Naisc Phaiteolaíocha Idir Galar Ae Sailligh Neamh-Mhalcólach agus Galar Duán Ainsealach

EochairfhocailGalar ae sailleacha neamh-mheisciúla · Galar duáin ainsealach · Meicníochtaí pataigineacha· Idirghníomhaíocht · Conair choiteann

TeibíCúlra: Galar ae sailleacha neamh-mheisciúlaagusgalar duáin ainsealachis mórcheisteanna sláinte poiblí ar fud an domhain iad. Ní hamháin go bhfuil an t-ualach cliniciúil a bhaineann le galair ae sailleacha neamh-mheisciúla teoranta do galracht agus mortlaíocht a bhaineann le ae, ach folaíonn sé freisin ualach na n-aimhréití ainsealacha eis-hepatic. Tá a fhios go maith go bhfuil antá an t-ae agus na duáin idirnasctha go docht i gcoinníollacha fiseolaíocha agus paiteolaíocha. 

Achoimre: Léiríonn fianaise gléasta go bhfuil baint láidir idir galar ae sailleacha neamh-mheisciúla agus galar duáin ainsealach, neamhspleách ar na fachtóirí riosca cairdiónna a aithníodh. Baineann láithreacht agus déine galar ae sailleacha neamh-mheisciúla leis an gcéim forbartha agus leis an mbaol galar duáin ainsealach. Cuireann dul chun cinn galar duáin ainsealach le sailleacha neamh-mheisciúla freisinforbairt galar ae. Cuireann galar ae sailleacha neamh-mheisciúla agus galar duáin ainsealach le dul chun cinn an ghalair trí naisc phaiteolaíocha. Tá meicníochtaí pataigineacha roinnte ann freisin idir galar ae sailleacha neamh-mheisciúla agusgalar duáin ainsealach, san áireamhpioptóisagusFerroptosis. Ina theannta sin, tá méadú as cuimse tagtha ar úsáid trasphlandú comh-ae-duáin le blianta beaga anuas.

Príomhtheachtaireachtaí: Díríonn an t-athbhreithniú seo ar na meicníochtaí paiteolaíocha atá ag teacht chun cinn a nascann galar ae sailleacha neamh-mheisciúla agusgalar duáin ainsealachagus meicníochtaí pataigineacha roinnte chun teiripí nua spriocdhírithe a aimsiú agus chun dul chun cinn an dá cheann a mhoilliúpróisis galair.

Cliceáil ANSEO CHUN CISTANCHE A FHÁIL LE hAGHAIDH SLÁINTE Duán

Réamhrá

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5%) i heipitocytes in éagmais tomhaltas alcóil iomarcach nó cúiseanna eile de ghalar ae, lena n-áirítear heipitíteas autoimmune, heipitíteas spreagtha drugaí, agus heipitíteas víreasach [1]. Is speictream neamhoird ae é NAFLD ó steatóis shimplí, steatohepatitis neamh-mheisciúla, agus fiobróis, go carcanóma hepatocellular [2]. Faoi láthair meastar NAFLD mar léiriú ae do shiondróm meitibileach agus coinníollacha multisystem [3]. I NAFLD, cuirtear isteach ar phríomhfheidhmeanna fiseolaíocha an ae, lena n-áirítear meitibileacht glúcóis agus lipid; mar sin, leathnaíonn éifeachtaí pathfiseolaíocha NAFLD thar an ae. D'athraigh NAFLD ó neamhord réasúnta anaithnid go dtí an galar ae ainsealach is coitianta, ag ionadú heipitíteas víreasach le 20 bliain anuas, ag cur isteach ar suas le 25-30% den daonra ar fud an domhain [4]. Sainmhínítear CKD mar ráta scagacháin glomerular de<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 mhí, beag beann ar an gcúis [5]. Is fadhb thábhachtach sláinte poiblí é CKD, rud a chruthaíonn galracht shubstaintiúil dhomhanda agus a mhéadaíonn mortlaíocht gach cúise, a théann i bhfeidhm ar 8-16% den daonra ar fud an domhain [6]. Forbraíonn céatadán suntasach othar galar duánach deiridh nó CVD, in ainneoin cóireáil chaighdeánach a fháil do CKD, agus níl aon athrú ar an mbásmhaireacht uilechúiseach. Tugann na torthaí seo le fios nach ndéanann teiripí reatha difear do na meicníochtaí ríthábhachtacha pataigineacha a chuireann le dul chun cinn CKD [7].

