Dul Chun Cinn Le Déanaí in Eipigéineolaíocht Ghalair Duán a Bhaineann le hAois

Coimriú:Tá aosú duánach tar éis aird mhéadaithe a tharraingt i sochaí atá ag dul in aois an lae inniu, toisc go bhfuil daoine scothaosta a bhfuil aois chun cinn acu níos so-ghabhálaí i leith daoine éagsúla.neamhoird duáincosúil le gortú duáin géarmhíochaine(AKI) agusgalar duáin ainsealach(CKD). Níl aon mheicníocht uilíoch soiléir ann chun sainaithint a dhéanamhgalair duáin a bhaineann le haois, agus dá bhrí sin, údar siad nach beag leighis agusdúshlán sláinte poiblí. Tagraíonn epigenetics don staidéar ar mhodhnuithe inoidhreachta i rialáil léiriú géine nach dteastaíonn athruithe sa seicheamh DNA géanóm bunúsach uathu. Tá éagsúlacht modhnóirí eipigéiniteacha ar nós coscairí histone deacetylases (HDAC) agus coscairí DNA methyltransferase (DNMT) molta mar bhithmharcóirí féideartha agus spriocanna teiripeacha i réimsí éagsúla lena n-áiríteargalair cardashoithíoch, galair an chórais imdhíonachta, galair an néarchóras, agus neoplasmaí. Léiríonn fianaise carnadh le blianta beaga anuas go bhfuil modhnuithe epigenetic curtha i bhfeidhmag dul in aois duánach. Mar sin féin, ní dhearnadh aon athbhreithniú córasach roimhe seo chun an gaol idir a ghinearálú go córasachepigenetics agus galair duáin a bhaineann le haois. San athbhreithniú seo, tá sé mar aidhm againn achoimre a dhéanamh ar an dul chun cinn le déanaí i meicníochtaí epigenetic de ghalair duáin a bhaineann le haois chomh maith le plé a dhéanamh ar chur i bhfeidhm modhnóirí epigenetic mar bhithmharcóirí féideartha agus spriocanna teiripeacha i réimse na.galair duáin a bhaineann le haois. Go hachomair, tá baint ag na príomhchineálacha próisis epigenetic lena n-áirítear meitilation DNA, modhnuithe histone, agus modhnú RNA neamhchódaithe (ncRNA) le dul chun cinn na ngalar duáin a bhaineann le haois, agus beidh straitéisí teiripeacha nua mar thoradh ar dhíriú teiripeach ar na próisis seo. chun galair duán a bhaineann le haois a chosc agus/nó a chóireáil.

Keywords: epigenetics; modhnú histone; Meitilation DNA; rialachán RNA neamhchódaithe;agalair duáin a bhaineann le ge

Cliceáil ANSEO CHUN CISTANCHE A FHÁIL LE CÓIREÁILGALAIR DUINE A BHAINEANN LEIS AN AOIS

1. Réamhrá

Le forbairt go mear ar an ngeilleagar sóisialta agus feabhas ar chúram sláinte, tá méadú leanúnach ar ionchas saoil an daonra i gcoitinne, rud a d'eascair méadú suntasach ar líon na ndaoine scothaosta [1]. De réir staitisticí na hEagraíochta Domhanda Sláinte (WHO), meastar go mbeidh thart ar dhá bhilliún duine os cionn 60 bliain d’aois ar fud an domhain faoi 2050 [2–4]. I measc na saincheisteanna go léir is cúis le dul in aois, tá dul in aois duánach ag éirí neamhbhríoch. Cé nach bhfuil an próiseas aosaithe ina chúis le galar duáin go díreach, tá duáin ag dul in aois níos mó i mbaol fachtóirí díobhálacha éagsúla cosúil le brú fola ard, diaibéiteas, otracht, nó neamhoird duánach bunscoile, a d'fhéadfadh cur le forbairt paiteolaíochtaí duánach. Tá baint ag dul in aois le meath dosheachanta atá ag brath ar am ar fheidhm na duáin [5,6]. I measc na saintréithe paiteolaíocha is mó de na duáin d'aois tá arteriosclerosis, glomerulosclerosis, atrophy feadánacha, agus fiobróis interstitial [7]. Go sonrach, léirigh staidéir iomadúla go n-aithnítear go n-aithnítear aosú go mór leis an méadú ar mhinicíocht ghéarghortaithe duán (AKI) agus galar duáin ainsealach (CKD) sa daonra iomlán [7-9]. Ina theannta sin, tá minicíocht na mbásanna de bharr mífheidhm duánach ag méadú ar fud an domhain i gcomhthreo leis an daonra atá ag dul in aois. Mar sin féin, níl na meicníochtaí bunúsacha a bhaineann le haosú duánach soiléir go fóill, agus tá siad fós mar fhócas an taighde reatha. Mar sin, le dul i ngleic go ciallmhar leis na dúshláin a bhaineann le dul in aois an daonra ní mór bunchúiseanna an fheiniméan seo a aithint chomh maith leis na saincheisteanna a réiteach go héifeachtach, rud a thabharfaidh buntáistí sóisialta ollmhóra.

