Feabhsú na cuimhne díothaithe trí idirghabhálacha cógaseolaíochta agus iompraíochta atá dírithe ar athghníomhachtú

Tuilleadh eolais:ali.ma@wecistanche.com

Feabhas a chur ar éagcuimhnetrí idirghabhálacha cógaseolaíochta agus iompraíochta atá dírithe ar a athghníomhú

Josué Haubrich , Adriano Machado, Flávia Zacouteguy Boos, Ana P. Crestani, Rodrigo O. Sierra, Lucas de Oliveira Alvares & Jorge A. Quillfeldt

Is próiseas é díothú a bhaineann le foghlaim nua a chuireann bac ar léiriú cuimhní a fuarthas roimhe seo. Cé go bhfuil sé éifeachtach go sealadach, ní scriosann díothú cumann eagla bunaidh. Ós rud é go bhfuil an rian díothaithe claonadh chun céimnithe le himeacht ama, an bunaidhcuimhneis féidir athbheochan. Ar an láimh eile, tá cur síos déanta ar éifeachtaí treisithe i roinnt staidéar athdhlúthaithe ag baint úsáide as ionramhálacha éagsúla iompraíochta agus cógaseolaíochta. D'fhonn a fháil amach an féidir cuimhne díothaithe a neartú trí idirghabhálacha atá bunaithe ar athghníomhú sa tasc riochtaithe eagla comhthéacsúla, thosaigh muid ag macasamhlú an fheiniméan clasaiceach um aisghabháil spontáineach chun a thaispeáint gur féidir le seisiúin ghearra athnochta cosc ​​a chur ar mheath an rian díothaithe le himeacht ama. bealach fada buan. Léiríodh go raibh an maolú eagla seo ag brath ar chainéil chailciam de chineál L agus ar shintéis próitéin, rud a thugann le tuiscint go bhfuil próiseas athdhlúthaithe taobh thiar den éifeacht neartaithe de bharr athghníomhaithe. Bhí rian an díothaithe i mbaol feabhsaithe freisin trí insileadh iar-imoibríochta de acuimhne- druga a fheabhsú (NaB), a bhí in ann cosc ​​a chur ar aisghabháil tapa eagla (coigilteas). Léiríonn na torthaí seo cineálacha cur chuige nua bunaithe ar athghníomhú atá in ann cuimhne éagtha a neartú chun a marthanacht a chur chun cinn. D’fhéadfadh na hidirghníomhaíochtaí cuiditheacha idir díothú agus athdhlúthú cur chuige nua a bhfuil tuar dóchais inti a léiriú i réimse na gcóireálacha neamhord a bhaineann le heagla.

Cliceáil go Cistanche agus Cistanches le haghaidh cuimhne

CuimhneFeiniméan dinimiciúil is ea aisghabháil is féidir, de bharr na gcoinníollacha cearta, dhá phróiseas ar leith, athchomhdhlúthú nó díothú, a spreagadh. Tar éis seisiún aisghabhála gairid sa chomhthéacs oiliúna céanna, comhdhlúthaíodh roimhe seocuimhnedul isteach i staid labile a éilíonn sintéis próitéin de novo chun athchobhsú agus leanúint ar aghaidh, próiseas ar a dtugtar athdhlúthú1. Mar sin féin, féadfaidh seisiúin fhadtréimhseacha, neamhthreisithe aisghabhála, díothú2 a spreagadh. Cé go bhfuil go leor staidéar déanta ar athdhlúthú na gcuimhní eagla3, 4, is beag staidéar a rinne imscrúdú go dtí seo ar an bhféidearthacht go ndéanfaí athdhlúthú ar rian díothaithe tar éis aisghabháil 5–7, agus níl iniúchadh déanta ar a thorthaí féideartha agus ar a fheidhmchláir chliniciúla faoi láthair8.

Laghdaíonn díothú freagairtí coinníollaithe trí phróiseas a bhaineann le comhdhlúthú coisctheach nuacuimhne; ceaptar nach bhfuiltear ag foghlaim ná ag scriosadh an bhun-rianta9, 10. Úsáidtear teiripí atá bunaithe ar mhúchadh go coitianta chun bac a chur ar fhreagairtí seachránacha in othair a bhfuil neamhoird eagla orthu mar neamhord struis posttraumatic11, 12. In ainneoin gur idirghabháil éifeachtach é, tá an athiompaithe Is minic a thuairiscítear comharthaí eagla13 a thaispeánann, i gcomparáid le cuimhní cinn láidre eagla, nach bhfuil an éag chomh marthanach agus go bhfuil seans ann go dtiocfaidh meath orthu. Is féidir le freagairtí eagla teacht chun cinn go héasca mar gheall ar roinnt próiseas athiompaithe, amhail téarnamh spontáineach, athchur, athnuachan, agus aisghabháil tapa14, 15. Dá réir sin, tá sé ríthábhachtach cineálacha cur chuige níos fearr a aimsiú chun neart agus marthanacht díothaithe a fheabhsú.

Ainneoin athdhlúthú agus díothú a bheith mar chúis le haisghabháil, is próisis ar leith iad. Ó thaobh iompair de, is gnách go mbíonn nochtadh gearr ar an spreagadh coinníollaithe (CS) ag gabháil le hathdhlúthú, ach bíonn gá le cinn níos faide chun díothú. Ina theannta sin, modhnaítear ionduchtú an chomhdhlúthaithe ag fachtóirí comhthéacsúla agus cognaíocha eile ar a dtugtar coinníollacha teorann16. Trí fhad an nochta don CS a athrú, déanfaidh an oibreán anamnestic lagú roghnach ar athdhlúthú an rian bunaidh nó ar an gcomhdhlúthú.

Sícibhitheolaíocht agus Néar-ríomhaireacht saotharlainne agus Néar-bhitheolaíocht na....Cuimhnesaotharlann. Clár Iarchéime Néareolaíochtaí, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, PortoAlegre, an Bhrasaíl. Ba cheart comhfhreagras agus iarratais ar ábhar a sheoladh chuig JH (ríomhphost: biohaubrich@gmail.com) nó JAQ (ríomhphost: quillfe@ufrgs.br) den rian díothaithe17–23. Tugann an fhíric nach dtarlaíonn an dá phróiseas ag an am céanna rian-iarmhairt ceannasachta le fios, sa mhéid is go mbeidh an rian ceannasach ar an gcéad cheann, murab é an t-aon cheann, a mbeidh tionchar ag aon chur isteach air. Tarlaíonn ceannasacht rian freisin nuair a bhíonn rianta eagla agus díothaithe comhdhlúite roimhe seo le chéile, rud a chuireann isteach ar a n-aisghabháil. I gcoinníollacha den sórt sin, beidh léiriú na cuimhne ceannasach mar thoradh ar athnochtadh don CS, rud a d’fhéadfadh rianta eagla agus díothaithe araon a chur in iúl agus cosc ​​a chur ar an gceann eile2 . Mar a pléadh thuas, ar dtús, tá díothú ceannasach agus cuireann sé an eagla faoi chois go héasca. Le himeacht ama, áfach, sáraíonn an rian eagla bunaidh an cosc ​​trí dhul in éag agus cuirtear in iúl go ceannasach arís é14. Ina theannta sin, tá dissociation dúbailte idir an dá phróiseas maidir le marcóirí móilíneacha ar nós Zif26824, calcineurin19, 25 agus BDNF26, rud a léiríonn nach dtarlaíonn an dá phróiseas i gcomhthreo.

Is minic a mholtar gurb é ról feidhme an phróisis díchobhsaithe-athchobhsaithe taobh thiar den athchomhdhlúthú a cheadúcuimhnea thabhairt cothrom le dáta chun a ábharthacht thuarthach agus oiriúnaitheach a choinneáil3, 27–29. Mar shampla,cuimhneis féidir ábhar a nuashonrú trí fhaisnéis úrnua30–34 a ionchorprú. Ina theannta sin, thuairiscigh roinnt staidéar go bhféadfadh an t-athdhlúthú idirghabháil a dhéanamhcuimhnefeabhsú agus neartú30, 35–39 chomh maith le maolú cuimhne (gan éag) d’eispéiris chorraitheacha34, 40 . Is díol spéise é go bhfuil staidéir ann a léiríonn nach dtarlaíonn athdhlúthú i roinnt tascanna ach amháin nuair nach bhfuil an chuimhne fós ag leibhéal asymptotic41–43, rud a chuireann béim bhreise ar a ról i neartú rian na cuimhne. Mar sin féin, ní fios go dtí seo an féidir rian díothaithe comhdhlúite a mhodhnú trí chomhdhlúthú.