Léiríonn corpas fianaise atá ag dul i méid an gaol láidir idir NAFLD agus CKD. Tá sé léirithe ag roinnt staidéir thrasghearrtha gurb é galracht CKD 20-55% in othair le NAFLD, i gcomparáid le 5-30% i measc othar gan NAFLD [8, 9]. Ina theannta sin, rinne staidéar cohóirt thar thréimhse leantach 6.5 bliana, Staidéar Diaibéiteas Croí Valpolicella le Targher et al. [10] le fios go raibh baint ag láithreacht NAFLD ar ultrasonography le riosca méadaithe thart ar 50% go dtarlódh teagmhas CKD. Ina theannta sin, léirigh meiteanailís ar 20 staidéar trasghearrtha (a bhain thart ar 30,000 duine aonair) go raibh baint ag NAFLD le méadú faoi dhó ar leitheadúlacht CKD. Léirigh sonraí ó 13 staidéar fadaimseartha (a bhain thart ar 28,500 duine aonair) go raibh baint ag NAFLD le riosca méadaithe thart ar 80% d'fhorbairt CKD [8]. Tá an meitea-anailís is mó agus is nuashonraithe go dtí seo ag Mantovani et al. [11] fuarthas amach gur mhéadaigh NAFLD an riosca teagmhais CKD de bheagnach 40% thar obair leantach fadtéarmach. Ach níl sé soiléir an bhfuil gaolmhaireacht chúise idir NAFLD agus CKD. Ina theannta sin, tá cosáin chomhchoiteanna ag NAFLD agus CKD, lena n-áirítear pioptóis agus fearótóis. San alt athbhreithnithe seo, soláthraímid tuiscint chuimsitheach ar mheicníochtaí pataigineacha atá ag teacht chun cinn idir NAFLD agus CKD chun cabhrú le bainistiú na n-othar seo.

Naisc Phaiteolaíocha idir NAFLD agus CKD

Fruchtós agus Vitimín D Tugann fianaise charnach le fios go bhfuil baint ag iontógáil feabhsaithe fruchtós le minicíocht agus déine NAFLD agus CKD [12]. Déantar fruchtós (70%) a fhosfaralú san ae chun fosfáit {-1- fruchtós a ghiniúint, rud a fhágann carnadh aigéad uric sa deireadh. Léirigh staidéar trasghearrtha leitheadúlacht ard hyperuricemia in othair le CKD agus NAFLD [13]. Cuireann aigéad uric chun cinn dul chun cinn NAFLD agus CKD trí scriosadh adenosine triphosphate (ATP); inhibits endothelial NÍL synthase; méaduithe strus ocsaídiúcháin intracellular, gortú mitochondrial, gortú endothelial, agus gníomhachtú RAS; agus feabhsaíonn sé lipogenesis hepatic, duánach agus an freagra athlastach tánaisteach [14-19]. Tá sé léirithe ag staidéir thurgnamhacha go bhfeabhsaíonn gníomhairí íslithe aigéad uric NAFLD agus CKD de bharr fruchtós [18, 20].

Tá easnamh agus neamhdhóthanacht Vitimín D coitianta i measc othair a bhfuil CKD orthu nó atá faoi scagdhealú agus is minic a thuairiscítear iad i ndaoine le galair ae ainsealacha [21]. Tá friotaíocht vitimín D mar thréith ag NAFLD agus CKD, atá i bpáirt mar gheall ar lagú hiodrocsailiú hepatic 25 agus laghdú ar tháirgeadh duánach 1,25[OH]2D3 [7]. Ina theannta sin, léirigh roinnt staidéar breathnóireachta agus turgnamhach go bhfuil baint ag easnamh vitimín D le pataigineas agus déine NAFLD agus CKD [22]. Gcéad dul síos, is féidir le vitimín D athlasadh ae agus strus ocsaídiúcháin a mhaolú trí chosc a chur ar an gcosán comharthaíochta p53-p21, ag laghdú senescence cille, agus ag laghdú ae sailleacha trí traslonnú núicléach an mhóilín frithocsaídeach fachtóir núicléach erythroid 2-fachtóir gaolmhar 2 a chur chun cinn, ar an gcaoi sin. ag laghdú leibhéil gabhdóirí cosúil le dola nó ag srianadh sirtuin [23]. Is féidir le samhlacha ainmhithe de IR hepatic agus steatosis hepatic a fheabhsú trí ghníomhachtú fachtóir núicléach hepatocyte 4 arna idirghabháil ag an receptor vitimín D [24]. Sa dara háit, déanann easnamh vitimín D agus léiriú íseal gabhdóirí vitimín D an freagra athlastach níos measa [25]. Ar an tríú dul síos, tá fíochán saille (AT) ina sprioc mhór de ghníomhaíocht vitimín D freisin, nuair a mhodhnaíonn vitimín D íogaireacht inslin, athlasadh áitiúil, agus secretion adipokine. Feabhsaítear vitimín D ATathlasadhagus cuireann sé cosc ​​​​ar steatosis hepatic trí bhraoiníní lipid a laghdú le haghaidh onnmhairiú AT agus lipogenesis hepatic de novo agus ocsaídiú aigéad sailleach.