Go dtí seo, fuarthas go bhfuil dlúthbhaint ag meicníochtaí éagsúla le meath ar fheidhm orgán a bhaineann le haois, lena n-áirítear éagobhsaíocht an ghéanóim, tréigean telomere, athruithe epigenetic, cailliúint próitéostais, braite cothaitheach dírialaithe, mífheidhm mitochondrial, seanchas ceallacha, agus ídiú gaschealla chomh maith le. cumarsáid idircheallacha athraithe [6,10], ina measc tá athruithe epigenetic na sainmharcanna nua-aitheanta maidir le dul in aois le deich mbliana anuas [6,11]. Tagraíonn epigenetics go príomha le staidéar a dhéanamh ar phróisis mhóilíneacha a rialaíonn léiriú géine chomh maith le feinitíopa gan an t-ord DNA bunscoile a athrú, a bhaineann go príomha le methylation DNA, modhnuithe iar-aistrithe histone, athmhúnlú chromatin, agus rialáil ag RNAanna neamhchódaithe (ncRNAs). Le blianta beaga anuas, tugadh aird mhéadaithe ar ról ríthábhachtach na n-athruithe epigenetic as a rannpháirtíocht i bpróisis galair éagsúla chomh maith le gnáthfheidhmeanna fiseolaíocha. Thairis sin, glactar leis go ginearálta anois go ndéantar meitilation DNA agus modhnú histone a phriontáil le linn forbairt suthach agus ní mór iad a choinneáil i ndaoine fásta le haghaidh sláinte agus cobhsaíocht feinitíopach [12]. Idir an dá linn, tugann fianaise atá ag fás le fios go bhfuil dlúthbhaint ag dul in aois cheallacha agus orgánacha le hathruithe as cuimse i sraith modhnuithe epigenetic, rud a fhágann go n-athraítear patrúin léirithe géine [13,14]. Go háirithe, léirigh fianaise carntha go bhfuil baint ag athruithe epigenetic cosúil le meitilation DNA [15-18], modhnuithe histone [19,20], agus rialáil ncRNAs [21-23] i dtionscnamh agus forbairt próisis aosaithe duánach [24]. ]. Le déanaí, tá baint níos mó ag baint le modhnuithe epigenetic aberrant, go príomha lena n-áirítear meitilation DNA [11,17], modhnuithe histone [20,25,26], agus rialáil ncRNAs [27,28] maidir le neamhoird duáin a bhaineann le haois a thiomáint. Mar sin féin, ní dhearnadh aon athbhreithniú córasach roimhe seo chun an gaol idir epigenetics agus galair duáin a bhaineann le haois a ghinearálú go córasach.

Is réimse taighde é epigenetics atá ag fás go tapa agus tá suim as cuimse ann leas a bhaint as feiniméin epigenetics mar bhithmharcóirí diagnóiseacha nó spriocanna teiripeacha ar ghalair a bhaineann le dul in aois [29]. San athbhreithniú seo, déanaimid achoimre ar an tuiscint atá ann faoi láthair ar róil phaitfiseolaíocha epigenetics, ag díriú go háirithe ar mheitiliú DNA, modhnuithe histone, agus modhnú ncRNAs, i galair duáin a bhaineann le haois. Ag an am céanna, dírímid ar úsáid dhearfach na n-athruithe epigenetic seo mar uirlisí féideartha chun galair duáin a bhaineann le haois a dhiagnóisiú, a chóireáil agus a chosc. Le chéile, molaimid go bhfuil ról lárnach ag epigenetics sa phróiseas aosaithe agus go bhféadfaí é a úsáid mar spriocanna teiripeacha féideartha chun cóireáil a dhéanamh ar ghalar duáin a bhaineann le haois, rud a bhfuil gá le himscrúdú breise chun eolas ábhartha a chur chun cinn.

