Cuid 1: Astrocyte Glycogen And Lactate: Léargais Nua ar Mheicníochtaí Foghlama agus Cuimhne

le haghaidh tuilleadh eolais:ali.ma@wecistanche.com

Pls cliceáil anseo chun Cuid 2

Cristina M. Alberini, Emmanuel Cruz, Giannina Descalzi, Benjamin Bessières, agus Virginia Gao

Ionad le haghaidh Néareolaíochta, Ollscoil Nua-Eabhrac, Nua-Eabhrac, NY, 10003

Cliceáil chunCistinches agus cisteán le haghaidh cuimhne

Teibí

Cuimhne, an cumas eolas foghlamtha a choinneáil, riachtanach chun maireachtáil. Go dtí seo, imscrúduithe móilíneacha agus ceallacha arcuimhneDhírigh foirmiú agus stóráil go príomha ar mheicníochtaí néarónacha. Chomh maith le néaróin, áfach, cuimsíonn an inchinn cineálacha eile cealla agus córais, lena n-áirítear glia agus vasculature. Dá réir sin, cuireadh tús le hobair thurgnamhach le déanaí chun ceisteanna a chur faoi róil na gcealla neamh-néarónacha icuimhnefoirmiú. Soláthraíonn na staidéir seo fianaise go gcuireann gach cineál cealla glial (astrocytes, oligodendrocytes, agus microglia) go mór le próiseáil faisnéise ionchódaithe agus cuimhní cinn a stóráil. San athbhreithniú seo, déanaimid achoimre agus plé ar thorthaí le déanaí maidir le ról ríthábhachtach na n-astróicítí mar sholáthraithe fuinnimh le haghaidh na n-athruithe néarónacha fadtéarmacha atá riachtanach don fhadtéarma.cuimhnefoirmiú. Dírímid ar thrí phríomhthorthaí: ar dtús, an ról atá ag meitibileacht glúcóis agus an chúpláil meitibileach atá ag brath ar fhoghlaim agus ar ghníomhaíocht idir astrocytes agus néaróin i seirbhís fhadtéarmach.cuimhnefoirmiú; sa dara háit, an ról atá ag meitibileacht glúcóis astrocytic i arousal, staid a chuireann le foirmiú cuimhní cinn an-fhada buan agus mionsonraithe; agus ar deireadh, i bhfianaise éilimh ardfhuinnimh na hinchinne le linn na luathfhorbartha, déanfaimid plé ar ról féideartha meitibileacht glúcóis astrocytic agus neuronal i bhfoirmiú cuimhní cinn luath-saoil. Críochnóimid trí threoracha don todhchaí a mholadh agus impleachtaí na dtorthaí seo do shláinte inchinne agus galair a phlé.

Eochairfhocail

glúcós; meitibileacht; glia ; glicealú; glycogenolysis; arousal mhothúchánach; Forbairt

Fadtéarmachcuimhneagus a meicníochtaí bitheolaíocha néaróin-lárnach dá gcuid meicníochtaí bitheolaíocha agus ciorcadra bunúsacha. Cé go n-éilíonn cuimhní fadtéarmacha go ginearálta léiriú denovogene, tá cuimhní cinn gearrthéarmacha ag brath ar mhodhnuithe próitéin iar-aistrithe (Alberini 2009; Alberini and Kandel 2014; Squire and Dede 2015).

Is féidir cuimhní cinn a roinnt freisin i gcatagóirí éagsúla ar bhonn an chineáil faisnéise a ionchódaítear agus a stóráiltear. Mar shampla, aicmíonn idirdhealú mór amháin cuimhní cinn follasacha (ar a dtugtar freisin dearbhaithe i ndaoine) nó intuigthe (neamhdhearbhaithe) (Squire 2004). Coinníonn cuimhní soiléire faisnéis faoi fhíricí, faoi dhaoine, faoi áiteanna agus faoi rudaí (ar a dtugtar freisin cuimhní cinn ar cad, cá háit, cé, agus cathain, nó cuimhní www), agus cuimsítear cuimhní cinn eipeasóideacha agus shéimeantacha. Coinníonn cuimhní intuigthe, a mheabhraítear ar bhealach neamhchomhfhiosach/uathoibríoch, faisnéis faoi fhreagraí uathoibríocha foghlamtha, lena n-áirítear túsú, cuimhní nós imeachta (cuimhní cinn ar conas rudaí a dhéanamh), agus athfhillteacha simplí (Tulving 1972; Squire and Wixted 2011). Earcaíonn cuimhní soiléire intuigthe córais ar leith (líonra réigiún) chun iad a ionchódú, a chomhdhlúthú agus a stóráil. Léirigh staidéir chliniciúla agus ainmhithe araon go bpróiseálann an lobe ama medial cuimhní cinn follasacha, a bhfuil réigiún ríthábhachtach amháin laistigh den hippocampus, cé go bpróiseáiltear cuimhní intuigthe in áit eile agus gur féidir leo oibriú in éagmais córas sainráite slán (Eichenbaum 2006; Kim agus Fanselow 1992; Scoville agus Milner 1957; Squire and Wixted 2011). Mar sin, tugtar cuimhní cinn follasacha freisin mar chuimhní cinn atá ag brath ar hippocampus. Cé go bhfuil sé intuigthe agus follasachcuimhneis féidir córais a dhícheangal ó thaobh feidhme de, agus faoi ghnáthchoinníollacha sláintiúla comhoibríonn siad chun faisnéis chasta a phróiseáil agus a stóráil (Kim agus Baxter 2001; McDonald et al. 2004).