Is féidir le hathdhlúthú fuinneog a oscailt chun modhnú cógaseolaíoch an athghníomhaithe a cheadúcuimhne. Bheadh ​​sé seo comhthreomhar le turgnaimh chlasaiceacha ina ndéanann insileadh oibreán amnestic iar-imoibríochta dochar don chuimhne1, nó ar a laghad a laghdódh freagairtí eagla i bhfóibes44. Chomh maith leis sin, d’fhéadfadh feidhmíocht fheabhsaithe45–47 a bheith mar thoradh ar idirghabhálacha iar-imoibríochta a chothaíonn athchomhdhlúthú. Mar sin, comhdhúile ar leith a riaradh le linn na fuinneoige decuimhneceadaíonn lability le linn athdhlúthaithe modhnú dearfach nó diúltach arcuimhneneart.

Mar gheall ar a ábharthacht chliniciúil, tá an-suim i gcur chuige níos éifeachtaí atá bunaithe ar éag48 a fhorbairt. Tá cuimhní éagtha éifeachtach chun freagairtí eagla a shochtadh go sealadach ach filleann an eagla go héasca2. Ag eascairt as an bhfíric gur féidir leis an bpróiseas aisghabhála-tiomáinte athdhlúthú mar thoradhcuimhneag neartú, go hiompraíochta30, 35–39, nó go cógaseolaíoch45–47, tugaimid hipitéis más rud é go bhfuil díothú anncuimhnemá dhéantar é a athghníomhú, féadfaidh sé dul faoi phróiseas athchomhdhlúthaithe agus é a mhodhnú go dearfach le hidirghabhálacha iompraíochta agus cógaseolaíochta, rud a fhágann go mbeidh friotaíocht méadaithe in aghaidh athiompaithe.

Chun é seo a fhíorú, rinneamar measúnú ar éifeacht ath-nochtadh gairid ar an gcomhthéacs coinníollaithe in ainmhithe a cuireadh oiliúint orthu roimhe seo i riochtú eagla comhthéacsúil (CFC) agus a chuaigh in éag. Fuaireamar amach gur breathnaíodh téarnamh spontáineach 2 sheachtain tar éis díothaithe, ach bhí seisiúin athghníomhaithe tréimhsiúla in ann moill a chur ar athbheochan rian eagla ar feadh 4 seachtaine ar a laghad. Taispeánadh go raibh an éifeacht seo ag brath ar chainéil chailciam voltas-gálaithe de chineál L (L-VGCC), agus léiríodh go raibh athghníomhachtú lá amháin tar éis an tseisiúin díothaithe ina chúis le rian an díothaithe a bheith labile go sealadach ar bhealach spleách ar shintéis próitéine. Agus iad ar fad le chéile, molann na sonraí go láidir próiseas athdhlúthaithe ag gníomhú ar rian an díothaithe. Chomh maith leis sin, i bprótacal a úsáideadh chun imfhiosrú a dhéanamh ar imghabháil thapa eagla - próiseas athiompaithe iar-éagtha49 - bhí insileadh aonair iar-imoibríochta de bhúitráit sóidiam (NaB), coscaire HDAC a rialaíonn plaisteacht néaránach50 go dearfach, in ann an éagcuimhnego dtí an pointe seasamh in aghaidh aisghabháil eagla. Léiríonn an fhianaise gur féidir an rian díothaithe a neartú go héifeachtach trí idirghabhálacha atá bunaithe ar athghníomhú.

Turgnamh 1: Múchadhcuimhneach go sealadach inhibits léiriú eagla. Is éard is díothú ann ná foghlaim nua a chuireann srian sealadach ar rud a fuarthas roimhe seocuimhne. Mar sin, tar éis dul in éag, tá dhá chuimhní fhreasúracha ann le chéile agus bíonn siad in iomaíocht lena léiriú. Ar dtús, tá an chuimhne díothaithe ceannasach ar rian na n-eagla agus mar sin in ann a léiriú a chosc. Mar sin féin, níl an cosc ​​seo buan. De réir mar a théann an t-am thart, sáraíonn cuimhne eagla cosc ​​ar éag agus filleann freagairtí iompraíochta drogallacha. Tugtar aisghabháil spontáineach ar an bpróiseas seo15. Ar dtús, rinneamar measúnú ar phróifíl ama an téarnaimh spontáineach inár bprótacal CFC. Dá réir sin, bhí eagla ar ainmhithe agus chuaigh siad faoi oiliúint díothaithe 24 uair ina dhiaidh sin. An lá dár gcionn, reáchtáladh seisiún tástála chun coinneáil éagtha a mheas. Rinneadh an dara tástáil 7, 14, 21, nó 28 lá ina dhiaidh sin chun measúnú a dhéanamh ar aisghabháil spontáineach (Fíor 1A).

Le linn an tseisiúin díothaithe, tháinig meath ar na leibhéil reo le himeacht ama i ngach grúpa, rud a léirigh éadáil díothaithe (Bearta athdhéanta ANOVA, F(5,140)=13.625, P=0.001; Fíor 1B) . Ag tástáil 1, léirigh ainmhithe leibhéil ísle reo, rud a léiríonn coinneáil éagtha (Fíor 1C). Chun téarnamh spontáineach a mheasúnú, cuireadh feidhmíocht ag tástáil 1 agus tástáil 2 i gcomparáid le bearta arís agus arís eile ANOVA, a léirigh idirghníomhaíocht shuntasach grúpa x seisiún (Bearta Athdhéanta ANOVA, F(3,27)=8.085, P { {18}}.0005). Léirigh iar-hoc Tukey gur tháinig feabhas suntasach ar fhreagraí eagla amháin i ngrúpaí ina ndearnadh tástáil 2 21 (P=0.013) nó 28 lá (P=0.0002) tar éis tástála 1, ach ní níos luaithe (7 lá: P=0.999; 14 lá: P=0.969; Fig. 1C).

Léiríonn na torthaí an téarnamh spontáineach eagla a thuairiscítear go maith15cuimhnetar éis díothaithe. Inár bprótacal, cuireann cuimhne éagtha freagraí eagla faoi chois ar feadh 14 lá ar a laghad. Tar éis 14 lá, is féidir aisghabháil spontáineach eagla a dhéanamh. Mar sin, cé go raibh sé ceannasach ar dtús, meathann cuimhne díothaithe le himeacht ama a ligeann d’éirí amach an scéil eagla.

Turgnamh 2: Cuireann frithghníomhaithe tréimhsiúla rian díothaithe moill ar a meath atá ag brath ar am (téarnamh spontáineach). I dturgnamh 1 fuaireamar amach go bhfuil an chuimhne díothaithe ceannasach ar an seachrán ar dtúscuimhnerian, cosc ​​a chur ar a léiriú. Maireann an éifeacht seo ag pointí ama níos déanaí nuair nach féidir le éag léiriú eagla a chosc a thuilleadh. Tuairiscíodh gur féidir go dtiocfadh seisiúin athghníomhachtaithecuimhneneartú30, 36, 39. Ós rud é go bhfuil rian an díothaithe ag meath le himeacht ama, thuaramar go mb’fhéidir go dtiocfadh neartú ar a athghníomhú, rud a chuirfeadh lena marthanachta agus a chumas eagla a chur faoi chois ag pointí ama iargúlta.

