú). Ba é P an riail tátail idir spriocanna na PAI i luibheanna TCM agus próitéiní a bhaineann le haosú. Gineadh na líonraí go léir trí úsáid a bhaint as Cytoscape v3.2.142, a úsáideadh chun meicníocht gníomhaíochta na bhfoirmíochtaí TCM a léiriú.

Torthaí

Anailísí braisle

Léirítear torthaí na n-anailísí braisle i bhFíor 1. Cuireadh ocht ngrúpa san áireamh. I nGrúpa 1 bhí coilín agus trisulfíd meitile próipile. Is éard a bhí i nGrúpa 2 ná meitifinín agus (2S)-2-amóinia-6-úiréad-éacsanóáit. I ngrúpa 3 bhí b-carotene, retinol, reitineach agus 11-cis-Retinol. Cuimsíodh i nGrúpa 4 aigéad lipóch agus (2R, 3R)-3- hiodrocsapróilín. Bhí levodopa agus MHP i ngrúpa 5. Chuimsigh Grúpa 6 DHEA (dehydroepiandrosterone) agus androsterone. I ngrúpa 7 bhí cortisone prednisone, 17alpha, 21-Dihydroxy-5béite-pregnane-3,11,20-tríón, agus 4,5alfa-Dihydrocortisone. Chuimsigh Grúpa 8 hidreacortisone, prednisolone, agus cortisol (Tábla 1).

Dá bhrí sin, bunaithe ar na cosúlachtaí na struchtúr ceimiceach idirfrith-ag dul in aoisdrugaí agus comhpháirteanna agus meitibilítí leigheasanna luibhe, fuaireamar amach 12 PAI (retinol, reitineach, cortisol, MHP, androsterone, cortisone, próipil meitile trisulfide (2S) -2-amóinia-6-ureidohexanoate (2R,3R) -3-hiodrocsaiproline, 4,5alfa-Dihydrocortisone, 11-cis Retinol agus 17alpha,21-Dihydroxy-5béite-toirchis-3,11,20- triolein ceithre luibheanna (eucommiae cortex, cistanches herba, broghais daonna, cynomorii herba).

Fíor 1. Anailís bhraisle idir comhdhúile detraidisiúntaSíneachcógaisagus drugaí bunaithe ar chosúlacht struchtúrach.Nóta: Tagraíonn na téarmaí "mol007647", "mol009052", "mol009019", "mol009018", "1170" agus "4097" do próipil meitile trisulfide (2S)-2-amóinia{{ 8}}ureidohexanóáit (2R, 3R)-3-hiodrocsaiproline, MHP, androsterone, agus cortisone, faoi seach.

Spriocanna tuartha le haghaidh PAI

Ar bhonn na sprice a thuar, léirítear i gComhad Forlíontach 4 na 69 sprioc chomhfhreagracha de na drugaí comhchosúla seo mar spriocanna tuartha PAI.

Meicníocht gníomhaíochta PAI i bhfrith-aosú

Tógáil spriocanna tuar PAI maidir le géinte a bhaineann le dul in aois – líonra PPI daonna eile

A PAIeputative spriocanna a bhaineann le dul in aois géinte Tógadh líonra PPI daonna eile (Fig. 2). Chuimsigh an líonra 518 nód (12 PAI, 16 sprioc tuartha/sprioc aosaithe aitheanta, aosú, 123 sprioc aosaithe aitheanta/géinte a bhaineann le dul in aois, 366 próitéin dhaonna eile), agus 2377 imill.Saibhriúléirigh anailísí go raibh baint shuntasach ag sprioc cumaisc thoimhdiúil agus sprioc aosaithe le: rialáil an chórais imdhíonachta; cosán comharthaíochta gabhdóirí inslin; rialáil timthriall na gceall miotóis; freagairt do leibhéil chothaitheach; freagairt ar strus ocsaídiúcháin; scaoileadh cytochrome c ó mitochondria; foghlaim nó cuimhne; freagairt in-athlastach (Tábla 2).

Anailísí ar (2R, 3R)-3-comhdhúil toimhdean hiodrocsaproline a dhíríonn ar fholíonra sprice

Bhí sé deacair anailísí críochnúla a dhéanamh ar an ngréasán iomlán mar gheall ar a chastacht. Mar sin, rinneamar anailís ar an ngaol idir spriocanna PAIanna agus próitéiní a bhaineann le galair trí fho-líonra a bhaint as. Mar thoradh air sin, baineadh úsáid as comhdhúil toimhdeach (2R, 3R)-3-hidroxyproline a dhírigh ar sprioc-fholíonra chun a shoiléiriú conas a ghníomhaíonn (2R, 3R)-3-hiodrocsaiproline agus é ag dul in aois. Sa subnetwork seo, bhí 8 nóid agus 15 imill (Fig. 3).