Dhírigh staidéir atá dírithe ar bhunús bitheolaíocha na gcuimhní fadtéarmacha go príomha ar chuimhní cinn atá ag brath ar hippocampus. Mar sin féin, is mó an tuiscint atá againn ar na meicníochtaí ceallacha agus móilíneacha is bun leocuimhneD’eascair foirmiú agus stóráil ar dtús as imscrúduithe ar fhoirmeacha simplí foghlama, mar shampla aistarraingt geolbhaigh Aplysia California agus foghlaim olfactory in Drosophila melanogaster (Yin et al. 1994; Dubnau agus Tully 1998; Davis 2011; Kandel 2012). In Aplysia, nocht na staidéir seo go leor faisnéise faoi na cosáin mhóilíneacha agus cheallacha a cuireadh i ngníomh agus a earcaíodh chun modhnuithe fadtéarmacha ar neart synaptic nó ar phlaisteacht shionaptach fhadtéarmach a chur i bhfeidhm. Tháinig na sonraí seo le chéile le torthaí géiniteacha agus iompraíochta a fuarthas i Drosophila. Agus an t-eolas seo á threorú ag an dá chóras inveirteabracha seo, léirigh staidéir ar pharaidímí cuimhne mamaigh go bhfuil gá le cosáin mhóilíneacha comhchosúla freisin sna mamaigh is casta.cuimhne, lena n-áirítear cuimhní cinn hippocampus-spleách. I ndeireadh na dála, tháinig staidéir iomadúla le 30 bliain anuas ar go leor speiceas le chéile ar an gconclúid go bhfuil meicníochtaí bitheolaíocha caomhnaithe go héabhlóideach mar bhonn le plaisteacht shionaptach fadtéarmach agus foirmiú cuimhne fadtéarmach (Alberini 2009; Kandel 2012; Kandel et al. 2014). Sampla clasaiceach amháin, a ndearnadh imscrúdú forleathan air, is ea an ról atá á chaomhnú go héabhlóideach atá ag an monafosfáit adenosine timthriallach (cAMP) - cosán spleách agus gníomhachtú próitéine ceangailteach eilimint freagartha cAMP (CREB) atá nasctha go feidhmiúil - easghluaiseachta spleách de léiriú géine (CAMP). Kida agus Serita 2014; Lonze agus Ginty 2002; Silva et al. 1998) (Fíor 1).

Baineadh úsáid as go leor samhlacha mamacha de chineálacha éagsúla cuimhne gearrthéarmach agus fadtéarmach, go háirithe i gcreimirí, chun castacht mamaigh a fhiosrú.cuimhnepróiseáil i réigiúin inchinn éagsúla. Léirigh na staidéir seo go bhfuil gá le léiriú agus rialáil iar-aistrithe ar go leor aicmí géinte, RNAanna, agus próitéiní le haghaidh foirmiú cuimhne fadtéarmach agus stóráil; áirítear leo seo géinte láithreach-luath (m.sh., c- Fos, Zif268, NPAS4 agus Arc/Arg3.1) (Bramam et al. 2008; Guzowski 2002; Loebrich agus Nedivi 2009; Sun agus Lin 2016; Veyrac et al. 2014), gabhdóirí meiteatrópacha agus ianotrópacha

le haghaidh neurotransmitters éagsúla (m.sh., AMPA, NMDA, Kainate, GABA, agus gabhdóirí glutamáit meiteatrópacha) agus neuromodulators (m.sh., dopaminergic agus gabhdóirí serotoninergic), fachtóirí neurotrophic (m.sh. tyrosine kinase receptor) (Fanselow et al. 1994; Gonzalez agus Feriargos-Burgos-Burgosez-Burgosez -Velasco 2008; Kandel 2001; Makkar et al. 2010; Morris 2013; Purcell agus Carew 2003; Riedel 1996; Riedel et al. 2003), kinases (m.sh., ERK, CamKII , PKA, PKC, PKζ agus MAMPK) 2002; Kandel 2012; Lisman et al. 2002; Mayford 2007; Pastalkova et al. 2006; Rahn et al. 2013), fachtóirí trascríobh (m.sh., CREB, C/EBP, NFkB, AP1, NPAS4, NFkB, AP1, NPAS4, Zifa , agus SRF) (Alberini 2009; Alberini agus Kandel 2014; Jones et al. 2001; Sun and Lin 2016), rialtóirí epigenetic (m.sh., MSK1, RSK2, NFkB, DNMT, HATs, agus HDACs) (Lá agus Sweatt 2011; la Fuente et al. 2015; Franklin agus Mansuy 2010; Rudenko agus Tsai 2014), microRNAs (m.sh., miR-124, miR-132, miR-128b, agus miR{{33} }) (Bredy et al. 2011; Nudelman et al. 2010; Saab agus Mansuy 2 014), agus roinnt próitéiní éifeachtóra atá ag gabháil d'athruithe struchtúracha, amhail móilíní greamaitheachta cille (eg, neurexin agus neuroligin) (Murase agus Schuman 1999; Rós 1996; Tá et al. 2017; Tá Bailey et al. 2015) (Fíor 1).