Fíor 1. Múchadhcuimhnetheipeann ar eagla a chur faoi chois go buan. (A) Léiriú scéimreach de na nósanna imeachta turgnamhacha. Cuireadh francaigh riochtaithe eagla isteach chuig 30-nóiméad seisiún díothaithe agus tástáladh iad 24 uair níos déanaí. Rinneadh an dara tástáil 7, 14, 21, nó 28 lá tar éis tástáil 1 (N=6 /9 in aghaidh an ghrúpa). (B) Leibhéil reo le linn seisiúin díothaithe. (C) Leibhéil reo le linn tástálacha. (*) Difríocht shuntasach idir tástálacha 1 agus 2 (P<0.05, repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

Dá réir sin, chuaigh francaigh a raibh eagla orthu faoi oiliúint díothaithe, tástáladh 1 lá ina dhiaidh sin agus tástáil déanta orthu 28 lá ina dhiaidh sin le haghaidh téarnamh spontáineach. San eatramh idir tástáil agus atriall, chuaigh grúpa ainmhithe faoi 3-nóiméad de sheisiúin athghníomhaithe ar laethanta 7, 14, agus 21 lá tar éis tástáil 1 (Grúpa athghníomhaithe) nó d'fhan siad ina gcistí baile (Grúpa rialaithe; Fíor 2A) . Cuireadh grúpa breise faoi bhráid na seisiún athghníomhaithe ach níor cuireadh aon oiliúint ar éag (Grúpa imoibríochta ar bith agus gan díothú). Roghnaíodh an t-eatramh 7-lá idir athghníomhaithe toisc, ag an bpointe ama seo, go bhfuil éag curtha in iúl go láidir fós (Turgnamh 1).

Le linn na hoiliúna díothaithe, léirigh ainmhithe go héifeachtach laghdú ar fhreagairtí eagla (F(5,110)=30.516, P=0.{39}}1; Fíor 2B). Ar thástáil 1, bhí difríocht shuntasach idir grúpaí (F(2,28)=8.11, P=0.002; Fíor. 2C). Léirigh post-hoc Tukey gur léirigh grúpaí Rialaithe agus Athghníomhaithe leibhéil reo comhchosúla (P=0.915) agus léirigh an dá cheann reo níos ísle ná an grúpa No extinction plus reactivation (P=0.007 agus P { {21}}.001, faoi seach). Le linn seisiúin athghníomhaithe, léirigh bearta Athghníomhaithe ANOVA difríocht shuntasach idir grúpaí Athghníomhaithe agus Gan Díothú móide grúpaí athghníomhaithe (F(1,19)=46.63, P=0.0001) agus gan aon éifeacht seisiúin (F (2,38)=2.28, P=0.116) ná idirghníomhaíocht seisiún grúpa x (F(2,38)=1.00, P=0.376 ; Fíor 2D). Léirigh comparáid idir tástáil 1 agus triail 2 idirghníomhaíocht shuntasach seisiún grúpa x (Bearta athdhéanta ANOVA, F(2,28)=3.89, P=0.03). Léirigh Tukey’spost-hoc nár athraigh eagla sa ghrúpa Athghníomhaithe agus sa ghrúpa No extinction plus reactivation ó thástáil 1 go tástáil 2 (P=0.844), ach bhí aisghabháil eagla suntasach sa ghrúpa rialaithe (P=0.02). Rud atá tábhachtach, bhí an reo de ghrúpa Reactivation níos ísle ná na cinn eile ar thástáil 2 (Athghníomhachtú x Rialú: P=0.007; Athghníomhachtú x Gan díothú móide athghníomhachtú: P=0.0001; Fíor. 2E). Léiríonn sé seo gur neartaigh imoibríocht díothúcuimhneagus mar sin chuir sé cosc ​​ar aisghabháil eagla ag pointe ama iargúlta. Go háirithe, sa phrótacal seo, ní raibh aon éifeacht ag seisiúin imoibríochta per se ar leibhéil eagla nuair nach ndearnadh aon fhoghlaim díothaithe.

Turgnamh 3 - Braitheann neartú díothaithe de bharr athghníomhaithe ar L-VGCCanna. Chun athdhlúthú a spreagadh,cuimhnení mór é a athghníomhachtú agus dul isteach i staid labile. Tá sé léirithe ag oibreacha roimhe seo go bhfuil gá le gníomhachtú cainéil chailciam de chineál voltas-gheataithe (L-VGCC) le linn athghníomhaithe le haghaidh díchobhsaithe, agus cuireann a n-imshuíomh nimodipine cosc ​​ar athchomhdhlúthú51. Chun measúnú a dhéanamh ar ról L-VGCC i neartú athghníomhaithe-spreagtha díothaithe, rinneamar arís agus arís eile ar dhearadh turgnamhach an turgnaimh seo caite agus riaradh nimodipine roimh athghníomhachtú ( Fíor. 3 A ).

Le linn na hoiliúna díothaithe, léirigh ainmhithe laghdú a bhí ag brath ar am ar fhreagairtí eagla (F(5,125)=13.55, P=0.001; Fíor 3B). Ar thástáil 1, léirigh ainmhithe ó na grúpaí Feithiclí agus Nimodipine leibhéil reo chomh híseal céanna (Tástáil t an Mhic Léinn; t(25)=0.510, P=0.615; Fíor 3C). Le linn seisiúin athghníomhaithe, bhí idirghníomhú suntasach seisiún grúpa x (F(2,50)=7.863, P=0.001; Fíor. 3D) le hainmhithe cóireáilte le nimodipín ar taispeáint eagla mhéadaithe thar seisiúin (P=0.004), cé nach raibh aon athrú ar léiriú eagla i bhfrancaigh a bhí cóireáilte le feithiclí (P=0.983).

Ag an dara tástáil, léirigh francaigh a bhí cóireáilte le nimodipín leibhéil reo níos airde ná rialuithe (t(25)=5.44, P=0.0001; Fíor 3E). Ag déanamh comparáide idir feidhmíocht an dá sheisiún tástála, d'aimsigh ANOVA a rinne beart arís agus arís eile idirghníomhaíocht shuntasach grúpa vs seisiún (F(1,20)=7.75, P=0.006). Tá sé tugtha le fios ag Tukey'spost-go raibh feidhmíocht ainmhithe cóireáilte le nimodipine ag tástáil 2 níos airde ná feidhmíocht gach grúpa agus seisiún eile (P < 0.001).="" léiríonn="" sé="" seo="" go="" dteastaíonn="" gníomhachtú="" l-vgcc="" chun="" díothú="" a="" fheabhsú="" trí="">

Turgnamh 4: Osclaíonn frithghníomhú rian díothaithe amháin fuinneog atá íogair ó thaobh próitéine de. Tar éis athghníomhachtú,cuimhneféadfaidh sé dul faoi chéim a éilíonn go ndéanfaí sintéis próitéin de novo a chomhdhlúthú agus leanúint ar aghaidh. Mar sin, sa staid lag seo, is féidir go gcuirfí isteach ar choscóirí sintéise próitéine1. I obair roimhe seo, tá sé léirithe go bhfuil an éagcuimhneso-ghabhálach d’athdhlúthú

Fíor 2. Cuireann imoibrithe tréimhsiúla cosc ​​ar aisghabháil spontáineach an díothaithecuimhne. (A) Léiriú scéimreach de na nósanna imeachta turgnamhacha. Cuireadh francaigh riochtaithe eagla isteach chuig 30-seisiúin díothaithe nóiméid nó d’fhan siad ina gcistí baile (Gan díothú móide Grúpa Athghníomhaithe: N=7). Rinneadh tástáil an lá arna mhárach agus atriail 28 lá ina dhiaidh sin. San eatramh idir na tástálacha, rinneadh ainmhithe a athghníomhachtú faoi 3-nóiméad ar laethanta 7, 14 agus 21 tar éis thástáil 1 nó d'fhan siad ina gcampaí baile (Extinction plus No reactivation group: N=10; Extinction plus Reactivation group: N=14). (B) Leibhéil reo le linn seisiúin díothaithe. (C) Leibhéil reo le linn na tástála. (D) Leibhéil reo le linn imoibríochta. (E) Leibhéil reo le linn atástála. (*) Difríochtaí suntasacha idir grúpaí (P<0.05, two-way="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

cur isteach trí chur isteach iar-imoibríochta sa paraidím um sheachaint coisctheach5, 6. Tar éis seisiúin athnochtadh a úsáid i dturgnaimh roimhe seo, rinneamar measúnú anseo ar cibé acu an raibh na hathnochtadh seo ina sheisiúin athghníomhaithe iarbhír a bhain le hearcú sintéise próitéine. Dá réir sin, bhí eagla ar ainmhithe agus an lá dár gcionn chuaigh grúpa faoi oiliúint díothaithe (grúpa díothaithe) agus d’fhan cuid eile ina gcistí baile (grúpa gan díothú). Ar an dara lá tar éis na hoiliúna, chuaigh na hainmhithe go léir faoi sheisiún athghníomhaithe gearr 3min agus díreach ina dhiaidh sin cuireadh an t-instealladh sintéise próitéin cycloheximide (CHX) nó a fheithicil orthu. An lá dár gcionn, rinneadh tástáil ar ainmhithe (Fíor 4A).