2. Feinitíopa agus Meicníocht Aosaithe Duánach

2.1. Meicníochtaí Móilíneacha Aosaithe

Tá baint ag dul in aois le meath dosheachanta ar fheidhmeanna cealla, fíocháin agus orgáin [30], rud a tharraing aird leathan agus fiosracht taighdeoirí ar fud stair iomlán an chine daonna [6]. Cé gur mhol Denham Harman [31] an teoiric radacach saor in aisce ar aosú chomh luath agus a bhí sé i 1956, níorbh amhlaidh go dtí 1983, nuair a bhí na chéad tréithchineálacha fadchónaithe scoite amach ó Caenorhabditis elegans, a thosaigh ré nua taighde ar aosú [32] ]. I measc na meicníochtaí atá beartaithe faoi láthair a chuidíonn leis an bpróiseas aosaithe tá éagobhsaíocht ghéanómach, cniogadh telomere, athruithe epigenetic, cailliúint próitéasais, braiteadh cothaitheach dírialaithe, mífheidhm mitochondrial, seanaoiseacht cheallacha, agus ídiú gascheall chomh maith le cumarsáid idircheallacha athraithe. Ina theannta sin, tá tionchar mór ag fachtóirí seachtracha ar an bpróiseas aosaithe freisin [33] cosúil le droch-nósanna maireachtála agus fachtóirí comhshaoil ​​​​díobhálacha, a bhaineann freisin le dul in aois an chomhlachta [34,35]. I gcodarsnacht leis sin, is féidir le nósanna maireachtála sláintiúla cosúil le dea-nósanna itheacháin agus aclaíocht measartha moill a chur go héifeachtach ar aosú agus feabhas a chur ar chaighdeán maireachtála na ndaonraí atá ag dul in aois [34,35]. In ainneoin na teoiricí iomadúla a moladh le ceithre scór bliain anuas chun feiniméan an phróisis aosaithe a mhíniú, ní thuigtear go hiomlán fós na meicníochtaí cruinne a thiomáineann an próiseas bunúsach maidir le dul in aois [36,37].

Cé go bhfuil baint ag an bpróiseas ag dul in aois an duine le meath de réir a chéile ar fheidhm na gcóras orgán éagsúla, tá éagsúlacht mhór ann i measc daoine a bhfuil an aoisghrúpa céanna acu mar gheall ar mheascán de fhachtóirí géiniteacha agus epigenetic chomh maith le fachtóirí comhshaoil ​​[24]. Mar sin, níl aon chaighdeán óir ann chun a chinneadh cad is aosú sláintiúil ann, agus ní féidir le bithmharcóir aonair tomhas bailí iontaofa a sholáthar ar aosú bitheolaíoch [38]. Le fiche nó tríocha bliain anuas, tá sraith de bhithmharcóirí ardacmhainne maidir le dul in aois molta agus measúnaithe, ach níl aon cheann acu infheidhme go huilíoch [39–41]. Is léir go bhfuil gá le taighde níos doimhne chun tuiscint shistéamach a fháil ar na meicníochtaí is bun leis an bpróiseas aosaithe chun réamh-mheastachán beacht ar aosú a sholáthar agus chun daoine aonair atá i mbaol ard galair nó míchumais a bhaineann le haois a fhorbairt a shainaithint.

2.2. Tréithe Paiteolaíocha Duán Aosú

Tá baint ag aosú le meath dosheachanta atá ag brath ar am ar fheidhm duánach agus so-ghabhálacht mhéadaithe do ghalair duáin ghéarmhíochaine nó ainsealacha éagsúla [5,6], rud a chuireann ualach ollmhór ar chórais cúram sláinte ar fud an domhain. D'fhonn modhanna éifeachtacha a fháil chun moill a chur ar aosú duánach, tá sé ag éirí an-riachtanach na fachtóirí a bhaineann le hathruithe a bhaineann le haois sna duáin a aithint [3,42]. Braitheann sláinte na duáin ar fhachtóirí éagsúla lena n-áirítear cúlra géiniteach, inscne, cine, strus ocsaídiúcháin, agus athlasadh ainsealach chomh maith le fachtóirí epigenetic (m.sh., methylation DNA, modhnuithe histone), a bhfuil ról lárnach ag gach ceann acu sa phróiseas ag dul in aois duáin [ 43]. Cé go léiríonn sonraí a ghintear ó thurgnaimh ar chill agus ar ainmhithe araon conairí iomadúla a d’fhéadfadh a bheith tábhachtach maidir le haosú duánach (Fíor 1), is annamh a bhíonn sonraí a thacaíonn lena rannpháirtíocht i ndaoine i láthair na huaire, agus tá gá le taighde breise.