Tá na himscrúduithe móilíneacha seo comhthreomhar le staidéir leictrifiseolaíocha, a léirigh go bhfuil na meicníochtaí ceallacha is bun leis an fhadtéarmach.cuimhneathruithe feidhmiúla synaptic fadtéarmacha i gceist, agus go háirithe méaduithe nó laghduithe fadtéarmacha ar tharchur synaptic ar a dtugtar potentiation fadtéarmach (LTP) agus dúlagar fadtéarmach (LTD), faoi seach (Bliss agus Collingridge 1993; Malenka agus Bear 2004) . I measc na n-athruithe leictreafiseolaíocha breise san inchinn a bhí bainteach le foirmiú cuimhne fadtéarmach tá comhleanúnachas electroencephalogram (EEG), ie, sioncrónú céime ar ascaluithe féideartha réimse, a chomhordaíonn uainiú spiking neuronal chun plaisteacht synaptic a chur chun cinn ar fud réigiúin inchinne dáilte (Corcoran et al. 2016; Zanto et al. 2011). Go háirithe, tá an chumarsáid seo ar leibhéal an chórais i measc réigiúin na hinchinne á rialú ag ripples tonn géar (SPW-Rs) (Buzsáki 2015), patrún daonra asincrónach sa hippocampus a théann i mbun crosstalk le réimse leathan den cortex agus roinnt núicléis subcortical. Tarlaíonn SPW-Rs i stáit “as-líne” na hinchinne le linn dúiseacht agus codlata neamh-REM agus creidtear go gcomhdhlúthaíonn siad cuimhní cinn eipeasóideacha ar fud an chórais hippocampal-cortical (Buzsáki 2015; Inostroza and Born 2013). Soláthraíonn na gníomhaíochtaí seo ar fud an chórais míniú meicníoch féideartha ar an bhfáth go n-éiríonn cuimhní cinn hippocampus-spleách, atá leochaileach le linn na tréimhse tosaigh agus iad ag gabháil do líonra de réigiúin hippocampal agus cortical araon, níos cobhsaí agus go heisiach hippocampus-neamhspleách le himeacht ama. Tugtar comhdhlúthú ar leibhéal an chórais ar an athdháileadh seo ar léirithe cuimhne agus stórála (Dudai et al. 2015; Squire et al. 2015; Frankland agus Bontempi 2005).

Cé gur chuir na staidéir seo go leor faisnéise ar fáil faoi na boinn bhitheolaíocha foghlama aguscuimhne, dhírigh siad ar mheicníochtaí néarónacha agus dá bhrí sin ghin conclúidí den chuid is mó teoranta do néaróin agus feidhmeanna néaróin. Mar sin féin, i dteannta le néaróin, cuimsíonn an inchinn go leor cineálacha cealla agus córais, lena n-áirítear glia agus soithíoch

córais. Tá tús curtha le himscrúduithe le déanaí chun measúnú a dhéanamh ar ról na gcealla neamh-néarónacha san fhadtéarmacuimhneagus chuir sé fianaise shoiléir ar fáil go bhfuil ról ríthábhachtach ag gach cineál cille glial (ie astrocytes, oligodendrocytes, agus microglia) i bpróiseáil cuimhne (Adamsky and Goshen 2017; Fields 2008; Gibbs et al. 2008; Lee et al. 2014; Moraga-Amaro et al. al. 2014; Parkhurst et al. 2013; Suzuki et al. 2011).

Tá astrocytes feistithe go háirithe chun tionchar a imirt ar fheidhmeanna néaróineacha a bhaineann le foirmiú cuimhne (Haydon and Nedergaard 2014; Moraga-Amaro et al. 2014): tá siad excitable trí luaineachtaí cailciam agus freagraíonn siad do neurotransmitters a scaoiltear ag synapses; sioncronaíonn siad trí thonnta cailciam agus scaoileann siad a ngliotarchuradóirí féin, atá riachtanach le haghaidh plaisteacht shionaptach; déanann siad cumarsáid le soithigh fola agus mar sin cúplálann siad cúrsaíocht (sreabhadh fola) le gníomhaíocht inchinn áitiúil; agus ar deireadh, rialaíonn siad meitibileacht fuinnimh chun tacú le feidhmeanna néarónacha, lena n-áirítear iad siúd a bhfuil gá leocuimhnefoirmiú (Henneberger et al. 2010; Pannasch and Rouach 2013; Perea et al. 2009; Bazargani and Attwell 2016). Maidir leis an ról meitibileach seo, tá astrocytes suite go foirfe chun meitibileacht glúcóis san inchinn a chothromú: ar thaobh amháin, déanann na cosa deiridh astrocytic teagmháil dhíreach le sraitheanna an tsoithigh fola a allmhairíonn glúcóis ón fhuil tríd an iompróir glúcóis roghnach GLUT1, agus ar an taobh eile, leathnaíonn na cealla seo próisis a théann thart ar urranna réamh-agus iar-synaptic na néaróin (Falkowska et al. 2015; Morgello et al.

1995) (Fíor 2).

San athbhreithniú seo, déanfaimid plé go sonrach ar rannchuidiú ríthábhachtach astrocytes, ag gníomhú mar rialtóirí meitibileacht glúcóis, gocuimhnefoirmiú agus stóráil.

Imríonn glycogen agus meitibileacht glúcóis róil ríthábhachtacha icuimhnefoirmiú

D'aithin staidéir Paul Gold agus comhghleacaithe glúcós sistéamach mar idirghabhálaí ar ancuimhne- éifeacht feabhsaithe norepinephrine (Óir agus Korol 2012). Déantar cuimhní cinn atá ionchódaithe i stáit arousal a mheabhrú níos fearr (ie, ar feadh tréimhsí níos faide agus le sonraí níos mó), agus tá a fhios go maith arousal chun scaoileadh epinephrine ó na faireoga adrenal a rialáil. Ceanglaíonn Epinephrine gabhdóirí adrenergic (ARs) ar heipitocytes agus cuireann sé tús le miondealú glycogen, polaiméir glúcóis a stóráiltear san ae (Sutherland agus Rall 1960), rud a fhágann go scaoiltear glúcóis isteach sa sruth fola. Is leor instealltaí glúcóis sistéamach ag dáileoga atá inchomparáide leo siúd a fhaightear san fhuil tar éis cóireála epinephrine a fheabhsúcuimhne, cé go bhfuil baint ag stóráil íseal glycogen ae, mar atá i bhfrancaigh atá díothach ó bhia nó i bhfrancaigh aosta, le heaspa feabhsaithe cuimhne tar éis cóireála epinephrine (Morris et al. 2010; Talley et al. 2000). Os a choinne sin, trí bhlocáil imeallach ar ghabhdóirí adrenergic cumas an epinephrine a fheabhsúcuimhneagus glúcóis fola a mhéadú. I dteannta a chéile, tacaíonn na staidéir seo leis an gconclúid gurb é an méadú ar ghlúcós fola príomhmheicníocht atá mar bhonn le gníomhartha epinephrine a scaoiltear trí arousal.