Le linn an tseisiúin díothaithe, léirigh ANOVA a rinne bearta arís agus arís eile éadáil díothaithe (F(5,75)=24.08, P=0.001; Fíor 4B). Le linn athghníomhaithe, léirigh ANOVA dhá bhealach gur léirigh ainmhithe a chuaigh díothaithe roimhe seo leibhéil reo níos ísle i gcomparáid leis an ngrúpa gan díothú (F(1,43)=23.32, P=0. 001; Fíor 4C). Ag an tástáil, nocht ANOVA dhá bhealach idirghníomhú suntasach drugaí grúpa x (F(1,43)=22.64, P=0.001). Thug Tukey’spost-hoc le fios gur léirigh ainmhithe cóireáilte le cicliheicsimide sa ghrúpa gan díothú leibhéil reo níos ísle ná na cinn a chóireáiltear le feithiclí (P=0.01), rud a thugann le fios go raibh eaglacuimhnebhí lagaithe. Sa ghrúpa díothaithe,

Fíor 3. Braitheann neartú díothaithe de bharr athghníomhaithe ar chainéil chailciam le voltas de chineál L. (A) Léiriú scéimreach de na nósanna imeachta turgnamhacha. Cuireadh francaigh riochtaithe eagla isteach chuig an 30-seisiún éagtha nóiméad. Rinneadh tástáil an lá dár gcionn agus atriail 28 lá ina dhiaidh sin. San eatramh idir tástálacha, athghníomhaíodh ainmhithe faoi 3-nóiméad ar laethanta 7, 14, agus 21 tar éis tástála 1. Ba scc é Nimodipine (N -) nó a fheithicil (N=12). insileadh 30 nóiméad roimh gach athghníomhachtú (B) Leibhéil reo le linn seisiún díothaithe. (C) Leibhéil reo le linn na tástála. (D) Leibhéil reo le linn imoibríochta. (E) Leibhéil reo le linn atástála. (*) Difríochtaí suntasacha idir grúpaí (P<0.05, two-way="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="" test).="" chx-treated="" animals="" showed="" higher="" freezing="" levels="" than="" vehicle-treated="" ones="" (p="0.001)," indicating="" that="" extinction="">cuimhnecuireadh isteach air.

Dá réir sin, nuair nach ndearnadh aon oiliúint éagtha, déantar rian na n-eagla a dhíchobhsú trí athghníomhachtú agus cuireann CHX isteach air. Nuair a bhíonn na cuimhní éagtha agus eagla le chéile, tarlaíonn éifeacht ceannasach rian agus an díothúcuimhnean ceann a fhulaingíonn díchobhsú, a éilíonn go leanfadh sintéis próitéin de novo. Léiríonn an toradh seo gur athghníomhaíodh an rian díothaithe go héifeachtach, rud a thugann le tuiscint gurb é an t-athdhlúthú an mheicníocht a dhéanann idirghabháil ar neartú na cuimhne díothaithe.

Turgnamh 5 – Is féidir próiseas athiompaithe rian díothaithe eile, Mearfháil, a choinneáil go cógaseolaíoch le cóireáil iar-imoibríochta. Tuairiscíodh gur féidir feabhas a chur ar athdhlúthú trí riaradh iar-imoibríochta ar chomhdhúile cosúil le coscairí HDAC, rud a fhágann go dtiocfaidh méadú ar fheidhmíocht fhadtéarmach iar-imoibríochtacuimhnetástáil45, 52–54. Anseo, d'iarramar an bhféadfaí díothú a mhodhnú go dearfach trí chóireáil iar-imoibríochta leis an inhibitor HDAC butyrate sóidiam (NaB). Mar sin d'fhostaigheamar prótacal athchóirithe a cheadaíonn athruithe coibhneasta i neart na heagla agus cuimhne díothaithe a bhrath de réir an chóimheas a bhaineann le himghabháil eagla. Mar shampla, tar éis gnáthnósanna imeachta díothaithe de ghnáth, bíonn an t-imghabháil tapa32, 34, ach is féidir leis a bheith mall i gcúinsí áirithe ar nós foghlaim éagtha fhairsing nó riochtú tosaigh lag14.

Chuaigh francaigh a bhfuil eagla orthu faoi oiliúint éagtha agus seisiún athghníomhaithe 24h níos déanaí. Díreach tar éis athghníomhachtú, insileadh NAB nó a fheithicil (ip). Sna ceithre lá dár gcionn, chuaigh ainmhithe faoi thástáil mheasctha agus faoi nós imeachta athchóirithe lag chun athghabháil eagla a mheas. Is éard a bhí i ngach seisiún ná tástáil 4 nóiméad agus ina dhiaidh sin briseadh coise lag agus tréimhse 30 s breise sa bhosca (Fig. 5A). Le linn na hoiliúna díothaithe, taispeánadh ainmhithe

Fíor 4. MúchadhcuimhneÉilíonn sintéis próitéin de novo tar éis é a athghníomhachtú go seasfaidh sé. (A) Léiriú scéimreach de na nósanna imeachta turgnamhacha. Cuireadh francaigh riochtaithe eagla isteach chuig 30-seisiúin díothaithe nóiméid nó d’fhan siad ina gcistí baile. Reáchtáladh seisiún athghníomhachtaithe 7 lá ina dhiaidh sin agus tástáil an lá dár gcionn ina dhiaidh sin. Díreach tar éis athghníomhaithe, fuair ainmhithe insileadh ip de chicliheicsimídín (Grúpa díothaithe: N=10; Grúpa gan díothú: N=14) nó a fheithicil (Grúpa díothaithe: N=9; Gan díothú grúpa: N=11). (B) Leibhéil reo le linn seisiún díothaithe. (C) Leibhéil reo le linn seisiún athghníomhaithe. (D) Leibhéil reo le linn seisiúin tástála. (*) Difríochtaí suntasacha idir grúpaí (P<0.05, repeated-measures="" or="" two-way="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

laghdú ama-spleách ar fhreagraí eagla (F(5,110)=32.89, P=0.001; Fíor. 5B). Ag an athghníomhú, ní raibh aon difríocht idir na grúpaí a insileadh níos déanaí le NaB nó Veh (t(22)=0.59, P=0.56; Fíor 5C). Le linn na 4 sheisiún tástála (a chríochnaigh le hathchóiriú lag a ndearnadh anailís ar a éifeacht sa tástáil seo a leanas; Fíor 5D), léirigh bearta arís agus arís eile ANOVA idirghníomhaíocht shuntasach drugaí x seisiún (F(3,66)=4.82 , P=0.004). Léirigh iar-hoc Tukey go raibh grúpaí Veh agus NaB cothrom ó thaobh leibhéal reo (P=0.99) le linn na chéad tástála. Tar éis seisiún athchóirithe amháin, áfach, léirigh Veh-treated go pras imghabháil faitíos (P=0.0002) cé nach ndearna NaB cóireáilte (P=0.99). Níor léirigh an grúpa arna chóireáil ag NaB ach tar éis trí sheisiún athchóirithe, ag tástáil 4 (P=0.002).

Léiríonn na torthaí seo gur tharla an díothú ó chóireáil NAB iar-imoibríochtacuimhneresistant a imghabháil tapa. Thaispeáin ainmhithe ón ngrúpa feithiclí coigilteas go héasca tar éis seisiún oiliúna lag amháin.

Fíor 5. Insileadh iar-imoibríochta de, acuimhne- drugaí a fheabhsú, neartaíonn sé rian díothaithe trí chosc a chur ar aisghabháil tapa ar eagla. (A) Léiriú scéimreach de na nósanna imeachta turgnamhacha.