Fíor 1. Léaráid scéimreach de na príomh-mheicníochtaí agus feinitíopa aosaithe duánach. Le méadú ar aois, tá athruithe suntasacha ar fheidhm agus ar struchtúr an duáin araon. Cuireann bealaí éagsúla a bhaineann le haois le torthaí athraithe duánacha do dhaoine scothaosta.

Le dul in aois, tá athruithe do-aisiompaithe sa duán ag leibhéal micreascópach agus macrascópach araon chomh maith le hathruithe cliniciúla agus feidhmiúla. Tuairiscíodh go laghdaítear meáchan duánach ón tríú go dtí an ochtú deich mbliana den saol, agus an meath is géire tar éis 50 bliain d'aois [44,45], ach léiríonn anailís íomháithe nach bhfuil aon athrú ar an méid parenchymal duáin [46]. D'fhéadfadh sé seo a bheith, go mór, curtha i leith hipertróf cúitimh nephrons neamhthionchar mar fhreagra ar chaillteanas nephrons a tharlódh de bharr glomerulosclerosis agus atrophy tubular [47]. Tarlaíonn roinnt athruithe struchtúracha sa duáin le dul in aois, mar a léirítear i bhFíor 1, go príomha lena n-áirítear líon laghdaithe nephron, laghdaigh méid iomlán nephron, tiús membrane íoslach glomerular (GBM), glomerulosclerosis, fiobróis interstitial, arteriosclerosis, agus atrophy feadánacha, a ar deireadh thiar laghdaítear an comhalta plasma duánach (RPF) agus an ráta scagacháin glomerular (GFR) [3,48]. Thairis sin, léiríonn duáin atá ag dul in aois leochaileacht mhéadaithe do choinníollacha díobhálacha cosúil le strus ocsaídiúcháin, idirghabhálaithe athlastacha, agus fachtóirí fibrotic [49,50].

I dteannta a chéile, d’fhéadfadh na hathruithe struchtúracha agus feidhmiúla seo a bhaineann le haois sa duán na duáin a réamhshuíomh roimh neamhoird duáin ghéarmhíochaine nó ainsealacha éagsúla.