Éifeacht glúcóis mar acuimhnebreathnaíodh feabhsaitheoir le instealltaí sistéamach agus infhéitheacha araon, agus tá sé nasctha le rialáil scaoileadh norepinephrine nó acetylcholine. Thaispeáin Ragozzino agus a chomhghleacaithe go bhfeabhsaíonn instealltaí sistéamacha agus laistigh den hippocampal glúcóis, cosúil le hinstealltaí epinephrine, malairt spontáineach, cineál oibre spáis.cuimhne, agus méadú ar scaoileadh acetylcholine sa hippocampus (Ragozzino et al. 1998; Ragozzino et al. 1996).

Cuireadh an tuiscint ar ról glúcóis ar mhodhnú cuimhne chun cinn go mór nuair a breathnaíodh nuair a dhéantar tástáil ar fhrancaigh ar thasc malartach spontáineach, go laghdaítear leibhéil glúcóis eischeallacha sa hippocampus go suntasach. Mar sin, moladh go ndéanfaí foghlaim aguscuimhneglúcós a ithe, chun tacú le héilimh fuinnimh na hinchinne is dócha agus é ag próiseáil an eispéiris nua agus ag stóráil an eolais thábhachtach (McNay et al.

2000; Bhí McNay et al. 2001; McNay agus Sherwin 2004).

Go deimhin, ídíonn an inchinn leibhéil arda fuinnimh: úsáideann an inchinn do dhaoine fásta ar an meán thart ar 20 faoin gcéad d'fhuinneamh iomlán an choirp, in ainneoin nach bhfuil ach 2 faoin gcéad de mheáchan coirp iomlán. Is féidir glúcóis, an phríomhfhoinse fuinnimh a théann isteach san inchinn ón gcúrsaíocht, a mheitibiú go díreach nó a stóráil i bhfoirm glycogen. San inchinn aibí, stóráiltear glycogen den chuid is mó i astrocytes (Brown et al. 2004; Brunet et al. 2010; Cali et al. 2016; Cataldo agus Broadwell, 1986; Maxwell agus Kruger 1965; Petersen 1969; Pfeiffer-Gualglielmi et al. 2003; athbhreithníodh in Waitt et al. 2017), agus, faoi choinníollacha ardéilimh ar fhuinneamh cosúil le díothacht glúcóis nó gníomhaíocht néarúil dhian, is féidir iad a chatalú chun foshraitheanna meitibileach a sheachadadh go tapa (ie, pyruvate agus lactate) (Brown and Ransom 2015). Cé go bhfuil an innealra einsímeach ag néaróin chun glycogen a stóráil agus a bhriseadh síos, faoi choinníollacha fiseolaíocha, cuireann siad stóráil glycogen faoi chois trí shraith meicníochtaí. Go deimhin, ní thugtar faoi deara stóráil glycogen i néaróin ach amháin i ngalar néareolaíoch tromchúiseacha cosúil le titimeas myoclonus forásach nó galar Lafora, neamhord inchinne arb é is sainairíonna é taomanna athfhillteacha (titeamas) agus meath ar fheidhm intleachtúil (Vilchez et al. 2007). Mar sin, d’fhéadfadh glúcós, arna mheitibiliú go díreach trí glicealú nó arna sholáthar ag glycogenolysis astrocytic, na héilimh arda fuinnimh a bhaineann leis na hathruithe ceallacha is bun leis an bhfoghlaim a spreagadh,cuimhnefoirmiú, aguscuimhnestórála.

Ceist fhada amháin atá á plé ná an n-iompórtálann néaróin go díreach glúcós a théann isteach san inchinn ón fhuil agus an n-úsáideann siad é láithreach chun an fuinneamh a theastaíonn chun tacú lena bhfeidhmeanna a sholáthar. Molann samhail eile, a mhol Pellerin agus Magistretti (Pellerin agus Magistretti 1994), go dtacófar le héilimh arda fuinnimh na néaróin spreagtha le astrocytes, a sholáthraíonn lachtáit a tháirgtear trí ghliocólú aeróbach do na néaróin, rud a sholáthraíonn an fuinneamh is gá don ghníomhaíocht- feidhmeanna néarónacha spreagtha; mar sin, i gcás na foghlama, do na hathruithe a bhaineann le próiseáil agus stóráil cuimhní cinn. Is féidir freisin go n-úsáidtear an dá mheicníocht, b'fhéidir mar fhreagra ar choinníollacha sonracha.

Rinneadh an-phlé ar an tsamhail a mhol Magistretti agus Pellerin. Tá na díospóireachtaí seo casta agus is dócha go léiríonn siad casta na rialachán meitibileach i gcoinníollacha éagsúla. I bhfianaise éagsúlacht na gcoinníollacha agus na gcóras seo, ní bheimid in ann pointí na díospóireachta a phlé sa lámhscríbhinn seo, mar sin tagaimid do roinnt léirmheasanna a thugann tuairisc orthu (Chih et al., 2001; Chih agus Roberts, 2003; Dienel agus Hertz, 2001 Pellerin agus Magistretti, 2003, 2012; Aubert et al., 2005; Dienel, 2010, 2017; DiNuzzo et al., 2010; Steinman et al. 2016). Déanfaimid plé, áfach, ar an litríocht atá tábhachtach do thorthaí na ról atá ag glycogen, glúcós, agus lachtáit san fhoghlaim agus sa chuimhne chomh maith le plaisteacht inchinne.