Cuireadh francaigh riochtaithe eagla isteach chuig an 30-seisiún éagtha nóiméad. Rinneadh athghníomhachtú 24 uair níos déanaí agus ina dhiaidh sin riaradh búitíráit sóidiam (NaB; N=12) nó a fheithicil (N=12) láithreach. Sna 3 lá ina dhiaidh sin, chuaigh ainmhithe faoi sheisiúin tástála a chríochnaigh le seachadadh turraingí coise lag mar aon le 30 s breise de thaiscéalaíocht chomhthéacsúil (prótacal mear-aisghabhála). Lá amháin ina dhiaidh sin, rinneadh tástáil chaighdeánach. (B) Leibhéil reo le linn seisiún díothaithe. (C) Leibhéil reo le linn athghníomhaithe. (D) Leibhéil reo le linn tástálacha. (*) Difríochtaí suntasacha idir grúpaí (P<0.05, independent-samples="" t-test="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

Níor léirigh ainmhithe cóireáilte NaB, ina dhiaidh sin, coigilteas ach amháin tar éis 3 sheisiún athchóirithe. Léiríonn sé seo gur féidir rian an díothaithe a neartú trí idirghabhálacha cógaseolaíochta iar-imoibríochta.

Plé

Sa staidéar seo, léirímid go bhfuil eagla comhthéacsúil imithe in éagcuimhneis féidir é a fheabhsú trí sheisiúin ghearra athghníomhaithe. Ar an gcéad dul síos, léirigh muid go bhfuil aisghabháil spontáineach eagla 21 lá tar éis, ach ní 14 lá nó níos luaithe (Turgnamh 1). Next, fuair muid go nuair a éagcuimhneathghníomhaíodh go tréimhsiúil, cuireadh cosc ​​ar a mheath a bhraitheann ar am agus níor fíoraíodh aon aisghabháil spontáineach ar eagla ar feadh 28 lá ar a laghad (Turgnamh 2). D'fhonn a fhíorú an raibh sintéis próitéin á earcú ag na seisiúin ath-nochta, d'insileadh muid cycloheximide tar éis athghníomhaithe agus thugamar faoi deara go raibh fuinneog nua plaisteachta ann, ag tacú leis an smaoineamh gurb é an próiseas atá ar siúl an ath-chomhdhlúthú (Turgnamh 4). Ar deireadh, trí phrótacal difriúil a úsáid atá dírithe ar mheicníocht athiompaithe eile de chuimhne díothaithe – imghabháil tapa (coigilteas) – d’fhíoraigh muid go raibh cosc ​​cógas iar-imoibríochta HDAC in ann an rian díothaithe a fheabhsú chomh maith, mar atá cruthaithe ag an fhriotaíocht a breathnaíodh ar imghabháil tapa an. freagra eagla.

Tá sé ar eolas nach bhfuil caillteanas freagairtí coinníollaithe tar éis díothaithe55 buan ós rud é nach mbraitheann díothú i ndáiríre ar.cuimhnescriosadh. Ina áit sin, cuireann sé foghlaim nua chun cinn a choisceann léiriú an chomhcheangail a bhí stóráilte roimhe seo14. Mar sin, maireann cuimhní éagtha agus eagla i dteannta a chéile agus bíonn siad in iomaíocht lena léiriú. Mar thoradh air seo tá éifeacht rian-ceannasach le díothú cosc ​​​​a chur in iúl eagla. Mar sin féin, meathann díothú go héasca agus sáraíonn cuimhne eagla a chosc trí roinnt meicníochtaí athiompaithe15, 20. Is é an ceann is soiléire díobh seo ná an eagla a thabhairt ar ais trí imeacht ama amháin, ar a dtugtar téarnamh spontáineach15. Ina theannta sin, féadann feiniméin iompraíochta cosúil le hathfháil tapa, athshlánú agus athnuachan14 éirí as cuimhne eagla ó chosc ar éag. An meath ar éagcuimhneLéirítear le himeacht ama i Turgnamh 1. Ar dtús, cuireann díothú na freagraí eagla atá faoi choinníoll faoi chois. Mar sin féin, ag pointí iargúlta ama imíonn an éifeacht seo as a chéile, rud a fhágann go bhfuil téarnamh spontáineach ann. Breathnaítear imghabháil mhear i dturgnamh 5. Léiríonn francaigh rialaithe go tapa eagla ard tar éis seisiún athchóirithe lag amháin. D'fhéadfadh modhanna nua atá deartha chun dul timpeall ar dhroch-mharthanacht an éagtha trí fheabhas a chur ar a láidreacht feabhas a chur ar chóireálacha síciatracha neamhoird a bhaineann le eagla48.

Ó éagcuimhnelagaíonn sé le himeacht ama agus cailleann sé a chumas eagla a chur faoi chois15, bheadh ​​sé tairbheach an meath sin a chosc. I Turgnamh 2, fuaireamar amach gur féidir marthanacht cuimhne díothaithe a mhodhnú go dearfach trína athghníomhachtú simplí. Dá réir sin, ní raibh aon chomharthaí ann de théarnamh spontáineach nuair a chuaigh ainmhithe faoi athghníomhaithe gearra, fiú 4 seachtaine tar éis oiliúna díothaithe. Is díol spéise é nár mhéadaigh imoibriúcháin freagairtí eagla in ainmhithe nár cuireadh faoi oiliúint éagtha mar a tuairiscíodh roimhe seo30, is dócha mar gheall ar éifeacht síleála. Mar sin, bhí seisiúin ghearra athghníomhaithe in ann an meath atá ag brath ar am a dhíbirt a chosc ar bhealach fadtéarmach.

Is minic a mholtar go ndéanfaí athdhlúthú chun ligeancuimhneábhar atá le nuashonrú, ag coinneáil a ábharthacht oiriúnaitheach chun iompraíochtaí sa todhchaí a threorú ar bhealach níos fearr. Léirítear i dtuarascálacha ar uasdátú cuimhne atá bunaithe ar athdhlúthú gur féidir leis tarlú trí fhaisnéis nua32, 34 a ionchorprú nó trí cheangail atá ann cheana a neartú30, 35–39. Tá sé tábhachtach a chur in iúl go bhfuil gá fós leis an bpróiseas díchobhsaithe-athchobhsaithe36, fiú nuair a thagann an neartú ó fhoghlaim bhreise ó thriail chomhionann dara foghlama. Mar sin, rinneamar hipitéis go bhféadfaí an éifeacht neartaithe athghníomhachtaithe-tiomáinte a breathnaíodh i dturgnamh 2 a idirghabháil trí phróiseas athdhlúthaithe, a chuimsíonn céim dhíchobhsaithe atá ag brath ar athghníomhú agus céim athchobhsaithe ina dhiaidh sin a éilíonn sintéis próitéin de novo. Tá sé léirithe ag oibreacha roimhe seo go gcoisceann an bacadóir L-VGCC nimodipine díchobhsú cuimhne, rud a chuireann cosc ​​​​ar athdhlúthú51. I dturgnamh 3, fuair muid amach go ndearna an bacóir L-VGCC nimodipine cosc ​​​​ar éifeacht neartú an athghníomhaithe, rud a thacaíonn le rannpháirtíocht athchomhdhlúthaithe maidir le feabhas a chur ar rian díothaithe. Bhí baint ag Nimodipine freisin le lagú éadála díothaithe chomh maith le comhdhlúthú56, 57. Mar sin féin, inár bprótacal turgnamhach, cuireadh nimodipine instealladh roinnt laethanta tar éis an tseisiúin díothaithe, rud a fhágann go bhfuil a éifeachtaí difriúil ó na cinn a fuarthas sa chéad fhoghlaim díothaithe. Mar sin, is cuma cén próiseas atá á bhlocáil i ndáiríre - athdhlúthú nó díothú - léiríonn turgnamh 3 go dteastaíonn gníomhachtú VGCC chun díothú a neartú de bharr athghníomhaithe.