2.3. Mífheidhmiú Duán a Bhaineann le hAois

Chun tuiscint níos fearr a fháil ar an bpróiseas aosaithe, chun idirghabháil éifeachtach a dhéanamh ann, tá sé thar a bheith tábhachtach idirdhealú a dhéanamh ar an difríocht idir an próiseas nádúrtha aosaithe agus mífheidhmiú a bhaineann le haois [51]. Baineann an pointe seo go mór le raon de ghalair a bhaineann le haois ach tá sé thar a bheith ábhartha i gcomhthéacs galar duáin. Cé nach bhfuil aosú ann féin ina chúis le galar duáin, d’fhéadfadh athruithe struchtúracha agus feidhmiúla a bhaineann le haois daoine aonair a bheith ag dul in aois roimh ghalair duáin éagsúla [7]. Mar shampla, faoi choinníollacha díobhálacha amhail díobháil ischemia-reperfusion (IRI) agus tocsainí insult nephrotoxicity, tá daoine scothaosta níos so-ghabhálacht i leith AKI [42,52]. Tá sé léirithe ag roinnt staidéir go bhfuil minicíocht CKD i ndaoine scothaosta 3-13 huaire níos airde ná mar a bhíonn i ndaoine níos óige [53,54]. Thairis sin, tá fianaise ann go bhfuil senescence ceallacha ag gabháil le pataigineas galar duáin diaibéitis (DKD), agus go gcuireann hyperglycemia freisin le seantúlacht cheallacha i DKD [55,56]. Cé go bhfuil senescence cealla duánach an bhunchúis le cailliú nó caillteanas cille parenchymal glomerular nó feadánacha a bhaineann le haois, ní bhíonn ról diúltach i gcónaí ag seanaoise ceallacha i ngach galar duánach. Mar shampla, tá galar duáin polycystic ceannasach autosomal (ADPKD) mar gheall ar iomadú neamhrialaithe de chealla epithelial feadánacha duánach, agus d'fhéadfadh an t-inhibitor CDK, roscovitine, dul chun cinn ADPKD a mhaolú go príomha trí sheansacht cheallacha a chur chun cinn [57,58]. Faoi láthair, cé go bhfuil cur síos maith déanta ar athruithe sainiúla duán atá ag dul in aois, is fiú tuilleadh soiléirithe a dhéanamh ar an idirdhealú idir gnáth-aosú agus galair duán a bhaineann le haois. D'fhéadfadh tuiscint a fháil ar etiologies an aosaithe duánach agus galair duánach a bhaineann le haois forbairt réasúnach idirghabhálacha próifiolacsacha chomh maith le straitéisí cóireála spriocdhírithe nua do mhífheidhm duánach. Tugann torthaí na staidéar reatha le fios go bhféadfadh athruithe epigenetic a tharlódh de bharr etiologies éagsúla (m.sh., uremia, senescence ceallacha, síceolaíochta, stíl mhaireachtála, agus pataiginí éagsúla) forbairt galair duáin a bhaineann le haois (Fíor 2) [24]. Idir an dá linn, aithnítear níos mó go bhfuil modhnuithe epigenetic i bhforbairt duánach suthach agus fásta idirnasctha agus go mbíonn tionchar ag dysregulation ar ghalair duáin a bhaineann le haois [12]. Mar sin, feabhsóidh tuiscint bhreise ar rialáil modhnuithe epigenetic i bhforbairt duán suthach agus aosach ár dtuiscint ar mheicníochtaí móilíneacha galair duáin a bhaineann le haois agus forbróidh sé cóireálacha nua i gcoinne na ngalar seo.

Le chéile, ó na staidéir atá ann faoi láthair, is féidir linn a thabhairt ar an gconclúid, ainneoin dul chun cinn mór a dhéanamh maidir le tuiscint ar phróiseas aosaithe duánach agus an meath gaolmhar ar fheidhm duánach, go bhfuil pataigineas na ngalar duáin a bhaineann le haois fós gan freagra agus gur gá tuilleadh imscrúdaithe a dhéanamh.

Fíor 2. Déanann an tírdhreach epigenetic idirghabháil idir etiologies agus mífheidhmiú duánach a bhaineann le haois. Féadfaidh athruithe sa tírdhreach epigenetic a mbíonn tionchar acu ar aosú duánach agus fiseolaíocht a bheith mar thoradh ar etiologies exogenous agus ingenous araon.

3. Epigenetics agus Galair Duán a Bhaineann le hAois

Faoi láthair, níor tuigeadh go hiomlán na meicníochtaí atá freagrach as meath a bhaineann le haois ar fheidhm orgán, ach tugann an fhianaise atá ag fás le fios go bhfuil ról tábhachtach ag athruithe epigenetic, go príomha lena n-áirítear meitilation DNA neamhbhríoch, modhnuithe histone iar-aistriúcháin, agus rialáil ag ncRNAs, i réimsí éagsúla. neamhoird daonna a bhaineann le haois ar nós neurodegenerative [59], galair cardashoithíoch [60], agus stenosis degenerative spinal [61] chomh maith le galair duáin éagsúla [24,62]. Sna hailt seo a leanas, déanfaimid achoimre ar an eolas atá ann faoi láthair ar impleachtaí epigenetics i galair duáin a bhaineann le haois.