Plé

Léiríonn Tábla 1 go raibh struchtúr ceimiceach na gcomhdhúile i ngach grúpa cosúil le chéile. Mar shampla, i ngrúpa 7, tá hiodrocsaile ag prednisone, cortisone, 17a,21-Dihydroxy-5b-pregnane-3,11,20- trione, agus 4,5a-Dihydrocortisone grúpaí, grúpaí carbóinile, agus líon comhionann fáinní. Tá éifeachtaí frith-imní agus feabhsaithe cognaíocha ag na PAI a thuar muid, mar androsterone, a laghdaíonn le haois.43 Tá cortisone ar cheann de na comhpháirteanna den broghais dhaonna, a tuairiscíodh go gcuireann sé fad saoil.44,45 Vitimín A Is grúpa de chomhdhúile orgánacha cothaitheacha neamhsháithithe a chuimsíonn retinol, reitineach, aigéad retinoic, ar féidir leo lagú cuimhne a bhaineann le haois a chosc.46,47 Dá bhrí sin, tháinig muid i gcrích go bhféadfadh PAI a bheith i androsterone, cortisone, retinol, agus reitineach ifrith-ag dul in aoisluibheanna, conclúid atá i gcomhréir le torthaí braisle.

Baineann aosú le hathruithe ar líon agus ar fheidhm na gcealla imdhíonachta dúchasacha. Laghdaíonn aosú cumas na ngabhdóirí ar chealla imdhíonachta dúchasacha freagairt do phataiginí baictéaracha agus víreasacha.48 Bíonn tionchar ag éagothroime ocsaídiúcháin redox de bharr strus ocsaídiúcháin ar aosú agus ar ghalair néar-mheathlúcháin a bhaineann le haois.49,50 D’fhéadfadh dul in aois a bheith mar thoradh ar strus ocsaídiúcháin méadaithe.51 An fhreagairt bhitheolaíoch maidir le strus ocsaídiúcháin, easnaimh foghlama21 agus rialáil dhearfach ar an gcóras imdhíonachta19 ag baint úsáide as ontology géine (Tábla 2) comhsheasmhach leis an litríocht, agus a bhaineann le haosú.

Is féidir le hiompróir multivitamin atá ag brath ar sóidiam (Q9Y289) pantothenate, biotin, agus lipoate a iompar i láthair sóidiam (Fíor 3). Is vitimín B-chasta intuaslagtha in uisce (B7, B8, nó H) é biotin (AB171548) agus comhfhachtóir riachtanach le haghaidh imoibrithe carboxylation éagsúla. Tá drochthionchar ag easnamh biotin ar fheidhm imdhíonachta cheallacha agus humoral.52 Is lipoprotein transmembrane beag é A4 (P05067) a chuidíonn le leibhéil arda macasamhlú víreasach a shrianadh.53 Chomh maith leis sin, tá dlúthbhaint ag an gcumas chun macasamhlú víreasach a rialú le dul in aois.54 Dá bhrí sin , tugaimid i gcrích gur féidir (2R, 3R)-3-hydroxyproline gníomhú mar iompróir multivitamin atá ag brath ar sóidiam chun macasamhlú víreasach a rialú trí phróitéiní réamhtheachtaithe amyloid a ghníomhachtú chun moill a chur ar aosú.

Fíor 3 Léiríonn an gréasán cosáin de (2R, 3R)-3-hiodrocsaiproline go dtí an sprioc theiripeach P05067.Nóta: Seasann saighead poncaithe oráiste, gorm, buí, liath, bándearg agus dearg agus líne sholadach T comhpháirteanna cortex eucommiae, toimhdeach sprioc, cumaisc, próiseas bitheolaíoch, sprioc ag dul in aois, ag dul in aois, gníomhachtú, agus cosc, faoi seach.

Conclúid

Moladh modh nua chun na PAIanna defrith-ag dul in aoisleigheasanna luibhe trí ríomhaireachtaí sa cheimic chandamach agus foghlaim meaisín a ionchorprú. Ansin, baineadh úsáid as cur chuige anetwork-cógaseolaíochta chun a fháil amach conas a chuireann na PAIanna seo moill ar aosú. D'fhéadfadh a leithéid de mhodh in silico cuidiú le fionnachtain agus forbairtfrith-ag dul in aoisdrugaí. D’fhéadfadh an fhaisnéis a sholáthair ár staidéar ar PAI cabhrú le teacht ar dhrugaí frith-aosaithe.

Maoiniú

Tacaíonn Fondúireacht Eolaíochta Nádúrtha na Síne (81373985) leis an obair seo.

Coinbhleachtaí leasa

Dearbhaímid nach bhfuil aon leasanna iomaíocha ann.

Ó: ' Réamh-mheas struchtúrach bunaithe ar chosúlacht ar an bpoitéinsealgníomhachcomhábhairagus meicníocht gníomhaíochta detraidisiúntaSíneachcógasfoirmlithe a úsáidtear chunfrith-aosúleQian Zhang, et al

---Irisleabhar naTraidisiúntaSíneachEolaíochtaí Leighis (2018) 5, 177e184