Thuairiscigh roinnt staidéir go méadaíonn spreagadh réimsí inchinn glycogenolysis agus glicealú, chomh maith le glacadh glúcóis, in astrocytes, ag teacht leis an smaoineamh go bhfuil gá le glycogen astrocytic agus meitibileacht glúcóis chun próisis a bhraitheann ar ghníomhaíocht a chothú. Mar shampla, léirigh speictreascópacht NMR, a cheadaíonn lactate invivo a thomhas, ingearchló lachtáit sa cortex amhairc daonna le linn spreagadh fiseolaíoch fótagrafach (Prichard et al. 1991), agus léirigh bearta bunaithe ar mhicreashaileoirí méadú ar thiúchan lachtáit eischeallach sa dentate. gyrus an hippocampus francach tar éis spreagadh leictreach ar an gcosán bréifneach (Hu agus Wilson 1997). Ina theannta sin, mar thoradh ar spreagadh guairneáin sa bhfrancach múscailte déantar miondealú tapa ar glycogen i gciseal IV den cortex somatosensory (Swanson et al. 1992) agus mar thoradh air go dtiocfaidh méadú tosaíochta ar iontógáil glúcóis in astrocytes i gcomparáid le néaróin sa cortex somatosensory invivo (Chuquet et al. al., 2010), cé gur gá tuilleadh sonraí meicniúla a thuiscint (Dienel and Cruz 2015). Tacaíonn suíomh fisiceach astrocytes, idir an sreabhadh fola ar thaobh amháin agus néaróin ar an taobh eile, leis an smaoineamh go dtugann rialáil astrocytic ar mheitibileacht glúcóis fóirdheontas do riachtanais fuinnimh gníomhaíochta, plaisteacht, foghlama aguscuimhnefoirmiú.

I gcomhréir leis an tuairim seo, léirigh próifíliú meitibileach astrocytes agus néaróin gnéithe ar leith a léiríonn go dtarlaíonn glicealú go príomha i astrocytes. Mar shampla, táirgeann néaróin saothraithe CO2 ag ráta i bhfad níos airde ná astrocytes, agus tá a gcuid próifílí einsímeacha faoi seach comhsheasmhach le barrachas coibhneasta glicealú i gcealla glial agus ocsaídiúcháin i néaróin (Bélanger et al. 2011; Hamberger and Hydén 1963; Hydén agus Lange 1962). Ina theannta sin, taispeánann astrocytes atá scoite amach go géar, FACS próifíl glycolytic go príomha (Lovatt et al. 2007; Zhang et al. 2014). Mar fhocal scoir, tá an einsím 6-fosphofructo-2- kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 3 (Pfkfb3), a chothaíonn glicealú, gníomhach in astrocytes ach bíonn sí i gcónaí faoi réir díghrádaithe próitéiseach i néaróin (Bolaños et al. 2010; Herrero-Mendez et al. 2009), ag tacú arís leis an smaoineamh gurb iad astrocytes príomhshuímh glicealú. Mar sin, tagann corpas mór fianaise le chéile ar an gconclúid gur cealla glycolytic den chuid is mó iad astrocytes, cé nach néaróin iad, agus go léiríonn siad ardghníomhaíocht ocsaídiúcháin ina ionad sin.

Tháinig an chéad léiriú go bhfuil glicealú astrocytic ríthábhachtach don fhoghlaim agus don chuimhne ó staidéir a rinne Leif Hertz, Marie Gibbs, agus comhghleacaithe, a léirigh go bhfuil glycogenolysis riachtanach chun cuimhne a fhoirmiú. Ag baint úsáide as oiliúint chun blais a sheachaint i sicín lae, thaispeáin siad go bhfuil instealladh infhéitheach d'instealladh glycogen fosfaraláis, 1,4-Dideoxy-1,4-imino-d-arabinitol (DAB) , cuimhne lagaithe ar bhealach dáileog-spleách, agus tháinig sé ar an gconclúid go bhfuil glycogenolysis ríthábhachtach don fhadtéarmacuimhnestórála (Gibbs et al. 2006). I gcomhaontú leis an gconclúid seo, méadaíonn miondealú ar glycogen san inchinn go suntasach le linn gníomhachtú céadfach i bhfrancaigh (Cruz agus Dienel 2002; Swanson et al. 1992), agus léirigh staidéir níos déanaí mionsonraithe thíos go gcuireann glycogen le roinnt cineálacha cuimhneacháin i bhfrancaigh agus lucha. Chomh maith le glycogenolysis, d'fhéadfadh go mbeadh gá le glicealú aeróbach freisincuimhnefoirmiú, mar a tugadh le fios i dturgnaimh inar cuireadh an t-instealladh glycalaithe 2-deocsaglucóse isteach in inchinn sicíní 1 lá d'aois le linn na hoiliúna, rud a d'eascair lagú cuimhne fadtéarmach (Gibbs et al. 2007). Mar sin, tháinig roinnt staidéar le chéile ar an gconclúid go bhfuil baint ríthábhachtach ag glycogenolysis agus glicealú aeróbach, as a dtagann táirgeadh lachtáit, le foirmiú cuimhne. Ardaíonn sé seo roinnt ceisteanna: Conas go díreach a tharlaíonn an rialachán seo? Conas a nasctar astrocytes go feidhmiúil le néaróin? Cad iad na meicníochtaí sprice a ídíonn leibhéil arda fuinnimh le linn na foghlama agus a ligeann do chomhdhlúthú cuimhne tarlú?