3.1. Methylation DNA i nGalar Duánach a Bhaineann le hAois

Cé go ndearna Hotchkiss [63] cur síos ar mhodhnuithe comhfhiúsacha ar bhunanna DNA ó 1948, ní raibh sé go dtí 1969 gur mhol Griffith agus Mahler go bhféadfadh modhnú léiriú géine a bheith i gceist leis na modhnuithe seo [64]. Go háirithe, is é 5-methylcytosine (5mC) [65] an modhnú mór ar DNA eocaryote, a tharlaíonn go príomha ag an gcúigiú suíomh den fháinne pirimidín de chitosíní. Tá baint ag methylation DNA, an chéad mheicníocht epigenetic aitheanta, a tharlaíonn go príomha ag dinucleotides cytosine-fosfáit-guanine (CpG) laistigh de na réigiúin tionscnóra géine [66], le léiriú géine a rialáil trí chosc a chur ar fhachtóirí trascríobh sainiúla atá ceangailteach le DNA nó idirghabhálaithe crómatin a earcú. athmhúnlú (m.sh., einsímí modhnaithe histone) [67-70]. I mamaigh, déantar patrúin meitilation DNA a bhunú agus a chothabháil go rialta ag trí DNA methyltransferases (DNMT) [70,71] lena n-áirítear DNMT1, DNMT3a, agus DNMT3b, agus i gcodarsnacht leis sin, is féidir dímheitiolú DNA a bhaint amach leis na heinsímí traslonnú deich-déag (TET). trí 5mC a thiontú go 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) [72,73].

Tá rialáil dinimiciúil meitilation DNA agus demethylation ar cheann de na meicníochtaí rialála epigenetic is tábhachtaí i gcealla eucaryotic, nár tuigeadh go hiomlán go dtí seo. Tá sé léirithe ag fianaise mhéadaithe go bhféadfadh meitiliú DNA neamhghnácha ar shuíomhanna sonracha CpG feidhmiú mar bhithmharcóirí íogaire chun daoine aonair atá i mbaol galair a bhaineann le haois a aithint [61,74]. Go háirithe, is fadhb mhór sláinte poiblí ar fud an domhain iad galair duánach a bhaineann le haois amhail CKD agus ESRD mar gheall ar a galracht ard i measc daonraí atá ag dul in aois. Tá iniúchadh maith déanta ag roinnt staidéar ar na naisc idir patrúin meitilation DNA agus galair duán a bhaineann le haois [75-77]. Mar shampla, rinne staidéar le déanaí imscrúdú ar na hathruithe ar fud an ghéanóim i meitilation DNA i samplaí bithóipse duánach a fuarthas ó 95 deontóir sláintiúil duáin idir 16 agus 73 bliain d'aois [11]. Sainaithníodh 92,778 láithreán meitile CpG san iomlán a raibh baint shuntasach acu le haois an deontóra trí anailís a dhéanamh ar athruithe ar fud an ghéanóim i meitilation DNA (níos mó ná 800,000 láithreán CpG) (FDR<0.05), corresponding to 10,285 differentially methylated regions. Interestingly, these regions were most frequently located in the Wnt/β-catenin signaling pathway-related genes including the dickkopf Wnt signaling inhibitors (DKK), several SOX transcription factors, Wnt inhibitory factor 1 (WIF1), secreted frizzled-related protein 2 (SFRP2), retinoic acid receptor alfa and beta (RARA and RARB), and so on. Hypermethylation in the promoter region of these Wnt signaling inhibitor genes may contribute to the activation of Wnt/β-catenin signaling in the aged kidney. Furthermore, Wnt/β-catenin signaling, a conserved signaling pathway in organ development, is kept silent in normal adult kidneys [78,79], which is reactivated predominately in tubular epithelial cells in a variety of CKD models [80]. Thus, hypermethylation of these Wnt signaling inhibitor genes induces activation of Wnt/β-catenin signaling, which may lead to aging-related renal changes by triggering tubular epithelial cell transition to mesenchymal or senescent phenotype and promoting renal fibrosis. This study clearly revealed a causal relationship between DNA hypermethylation and age-associated renal dysfunction [11], indicating that DNA methylation alterations could be a new class of potential non-invasive diagnostic and prognostic biomarkers for age-related kidney diseases. Moreover, numerous clinical observations and animal studies have demonstrated that DNA methylome alterations are implicit in the development and progression of CKD [81–84]. For example, an epigenome-wide association study (EWAS) was performed to investigate the genome-wide methylation profiles in whole blood samples from 4859 aging adults, which demonstrated that the epigenetic signatures were significantly associated with kidney function and CKD as well as with the clinical endpoint renal fibrosis [84]. In this study, the researchers identified 19 CpG sites associated with eGFR and CKD from whole blood samples, among which five CpG sites were associated with renal fibrosis and showed consistent and significant DNA methylation changes in renal cortical biopsy samples from CKD patients. The study revealed that eGFR-associated CpG sites were significantly enriched in regions bound to serval transcription factors including Early B-cell Factor1 (EBF1), E1A Binding Protein P300 (EP300), and CCAAT/enhancer-binding protein beta (CEBPB), highlighting the impact of epigenetic modifications on renal function. Moreover, previous studies have demonstrated that several targeted genes regulated by CEBPB, EBF1, and EP300 are essential for kidney development and function [85–88], suggesting that methylation alterations of CEBPB, EBF1, and EP300 target genes may block the regulation of CEBPB, EBF1, and EP300 on their target genes, leading to the development of CKD. Thus, CEBPB, EBF1, and EP300 may serve as promising candidates for future experimental studies to illuminate the underlying gene regulatory mechanisms linking differential DNA methylation to kidney function in health and disease. 