Is próiseas é ath-chomhdhlúthú a bunaíodh roimhe seocuimhneathghníomhaítear é agus éiríonn sé sobhriste, rud a éilíonn go leanfadh sintéis próitéin de novo. Chun aghaidh a thabhairt níos mó ar an gceist an spreagann seisiún athghníomhachtaithe an rian díothaithe a athdhlúthú, rinneamar imscrúdú ar éifeacht an chosc ar shintéis próitéin iar-imoibríochta in ainmhithe a rinne nó nach ndearna oiliúint díothaithe roimhe seo (Turgnamh 4). In ainmhithe nach ndearnadh díothú orthu, chuir cosc ​​ar shintéis próitéin iar-imoibríochta isteach ar athdhlúthú an eagla chomhthéacsúil.cuimhne, a eascraíonn i leibhéil reo íseal. Tharla a mhalairt de thoradh iompraíochta sa ghrúpa a chuaigh in éag: sa tástáil, léirigh ainmhithe cóireáilte CHX leibhéil arda reo, rud a léirigh gur cuireadh isteach ar an gcuimhne díothaithe. Sa turgnamh seo, ós rud é gur chuir cosc ​​sintéise próitéin isteach ar an díothú tar éis aon athnochtadh amháin (mar a deimhníodh i dtástáil an lá dár gcionn), níor imscrúdaíodh aon seisiúin athnochta breise. Tugann torthaí an turgnaimh seo le fios gur cuireadh bac ar rian an díothaithe go pointe nach raibh sé in ann eagla a chur faoi chois a thuilleadh. Léiríonn obair roimhe seo5, 7, nár chuir an t-athghníomhachtú ach "foghlaim bhreise éagtha" chun cinn, ach spreag sé rian an díothaithe chun dul isteach i staid labile a raibh gá le hathdhlúthú a dhéanamh fós. Ní mór a thabhairt faoi deara go raibh ceachtar an chuimhne éag nó an chuimhne eagla á chur in iúl ag am an athghníomhachtú. Dá réir sin, ba é an rian is mó a ghníomhaíonn an t-imoibriú an ceann a dhíchobhsaítear agus dá bhrí sin lagaithe ag an gcosc ar shintéis próitéine.

Mar fhocal scoir, mheasamar an bhféadfaí rian an díothaithe a mhodhnú go dearfach trí chóireáil iar-imoibríochta le acuimhne- druga a fheabhsú. Tá sé léirithe go bhfeabhsaíonn roinnt oibreán cógaseolaíochtacuimhnecomhdhlúthú agus athdhlúthú, lena n-áirítear coscairí HDAC cosúil le sóidiam butyrate45, 52, 53. I dturgnamh 5, fuaireamar amach gur fheabhsaigh cóireáil iar-imoibríochta NaB an rian díothaithe, rud a ligeann dó dul i gcoinne athiompaithe trí phrótacal mear-imghabhála. Léirigh ainmhithe ar cuireadh cóireáil orthu le NAB go mór i gcoinne coigilteas tar éis nós imeachta um aisghabháil tapa. Bhí coigilteas le sonrú ar ainmhithe a ndearnadh cóireáil orthu i bhfeithiclí tar éis seisiún athchóireála lag amháin, ach bhí 3 sheisiún athchóirithe ag teastáil ó fhrancaigh arna gcóireáil ag NAB chun an éifeacht athshlánaithe chéanna a thaispeáint. Léiríonn sé seo go bhfágann fiú seisiún athghníomhaithe gairid rian díothaithe atá oiriúnach do fheabhsú trí chur isteach dearfach. Tugann feabhsú díothaithe trí chosc iar-imoibríochta HDAC, mar a thuairiscítear anseo, le fios go bhféadfaí an éifeacht thairbheach chéanna a bhaint amach le drugaí eile a chuireann le cuimhne chun cosc ​​a chur ar léiriú eagla le himeacht ama.

Ní mór breithniú a dhéanamh ar an bhféidearthacht go bhféadfaí an neartú ar éag atá ag brath ar athghníomhú a idirghabháil trí dhíothacht bhreise seachas athdhlúthú. Tuairiscíodh go bhféadfadh fiú athnochtadh gairid do chomhthéacs dul in éag nuair a dhéantar iad ag pointí ama iargúlta35. Cé go bhfuil prótacal turgnamhach an pháipéir sin difriúil ón gceann atá againne i líon suntasach gnéithe, tá grúpa turgnamhach breise curtha san áireamh againn chun an t-ábhar imní sonrach seo a rialú: i dturgnamh 2, rinne an grúpa "No-extinction plus reactivation" na trí sheisiún athghníomhaithe céanna ach níor cuireadh faoi bhráid seisiún éagtha é. Níor léirigh an grúpa seo aon mhaolú faitíos, le linn athghníomhaithe ná le linn na tástála, difriúil ón méid a mbeifí ag súil leis agus iad imithe in éag. Tagann fianaise bhreise ó thurgnamh 4. Dá spreagfadh nochtadh gairid díothú breise, ansin ní chuirfeadh an chóireáil chicliheicsimíde isteach ach ar fhoghlaim incriminteach an tseisiúin sin, rud a d’fhágfadh an méid a bhí stóráilte roimhe seo caite. Mar sin féin, chuir cicliheacsamide iar-imoibríochta isteach ar an rian díothaithe, rud a chuir deireadh le cosc ​​ar eagla i dtástáil a rinneadh 24h níos déanaí. Tá cur isteach ar rian a stóráladh roimhe seo trí chosc ar shintéis próitéin iar-imoibríochta ag teacht leis an léirmhíniú ath- chomhdhlúthaithe. Mar sin, ag smaoineamh ar chóineasú na fianaise iompraíochta agus cógaseolaíochta go léir a fuarthas leis an dearadh turgnamhach reatha, léiríonn ár dtorthaí gurb é an méid a tharla le linn na seisiún athghníomhaithe ná próiseas ath-chomhdhlúthaithe a rinne idirghabháil ar neartú an díothaithe.cuimhne.

Tá aisghabháil eagla tar éis cineálacha cur chuige atá bunaithe ar dhíbirt ríthábhachtach chun tuiscint a fháil ar chóireálacha iompraíochta agus cógaseolaíochta neamhoird imní a fheabhsú. Go deimhin, d’fhéadfaí breathnú ar fheabhsú díothaithe mar shainmharc taighde síciatrach. Anseo, fuair muid amach go raibh seisiúin athghníomhaithe gairide éifeachtach chun aisghabháil spontáineach eagla imithe in éag a chosccuimhne. Rinne L-VGCCanna idirghabháil ar an éifeacht seo agus tá sintéis próitéin i gceist leis, rud a thugann le tuiscint go láidir gurb é athchomhdhlúthú an mheicníocht taobh thiar den neartú seo. Fuaireamar amach freisin go raibh modhnú cógaseolaíochta iar-imoibríochta dearfach in ann imghabháil tapa eagla a chosc. I dteannta a chéile, léiríonn na torthaí seo gur féidir le díothú leas a bhaint as idirghabhálacha atá bunaithe ar athghníomhú atá dírithe ar a láidreacht agus a bhuanseasmhacht a fheabhsú. Cuireann sé freisin leis an nóisean nach próisis iomlána ar leithligh iad athdhlúthú agus díothú mar a thugann paraidím reatha le tuiscint go minic58. Mar gheall ar shuntasacht teiripí cognaíocha-iompraíochta atá bunaithe ar éag, tugann na torthaí seo léargais ábhartha ar thaighde bunúsach agus cliniciúil araon.

Modhanna

Ábhair. Baineadh úsáid as francaigh Wistar fireann ónár gcoilíneacht pórúcháin a raibh meáchan 300-350 g, idir 60-70 lá d'aois, in úsáid. Coinníodh ainmhithe i gcliabháin phlaisteacha, idir ceithre agus cúig cinn in aghaidh an cháis, agus bhí uisce agus bia ar fáil ad libitum. Rinneadh na turgnaimh go léir de réir reachtaíochta agus treoirlínte náisiúnta um chúram ainmhithe (Dlí na Brasaíle 11794/2008) agus cheadaigh Coiste Eitice na hOllscoile iad.

Coinníollacha Eagla Comhthéacsúla. Is éard a bhí sa seomra CFC ná bosca Plexiglas soilsithe (25.0 ×25.0-cm de chomhthreomhar 0.1-barraí cruach dhosmálta den chaighdeán cm spásáilte 1.{{ 7}} cm óna chéile). Sa seisiún oiriúnaithe, cuireadh francaigh sa seomra ar feadh 3-nóiméad, agus ansin fuair siad dhá 2-shoicind 0,7 mA scartha le eatramh 30-soicind. Coinníodh ainmhithe sa timpeallacht riochtaithe ar feadh 30 soicind breise sular fhill siad ar a gcuid tithe.