Tá glycogenolysis astrocytic, glicealú aeróbach, agus lachtáit ríthábhachtach go fadtéarmachcuimhnefoirmiú i roinnt réigiún inchinn

Tugann múnla a mhol Pellerin agus Magistretti (Pellerin agus Magistretti 1994), ar a dtugtar an tointeáil lachtáit astrocyte-néaróin (ANLS), le tuiscint go n-imríonn glicealú astrocyte agus ocsaídiú néaróin róil chomhordaithe i bhfoirmiú cuimhne fadtéarmach trí lachtáit a iompar. Tá an tsamhail seo ag tuar go spreagann excitation, agus dá bhrí sin scaoileadh glutamáit, glacadh glutamáit ag astrocytes, a thiontaítear go glutamine (timthriall glutamáit-glútaimín), a chothaíonn scaoileadh synaptic glutamáit sa deireadh. Teastaíonn fuinneamh ó astrocytes leis an timthriall seo, rud a ghníomhódh glacadh glúcóis as an fhuil agus a mheitibileofaí ina lachtáit é. Is féidir le lactate, arna scaoileadh ag astrocytes trí iompróirí monocarboxylate (MCTanna), dul isteach i gcineálacha eile cealla ag baint úsáide as iompróirí comhchosúla, a oibríonn ar bhonn grádáin tiúchana prótóin agus monocarboxylate ar fud an scannáin plasma (Halestrap 2013; Pierre and Pellerin 2005). Is éard atá i MCTanna ná iompróirí scannán plasma atá nasctha le prótón a iompraíonn móilíní ina bhfuil grúpa carboxyláit amháin (dá bhrí sin an téarma monocarboxylates), amhail lachtáit, pirúváit, agus comhlachtaí cetóin, trasna seicní plasma. Cuirtear MCT1 in iúl i astrocytes, ependymocytes, oligodendrocytes, agus cealla endothelial na soithigh fola, ach cuirtear MCT4 in iúl go roghnach trí astrocytes agus saibhrítear é ag suíomhanna synaptic (Pierre agus Pellerin 2005; Rinholm et al. 2011; Suzuki et al. 2011). Ar an láimh eile, cuirtear MCT2 in iúl go roghnach ag néaróin (Debernardi et al. 2003).

Mar sin, iompraítear lachtáit, arna scaoileadh ag astrocytes trí MCT4 agus MCT1 trí MCT2 isteach i néaróin, áit a ndéantar é a thiontú go pioruvate a mheitibítear ina dhiaidh sin trí fhosfarylation ocsaídiúcháin i mitochondria chun 14-17 ATP a tháirgeadh in aghaidh an mhóilín lachtáit (Fíor 2). Tugann an soláthar lachtáit seo ó astrocytes go néaróin míniú ar an gcaoi a bhféadfadh néaróin na riachtanais ardfhuinnimh a láimhseáil a eascraíonn as próisis ghníomhacha mar fhreagra ar spreagthaigh.

Rinneadh na chéad staidéir a rinne cur síos ar an ANLS in vitro, agus ardaíodh ceisteanna faoi cibé ar tharla na meicníochtaí sin invivo (Chih agus Roberts 2003; Dienel agus Cruz 2004; Gjedde et al. 2002). Mar sin féin, mhol staidéir ag Hertz agus Gibbs sa chick a thuairiscítear thuas go bhfuil baint ag glycogenolysiscuimhnefoirmiú (féach Gibbs 2016 le haghaidh athbhreithnithe). Sna staidéir seo, nochtaíodh na sicíní do dhá choirnín, ceann dearg agus ceann gorm, agus cuireadh oiliúint orthu chun an coirnín dearg a sheachaint trí chomhcheangal le blas corraitheach. Le linn na tástála coinneála, rinneadh an cóimheas idir líon na bpicíní de choirníní dearga agus gorm a thomhas, rud a léirigh méadú ar sheachaint coirníní dearga; ba léiriú é an t-athrú ar an gcóimheas idirdhealaithe don chuimhne (Hertz et al. 1996). Léirigh na torthaí tosaigh gur tháinig laghdú ar leibhéil glycogen sa forebrain 30 nóiméad tar éis foghlama, ag teacht le ingearchló glutamáit, ag moladh denovosynthesis de glutamáit ó glycogen chun tacú leis.cuimhnecomhdhlúthú (Hertz et al. 2003; O'Dowd et al. 1994). Cúpla bliain ina dhiaidh sin, léirigh an grúpa céanna go gcuireann DAB isteach ar chuimhne seachanta blas i sicíní lae nuair a insileadh isteach iad sa réigiún comhlachais forebrain ilmhódach, an mesopallium medial idirmheánach (IMM), réigiún inchinn atá ag teastáil le haghaidh comhdhlúthú cuimhne (Gibbs et al. 2006). ; Gibbs agus Hertz 2008). Fuair ​​​​siad amach ansin gur leor glutamine chun cuimhne a shábháil, agus mar sin mhol siad go raibh glycogenolysis ríthábhachtach don tointeáil glutamáit / glútaimín, a bhféadfadh tionchar a bheith ag DAB air freisin. Léiríodh i staidéar ina dhiaidh sin ó na húdair chéanna gur leor L-lachtáit freisin chun cuimhne seachaint blas na sicíní a tharrtháil tar éis cóireála le coscaire glycogenolysis (DAB) nó glicealú (2-déocsaglucose) (Gibbs et al. 2007). Ina theannta sin, riar D-lachtáit, an fhoirm iomaíoch neamh-bhitheolaíoch de lachtáit, lagú blas sicíncuimhnele moill ama a thug le tuiscint go raibh sé ag cur bac ar mheitibileacht L-lachtáit agus gan a ghlacadh, rud a thug ar na húdair a thabhairt i gcrích go bhfuil meitibileacht astrocytic trí glycogenolysis agus meitibileacht lachtáit ríthábhachtach chun cuimhne a fhoirmiú (Gibbs agus Hertz 2008). Thacaigh na torthaí seo leis an smaoineamh go mbraitheann foghlaim sa tsicín nua-naíoch ar mhiondealú glycogen le haghaidh sintéis glutamáit in astrocytes (Gibbs et al. 2007).