In ainneoin go bhfuil roinnt staidéar comhlachais ar fud an ghéanóim agus staidéir chomhlachais ar fud an eipiginim tar éis athruithe suntasacha a aithint i meitilation DNA le dul in aois agus galair duáin a bhaineann le haois, tá easpa fianaise dhíreach ann faoi láthair a thugann le fios go bhfuil athruithe ar phatrúin léirithe géine ar leith chomh maith le géine. - tionchar meitilation DNA sonrach ar aosú duánach [17,18]. Chuir staidéar níos déanaí fianaise láidir ar fáil chun gnéithe epigenetic tábhachtacha a bhaineann le dul in aois na duáin a nochtadh [17]. Le déanaí, thuairiscigh Gao agus a chomhghleacaithe go raibh cosc ​​suntasach ar KLOTHO agus fachtóir anta-aosaithe fachtóir núicléach a dhíorthaítear erythroid 2-cosúil le 2 (NRF2) mar thoradh ar instealladh ainsealach d’aosú D-galactós (D-gal) nó duáin atá ag dul in aois go nádúrtha. , in éineacht le léiriú méadaithe DNMTanna (fochineálacha DNMT1, DNMT3a, agus DNMT3b) chomh maith le hypermethylation de NRF2 agus tionscnóir géine KLOTHO [17]. Laghdaigh riarachán oibreán dímheitiolaithe DNA, SGI-1027 agus OLP, go héifeachtach meitilation DNA an tionscnóra NRF2 agus KLOTHO agus mhaolaigh sé athruithe struchtúracha agus feidhmiúla a bhaineann le dul in aois de bharr D-gal-spreagtha sna duáin luiche. Go háirithe, cuireadh deireadh suntasach le héifeachtaí frith-aosaithe duánach SGI-1027 i lucha aosaithe de bharr D-gal-spreagtha trí KLOTHO in vivo a chur ina thost. Ón staidéar seo, is féidir linn a thabhairt ar an gconclúid go gcuireann dírialú DNMT1/3a/3b go suntasach le próiseas aosaithe na nduán agus go bhféadfaidh idirghabháil epigenetic le gníomhairí DNA-dímheitiolaithe athruithe aosaithe duánach a mhaolú, rud a thugann le tuiscint gur féidir athrú ar phatrúin léirithe géine ar leith agus meitilation DNA genómach go deimhin. tionchar a imirt ar an bpróiseas aosaithe duánach. Mar sin, rannchuideoidh forbairt straitéisí teiripeacha atá dírithe ar athruithe epigenetic díobhálacha a bhaineann le haois a aisiompú le forbairt idirghabhálacha teiripeacha núíosacha a fhéadfaidh moill nó maolú a dhéanamh ar aosú duánach agus neamhoird duánach a bhaineann le haois.

Ón taighde reatha ar mheitiliú DNA i ngalar duán a bhaineann le haois (Tábla 1), is féidir linn a thabhairt i gcrích go bhféadfadh feidhmeanna ríthábhachtacha rialála a bheith curtha i gcrích ag meitilation DNA i ngnáth-aosú duánach agus i ngalar duáin a bhaineann le haois. Mar sin féin, ní leor na staidéir atá ann faoi láthair chun na meicníochtaí móilíneacha is bun le hathruithe meitilation DNA i ngalar duán a bhaineann le haois a shoiléiriú. Ina theannta sin, níl bailíochtú turgnamhach in vivo ag formhór na n-imscrúduithe seo. Dá bhrí sin, tá gá le staidéir níos córasaí atá dírithe ar athruithe meitilation DNA i ngalar duán a bhaineann le haois agus le hiarratais chliniciúla amach anseo.

Tábla 1. Meitilation DNA igalair duáin a bhaineann le haois.