Cuimhneextinction, reactivation, and test sessions. Brief or long context re-exposures were used to induce memory reactivation or extinction learning, respectively. Extinction training consisted of 30-min re-exposure to the conditioned context and always occurred 24hours after CFC. Memory reactivation sessions consisted of a 3-min re-exposure to the conditioned context. In Experiments 2 and 3, reactivations were conducted on days 7, 14, and 21 after test 1. In experiments 4 and 5 they were conducted 24hours after extinction training.

Chuimsigh seisiúin tástála 4-nóiméad ath-nochtadh don chomhthéacs. Ar thurgnaimh 1, 2, agus 3, rinneadh an chéad tástáil 24 uair an chloig tar éis an oiliúint díothaithe, agus rinneadh an dara tástáil 7, 14, 21, nó 28 lá ina dhiaidh sin, chun eagla ar aisghabháil spontáineach a mheas. I dturgnaimh 4 agus 5, rinneadh an seisiún tástála 24 uair an chloig tar éis athghníomhaithe chun éifeacht na n-ionramhálacha cógaseolaíochta iar-imoibríochta a mheas.

Chun aghaidh a thabhairt ar athghabháil mhear (nó "coigilteas"; Turgnamh 5), rinneadh 4-tástáil ar ainmhithe agus ina dhiaidh sin suaitheadh ​​coise lag (2-soicind 0.4 mA). Tar éis 30 soicind sa bhreis, d'fhill siad ar a gcuid tithe. Rinneadh an nós imeachta seo arís go laethúil trí huaire, agus rinneadh tástáil bhreise lá ina dhiaidh sin. Sa nós imeachta seo, bhí reo scórála i gcónaí roimh an footshock (a bhí comhdhéanta de seisiún tástála caighdeánach). Cheadaigh sé seo dúinn feidhmíocht a thomhas agus ainmhithe a chur faoi bhráid seisiún athchóirithe lag.

Drugaí. Díscaoileadh coscaire sintéise próitéin cycloheximide (CHX; Sigma) i saline isotónach steiriúil le 1 faoin gcéad démheitiolsulfocsaíd go tiúchan de 2.2mg/mL. Instealladh inperitononeally (ip) díreach tar éis an athghníomhaithe a rinneadh an ciocleheximide nó a fheithicil. Ba é an toirt iomlán a instealladh ná 1mL/kg.

Rinneadh antagonist nimodipine nimodipine (Sigma) de chainéil chailciam voltas-gálaithe de chineál L (LVGCCanna) a thuaslagadh i saline isotónach steiriúil le démheitiolsulfocsaíd 8 faoin gcéad go tiúchan 16mg / mL. Rinneadh Nimodipine nó a fheithicil a instealladh go subcutaneously 30 nóiméad roimh na seisiúin athghníomhaithe. Ba é an toirt iomlán a instealladh ná 1mL/kg.

Díscaoileadh búitíráit sóidiam (NaB; Sigma), coscaire histone deacetylase (HDAC), i saline iseatónach steiriúil go tiúchan de0.6g/mL. Ba é an méid iomlán a instealladh ná 1mL/kg ip, díreach tar éis athghníomhaithe.

Anailís Sonraí.Cuimhnea thomhas trí iompar reo a chainníochtú agus arna léiriú mar chéatadán den am seisiúin iomlán. Rinne breathnóir dall ar na coinníollacha turgnamhacha an reo a scóráil. Deimhníodh homoscedasticity agus normáltacht an dáileadh sonraí le tástáil Levene agus Kolmogorov-Smirnov, faoi seach. Rinneadh anailís ar sheisiúin díothaithe ag baint úsáide as Bearta Athdhéanta ANOVA. Rinneadh anailís ar sheisiúin athghníomhaithe trí úsáid a bhaint as t-thástáil an Mhic Léinn, ANOVA débhealaigh, nó ANOVA Bearta Athdhéanta, agus tástáil iar-hoc Tukey ina dhiaidh sin. Rinneadh anailís ar sheisiúin tástála ag baint úsáide as t-tástáil an Mhic Léinn, ANOVA Dhá Bhealach, nó Bearta Athdhéanta ANOVA, agus tástáil iar-hoc Tukey ina dhiaidh sin.

Tagairt

1. Nader, K., Schafe, GE & Le Doux, JE Tá cuimhní cinn eagla ag teastáil ó shintéis próitéin san amygdala le haghaidh athdhlúthú tar éis aisghabháil. Nádúr 406, 722–6 (2000).(2010).

3. Finnie, PSB & Nader, K. Ról na meicníochtaí metaplasticity i rialáilcuimhnedíchobhsú agus athdhlúthú. Neurosci. Bith-iompar. Ath. 36, 1667–707 (2012).

5. Rossato, JI, Bevilaqua, ó chlé, Izquierdo, I., Medina, JH & Cammarota, M. Spreagann aisghabháil eagla extinction athdhlúthúcuimhne. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 21801–21805 (2010).

7. Eisenberg, M. & Dudai, Y. Cuimhne eagla úr, iargúlta agus múchta i Medaka a athdhlúthú: ní fhaigheann sean-eagla bás. Eur J Neurosci 20, 3397–3403 (2004).

8. Rosas-Vidal, L., Rodriguez-Romaguera, J., Do-Monte, F. & Anderson, R. Díriú ar athdhlúthú cuimhní díothaithe: straitéis ionchasach nua chun neamhoird imní a chóireáil. Mol. Síciatracht 20, 1264–1265 (2015).

9. Bouton, ME, Westbrook, RF, Corcoran, KA & Maren, S. Modhnú comhthéacsúil agus ama ar éag: meicníochtaí iompraíochta agus bitheolaíocha. Biol. Síciatracht 60, 352–60 (2006).

11. Furini, C., Myskiw, J. & Izquierdo, I. Foghlaim an éagtha eagla. Neurosci. Bith-iompar. Ath. 47, 670–683 (2014).

13. Vervliet, B., Craske, MG & Hermans, D. Eagla éagtha agus athiompaithe: den scoth. Annú. Ath. Clin. síceolaíocht. 9, 215–48 (2013). (2002).

15. Rescorla, Ra Aisghabháil spontáineach. Foghlaim. Mem. 11, 501–9 (2004).

17. Pedreira, ME & Maldonado, H. Folaíonn sintéis próitéin athdhlúthú nó díothú ag brath ar fhad an mheabhrúcháin. Néaróin 38, 863–869 (2003).

18. Bustos, SG, Maldonado, H. & Molina, VA Éifeacht shuaite midazolam ar athdhlúthú cuimhne eagla: tionchar cinntitheach ar réise ama athghníomhaithe agus aois cuimhne. Neuropsychopharmacology 34, 446-57 (2009).

19. Merlo, E., Milton, AL, Goozée, ZY, Theobald, DE & Everitt, BJ Is próisis easaontacha agus comheisiatach iad athdhlúthú agus díothú: fianaise iompraíochta agus mhóilíneach. J. Neurosci. 34, 2422–31 (2014).

20. Eisenberg, M., Kobilo, T., Berman, DE & Dudai, Y. Cobhsaíocht na cuimhne aisghafa: comhghaol inbhéartach le ceannas rian. Eolaíocht 301, 1102–1104 (2003).

21. Suzuki, A. et al. Tá sínithe ama agus bithcheimiceacha ar leith ag athdhlúthú agus díothú cuimhne.J. Neurosci. 24, 4787–95

(2004).

22. Lee, JLC, Milton, AL & Everitt, BJ Eagla riochtaithe a chomhdhlúthú agus a dhíbirt: cosc ​​agus potentiation. J. Neurosci. 26, 10051–6 (2006).

23. Flavell, CR & Lee, JL Athdhlúthú agus díothú cuimhne appetitive Pavlovian. Neurobiol Foghlaim Mem 104, 25–31

(2013).