Mar sin féin, is léiriú breise é go n-iompraítear lachtáit a tháirgtear trí glycogenolysis isteach i néaróin lena n-úsáid, rud a chuireann le tacú le modhnuithe néaróin atá ríthábhachtach maidir le foirmiú cuimhne. Rinneamar tástáil ar an hipitéis seo invivoin brains mamaigh, ag díriú go sonrach ar cibé an bhfuil meicníochtaí glycogenolysis, scaoileadh lachtáit astrocytic agus iompar isteach néaróin páirteach i gcomhdhlúthú cuimhne, an próiseas a chobhsaíonn cuimhne nuabhunaithe, leochaileach ar dtús isteach i léiriú cobhsaí fadtéarmach (Alberini 2009 , Dudai 2004).

Ag baint úsáide as francaigh fásta oilte i dtasc seachanta coisctheach (IA), ina bhfoghlaimíonn na hainmhithe comhthéacs a bhí péireáilte roimhe seo le turraing coise a sheachaint (freagra comhthéacsúil ar bhagairt), léirigh muid go n-iompraítear lachtáit ó astrocytes go néaróin sna drámaí hippocampus. ról ríthábhachtach i gcomhdhlúthú cuimhne fadtéarmach (Suzuki et al. 2011). Go sonrach, fuaireamar amach go bhfuil gá le glycogenolysis astrocytic hippocampal le haghaidh comhdhlúthú cuimhne, cumas fadtéarmach invivo hippocampal, agus méaduithe spreagtha foghlama ar athruithe macramóilíní synaptic agus ceallacha, lena n-áirítear léiriú na géine luath láithreach (IEG) próitéine a bhaineann le cíteshnámharlach a rialaítear le gníomhaíocht. (Arc nó Arg3.1) agus fosfarylation an fhachtóra trascríobh CREB agus an chiste próitéin a dhíscaoileann actin, agus is marcóirí iad go léir ar phlaisteacht shionaptach fhadtéarmach. Go deimhin, chuir DAB instealladh go déthaobhach sa hippocampus droma roimh nó díreach tar éis oiliúint IA isteach go leanúnach ar choinneáil cuimhne, agus cuireadh cosc ​​​​ar an gcur isteach seo trí chomh-instealladh L-lachtáit, ach ní comhchruinnithe glúcóis chomhionann. Ina theannta sin, tar éis oiliúint IA tháinig méadú suntasach ar an tiúchan eischeallach hippocampal de lachtáit, arna thomhas ag invivomicro-scagdhealaithe, agus d'fhan sé ardaithe ar feadh níos mó ná uair an chloig, ag filleadh ar an mbunlíne thart ar 90 nóiméad tar éis na hoiliúna. Cuireadh deireadh leis an méadú seo ar lachtáit go hiomlán trí instealladh déthaobhach DAB isteach sa hippocampus, rud a thugann le tuiscint go raibh sé mar thoradh ar glycogenolysis astrocytic.

Ina theannta sin, fuaireamar amach go gcuireann instealladh hippocampal den isiméir D-lachtáit neamhghníomhach roimh oiliúint bac freisin ar choinneáil cuimhne fadtéarmach, rud a thugann le tuiscint go bhfuil meitibileacht lachtáit ríthábhachtach le haghaidh foirmiú cuimhne fadtéarmach. Chonacthas éifeachtaí comhchosúla ar choinneáil cuimhne tar éis leagadh na n-iompróirí lachtáit (MCTanna). Go háirithe, cé gur tarrtháil na lagú cuimhne a tharlódh de bharr cnagadh iompróirí lachtáit arna léiriú in astrocytes (MCT1 agus MCT4) trí L-lachtáit a chur leis, ní raibh an lagú a tharlódh de bharr cnagadh an iompróra arna chur in iúl i néaróin (MCT2), comhsheasmhach leis. an smaoineamh go bhfuil iompar lachtáit amach as astrocytes agus isteach i néaróin ríthábhachtach chun cuimhne a fhoirmiú. De réir an léirmhínithe seo, breathnaíodh grádán lachtach idir astrocytes agus néaróin le déanaí agus tréithrithe ag micreascópacht dhá fhótóin ardtaifeach (Machler et al. 2016). Dá bhrí sin, tháinig muid ar an gconclúid go dtacaíonn iompar glycogenolysis agus astrocyte-neuron lactate go criticiúil le feidhmeanna neuronal a theastaíonn le haghaidh foirmiú cuimhne fadtéarmach. Thacaigh imscrúdú níos déanaí le ról an lachtáit astrocytic i bhfoirmiú cuimhne trína léiriú go spreagann oiliúint IA léiriú hippocampal de mhóilíní a bhfuil baint acu le hiompar astrocytic-néarónach, mar MCTanna agus léiriú lactate dehydrogenase (LDH) A agus B, na heinsímí a catalyze a dhéanamh ar idir-chomhshó lachtáit agus pyruvate (Tadi et al. 2015).

Thángthas ar chonclúidí cosúla le Newman et al. (2011), a d’úsáid bithprobanna íogaire chun leibhéil glúcóis inchinn agus lachtáit a thomhas i hippocampus na bhfrancach agus iad ag tabhairt faoi thasc cuimhne oibre spásúil. Fuair ​​​​siad amach, cé gur tháinig laghdú ar ghlúcós eischeallach, gur mhéadaigh leibhéil lachtáit le linn feidhmíochta tascanna, agus insiltí intrahippocampal de L-lachtáit cuimhne feabhsaithe sa tasc seo. Ina theannta sin, chuir cosc ​​​​cógaseolaíoch ar glycogenolysis astrocytic le cuimhne lagaithe DAB, agus aisiompaíodh an lagú seo trí L-lachtáit nó glúcós, agus is féidir leis an dá cheann acu lactate a sholáthar do néaróin in éagmais glycogenolysis. Sa staidéar seo, mar atá againne, chuir imshuí na MCTanna atá freagrach as glacadh lachtáit isteach i néaróin lagaithe cuimhne, agus níor aisiompaíodh an lagú seo le glúcóis nó L-lachtáit, ag tacú arís leis an smaoineamh go bhfuil gá le glacadh lachtáit ag néaróin chun tacú le foirmiú cuimhne. . Tháinig na húdair i gcrích, mar a rinneamar, go rialaíonn astrocytes foirmiú cuimhne trí sholáthar lachtáit a rialú chun feidhmeanna neuronal a chothú.

Tacaíonn staidéir bhreise bunaithe ar chur chuige géiniteach leis na conclúidí sin. Fuair ​​Delgado-Garcia agus a chomhghleacaithe amach go gcuireann baint amach glycogen synthase i néarchóras na lucha isteach ar LTP hippocampal agus ar fhoghlaim chomhthiomsaitheach (Duran et al. 2013). Ina theannta sin, Boury-Jamot et al. (2016) agus Zhang et al. (2016) go bhfuil comhdhlúthú agus athdhlúthú riochtú appetitive ag baint úsáide as drugaí mí-úsáide (ie, rogha áite cóicín-oiriúnaithe nó féin-riarachán) ag brath freisin ar glycogenolysis agus iompar treo lachtáit ó astrocytes go néaróin trí MCTanna san amygdala basolateral (BLA) na francaigh. Ina theannta sin, ardaítear lachtáit eischeallach, arna thomhas ag micreascagdhealaithe invivo, sa BLA tar éis oiliúint agus aisghabháil IA (Sandusky et al. 2013).

Ag teacht le torthaí na staidéar seo, fuaireamar amach go bhfuil glycogenolysis BLA ríthábhachtach maidir le foirmiú cuimhne IA, mar a léiríodh go ndearna instealladh déthaobhach DAB isteach sa BLA 15 nóiméad roimh oiliúint IA isteach go mór agus go leanúnach ar choinneáil cuimhne i bhfrancaigh. Níor tharrtháil an lagú seo le turraing meabhrúcháin a seachadadh i gcomhthéacs difriúil, prótacal a athshuiteálann cuimhní múchta (Inda et al. 2011), a thugann le tuiscint go gcuireann bac ar glycogenolysis san amygdala roimh oiliúint isteach ar an bpróiseas comhdhlúthaithe. D'éirigh le comh-riarachán L-lactate le DAB san amygdala an lagú cuimhne, ag deimhniú an tábhacht a bhaineann le róil glycogenolysis agus lactate i réimsí inchinn éagsúla le haghaidh comhdhlúthú cuimhne IA (Fíor 3).

Ní fios go fóill na spriocfheidhmeanna a spreagann lachtáit agus/nó meitibileacht glúcóis. Tá fuinneamh inchinn ag teastáil chun tacú leis na bíoga leictreacha atá ag teastáil le haghaidh cumarsáide néarónach, agus le haghaidh go leor gníomhaíochtaí tí, lena n-áirítear sintéis próitéine, meitibileacht fosfailipidí, rothaíocht néar-tharchuradóirí, agus iompar ian ar fud na seicní ceallacha (Du et al. 2008). Mar atá léirithe ag na staidéir a thuairiscítear thuas, tacaíonn meitibileacht lachtáit le foirmiú cuimhne fadtéarmach agus an méadú atá ag brath ar oiliúint i léiriú roinnt móilíní a bhaineann le gníomhaíocht agus plaisteacht, lena n-áirítear Arc, cFos, agus Zif268 (Gao et al. 2016; Suzuki et al. .2011;

Tá Yang et al. 2014). Braitheann na héifeachtaí seo ar ghabhdóirí NMDA, rud a thugann le tuiscint go bhfuil athruithe spleách ar lachtáit nasctha le gníomhaíocht agus/nó plaisteacht (Yang et al. 2014). Invivo, tá lactate leordhóthanach chun gníomhaíocht neuronal a chothabháil (Wyss et al. 2011) agus léirigh sonraí le déanaí gur féidir le ingearchlónna interstitial K móide cainéal a ghníomhachtú ar an membrane astrocyte trína bhféadfaidh lachtáit astrocytic sreabhadh isteach sa interstitium, i gcomhthreo leis an iompar bunaithe trí MCTanna (Sotelo-Hitschfeld et al., 2015). Tá an bealach seo do scaoileadh lachtáit astrocytic cúpláilte leis an bpoitéinseal membrane agus ceadaíonn sé scaoileadh lachtáit i gcoinne grádán tiúchana, ach tá an MCT leictrineodrach agus tá an glanfhlosc á rialú ag tiúchain tras-membrane H móide agus lachtáit. Ina theannta sin, léiríodh meicníocht astrocytic trí cyclase adenylyl intuaslagtha intuaslagtha décharbónáite as a dtagann miondealú glycogen, glicealú feabhsaithe, agus scaoileadh lachtáit isteach sa spás eischeallach, a ghlacann néaróin ina dhiaidh sin lena úsáid mar fhoshraith fuinnimh (Choi et al . 2012). I dteannta a chéile, tacaíonn na staidéir seo leis an gconclúid gur féidir seachadadh lachtáit ag astrocytes chuig néaróin a rialú ar go leor bealaí mar fhreagra ar ghníomhaíocht agus tá gá le staidéir chun a thuiscint an dtarlaíonn meicníochtaí comhthreomhara nó roghnacha le linn na foghlama. Mar sin féin tagann sé chun solais go bhfuil gá le lachtáit chun tacú ní hamháin le hoiméastáis na seicní ianach tar éis dípolarúcháin, ach freisin le go leor feidhmeanna néarónacha eile a theastaíonn le haghaidh modhnuithe fadtéarmacha a bhaineann le foirmiú agus stóráil cuimhne.