24. Tedesco, V., Roquet, RF, DeMis, J., Chiamulera, C. & Monfils, M.-H. Méadaíonn díothú, a chuirtear i bhfeidhm tar éis cuimhne eagla cloisteála a aisghabháil, go roghnach próitéin since-mhéar 268 agus léiriú próitéin ribosómach S6 fosfair sa cortex prefrontal agus amygdala cliathánach. Neurobiol. Foghlaim. Mem. 115, 78–85 (2014).

25. de la Fuente, V., Freudenthal, R. & Romano, A. Athdhlúthú nó díothú: athrú fachtóir trascríobh i gcinneadh cúrsa cuimhne tar éis aisghabháil. J. Neurosci. 31, 5562–73 (2011).

27. Lee, JLC Athdhlúthú: ábharthacht cuimhne a choinneáil. Treochtaí Neurosci. 32, 413–20 (2009).

29. Nadel, L. & Hardt, O. Nuashonrú ar chórais agus ar phróisis chuimhne. Neuropsychopharmacology 36, 251–73 (2011).

31. Forcato, C., Rodríguez, MLC, Pedreira, ME & Maldonado, H. Osclaíonn athdhlúthú i ndaoine cuimhne dhearbhaithe chuig an mbealach isteach chuig faisnéis nua. Neurobiol. Foghlaim. Mem. 93, 77–84 (2010).

32. Monfils, M.-H., Cowansage, KK, Klann, E. & LeDoux, JE Teorainneacha díothaithe-athdhlúthú: an eochair chun cuimhne eagla a mhaolú go leanúnach. Eolaíocht (80-.). 324, 951–955 (2009).

33. Hupbach, A., Gomez, R., Hardt, O. & Nadel, L. Cuimhní cinn eipeasóideacha a chomhdhlúthú: cuireann meabhrúchán caolchúiseach tús le comhtháthú faisnéise nua. Foghlaim. Mem. 14, 47–53 (2007).

34. Haubrich, J. et al. Ligeann athdhlúthú cuimhne eagla a thabhairt cothrom le dáta go leibhéal nach bhfuil chomh corraitheach céanna trí fhaisnéis fhlaithiúil a ionchorprú. Neuropsychopharmacology 40, 315-326 (2015).

35. Inda, MC, Muravieva, EV & Alberini, CM Aisghabháil cuimhne agus imeacht ama: ó athdhlúthú agus neartú go dtí éag. J. Neurosci. 31, 1635–43 (2011).

(2008).

37. Fukushima, H. et al. Feabhas a chur ar chuimhne eagla trí aisghabháil trí athdhlúthú. Elife 2014, 1–19 (2014).

39. Forcato, C., Rodríguez, MLC & Pedreira, ME Neartaíonn próisis lipéadaithe-athchomhdhlúthaithe arís agus arís eile an chuimhne dhearbhaithe i ndaoine. PLoS a hAon 6, e23305 (2011).

(2015).

41. Garcia-DeLaTorre, P., Rodriguez-Ortiz, CJ, Arreguin-Martinez, JL, Cruz-Castaneda, P. & Bermudez-Mattorre, F. Insiltí anisomycin comhuaineach ach nach bhfuil neamhspleách i cortex insular agus amygdala bac ar chobhsú cuimhne blas nuair a nuashonraítear é. Foghlaim. Mem. 16, 514–519 (2009).

42. Lee, JLC Déanann athdhlúthú Cuimhne idirghabhála inneachar cuimhne hippocampal a nuashonrú. Tosaigh. iompar. Neurosci. 4, 168 (2010).

44. Souter, M. & Kindt, M. Claochlú Go tobann ar Iompar Phobach Tar éis Gníomhaire Amnesic Iar-Aisghabhála. Biol Síciatracht, doi:10.1016/j.biopsych.2015.04.006 (2015).

45. Bredy, TW & Barad, M. Cuireann an histone deacetylase inhibitor aigéad valproic le fáil, díothú, agus athdhlúthú eagla coinníollaithe. Foghlaim. Mem. 15, 39–45 (2008).

47. Tronson, NC, Wiseman, SL, Olausson, P. & Taylor, JR Braitheann plasticity iompraíochta déthreorach athdhlúthú cuimhne ar kinase próitéin amygdalar A. Nat. Neurosci. 9, 167–9 (2006).

48. Fitzgerald, PJ, Seemann, JR & Maren, S. An féidir eagla a chur ar an éag? Athbhreithniú ar thorthaí cógaseolaíochta agus iompraíochta. Brain Res. Tarbh. 105, 46–60 (2014).

49. Próisis Bouton, ME, Winterbauer, NE & Todd, TP Athiompaithe tar éis dul in éag na foghlama uirlise: Athnuachan, athbheochan, agus athghabháil. iompar. Próisis 90, 130–41 (2012).

50. Gräff, J., Kim, D., Dobbin, MM & Tsai, L. Rialachán Eipigineach ar Shloinneadh Géine i bPróisis Fiseolaíocha agus Paiteolaíocha Inchinn. 603–649, doi:10.1152/physrev.00012.2010 (2011).

51. Suzuki, A., Mukawa, T., Tsukagoshi, A., Frankland, PW & Kida, S. Gníomhachtú LVGCCanna agus gabhdóirí CB1 ag teastáil chun cuimhní eagla comhthéacsúla athghníomhaithe a dhíchobhsú. Foghlaim. Mem. 15, 426–33 (2008).

52. Federman, N., Fustinana, MS & Romano, A. Is éard atá i gceist le hathdhlúthú aicéitiliú histone ag brath ar neart na cuimhne. Néareolaíocht 219, 145–156 (2012).

53. Villain, H., Florian, C. & Roullet, P. Cuireann cosc ​​HDAC chun cinn comhdhlúthú tosaigh agus athdhlúthú cuimhne spásúlachta i lucha. Sci. 6, 27015 (2016).

54. Stefanko, DP, Barrett, RM, Ly, AR, Reolon, GK & Wood, MA Modhnú cuimhne fadtéarmach le haghaidh aithint réad trí chosc HDAC. Proc. Natl. Acad. Sci. Na Stáit Aontaithe Mheiriceá. 106, 9447–52 (2009).

56. Flavell, CR, Bearbóir, DJ & Lee, JLC Athdhlúthú cuimhne iompraíochta ar chuimhní bia agus eagla. Nat. Cumann. 2, 504

(2011).

57. Cain, CK, Blouin, AM & Barad, M. L-Cineál Voltas-Gated Cainéil Cailciam Ag Teastáil Chun Múchadh, Ach Ní Chun Éadáil nó Léiriú, Eagla coinníollach i Mice. J. Neurosci. 22, 9113–9121 (2002).

58. Almeida-Correa, S. & Amaral, OB Lipéadú cuimhne i gcomhdhlúthú agus díothú - fianaise do chomhchóras plaistigh? J Fisiol Páras 108, 292–306 (2014).

Buíochas

Gabhaimid buíochas leis an Uasal Zelma Regina V. de Almeida as a cúnamh teicniúil cineálta agus gairmiúil, agus M.Sc. Jane Zhang as a hathbhreithniú teanga flaithiúil agus inniúil. Thacaigh comhaltachtaí agus deontais ó CAPES (MEC), CNPq (MCT), agus PROPESQ (UFRGS) leis an obair seo. Dearbhaíonn na húdair go léir nach bhfuil aon fhoinse eile cúitimh acu seachas maoiniú institiúide príomhúil agus feidearálach.

Ranníocaíochtaí Údair

Dhear JH an staidéar, rinne sé na turgnaimh, rinne sé anailís ar na sonraí, agus scríobh sé an lámhscríbhinn. Chuidigh AM, FZB, APC, agus ROS sna turgnaimh agus chuir siad le smaointe. Chabhraigh LOA agus JAQ leis an staidéar a dhearadh agus an lámhscríbhinn a scríobh. Tá athbhreithniú déanta ag gach údar ar an lámhscríbhinn.

eolas breise

Leasanna Iomaíochta: Dearbhaíonn na húdair nach bhfuil aon leasanna iomaíocha acu.

Nóta ón bhfoilsitheoir: Tá Springer Nature fós neodrach maidir le héilimh dhlínsiúla i léarscáileanna foilsithe agus i gcleamhnachtaí institiúideacha.

Rochtain Oscailte Tá an t-alt seo ceadúnaithe faoi Creative Commons Attribution 4.0 International