Neamhoird lipid

Tá carnadh lipid áibhéalach tréithrithe ag NAFLD, agus meastar go bhfuil ról tábhachtach ag dyslipidemia agus scaoileadh cytokines pro-inflammatory i gcur chun cinn paiteolaíochta CKD [26]. Tá fianaise ag méadú a thabharfadh le tuiscint go bhfuil ról lárnach ag sil-leagan ectopic lipid chun dul chun cinn NAFLD agus CKD a luathú [27]. Is féidir le dírialú hoiméastáis lipid an iomarca aigéid shailleacha saor in aisce a ghiniúint sa scaipeadh, rud a mhéadaíonn tréscaoilteacht membrane istigh mitochondrial, rud a fhágann go gcailltear acmhainneacht membrane agus cumas sintéise ATP agus sa deireadh is cúis le mífheidhm mitochondrial agus d'fhéadfadh freagairt athlastach sistéamach a bheith ann [28, 29. ]. Is cúis le lipotoxicity táirgeadh iomarcach ROS san ae, atá ina idirghabhálaí tábhachtach damáiste do chealla epithelial glomerular agus cuireann sé chun cinn léiriú móilíní pro-fibrotic, mar shampla fachtóir fáis a chlaochlú beta 1, rud a chuireann fiobróis na duáin chun cinn [30]. Ina theannta sin, is féidir le neamhord lipid strus reticulum endoplasmic a chothú agus cosáin pro-athlastacha a ghníomhachtú ag teacht le chéile ar na cosáin kinase NF-κB agus c-Jun-N-termi nal kinase i heipitocytes, rud a luathaíonn dul chun cinn CKD [31, 32]. Is féidir ról lárnach a bheith ag barrachas lipid freisin in IR, atá ina fhachtóir tipiciúil pataigineach de NAFLD agus CKD [33].

Friotaíocht Inslin

Is athrú meitibileach luath é IR in othair CKD, a thagann chun solais nuair a fhanann an ráta scagacháin glomerular laistigh den ghnáthraon agus go bhfuil sé beagnach uilíoch in othair a shroicheann teip duánach ag an gcéim deiridh. Is é IR an meicníocht mhór i bhforbairt agus dul chun cinn NAFLD [34, 35]. D'fhéadfadh iomarca aigéid shailleacha saor in aisce a bheith mar thoradh ar thaisceadh lipid iomarcach sa scaipeadh, chomh maith le méadú ar scaoileadh cítocíní pro-athlastacha, rud a fhágann IR sistéamach. Tá sé léirithe ag staidéir ar ainmhithe go bhféadann dul chun cinn NAFLD IR a ghéarú a thuilleadh agus go n-eascródh dyslipidemia atherogenic agus scaoileadh cítocín athlastach, agus is féidir leis an dá cheann cur le CKD. Is féidir le IR mar gheall ar adiposity visceral agus disregulation meitibileach athlasadh ainsealach sistéamach a aslú, ina dhiaidh sin is cúis le mífheidhmiú endothelial sistéamach, a fhéadfaidh cúrsa CKD a luathú [36]. Is féidir le IR strus reticulum endoplasmic agus lipoprotein dlús an-íseal a aslú freisin, rud a fhágann bás cille podocyte i glomeruli [32].

Réamhshuíomh Géiniteach Tacaíonn sonraí carntha le nasc géiniteach idir NAFLD agus CKD, arna chothú den chuid is mó ag polymorphisms riosca móra NAFLD [37]. Tugann staidéir atá ag teacht chun cinn le fios go bhfuil polymorphisms géiniteacha i PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7, agus GCKR tábhachtach i bhforbairt NAFLD. Bhí baint ag roinnt polymorphisms géiniteacha NAFLD le CKD [38] freisin. Léiríonn an próitéin atá ionchódaithe ag an PNPLA3 gníomhaíocht lipáis i gcoinne tríghlicrídí agus eistir retinyl, atá in iúl go mór sna podocytes, cealla feadánacha, adipocytes, heipitocytes, cealla stellate hepatic, agus cealla eile [39]. Cuireann an t-athraitheach PNPLA3 rs738409C> G ionchódú ionadach isoleucine-go-methionine ag suíomh aimínaigéad 148 (I148M) bac ar ghníomhaíocht tríghlicríd agus lipáis retinyl-palmitate agus méadaíonn sé leibhéil tríghlicrídí agus eistir reitinile, rud a chuireann le NAFLD [40]. Fuair ​​​​meiti-anailís ar 23 staidéar cás-rialaithe go raibh baint ag polymorphism PNPLA3 rs738409C> G le NAFLD agus NASH [41]. Mar sin féin, léirigh roinnt staidéir go bhfuil othair a bhfuil an leagan PNPLA3 acu níos so-ghabhálaí do dhrochfheidhm duáin, neamhspleách ar aois, gnéas, adiposity, Hipirtheannas, diaibéiteas, agus déine NAFLD [42, 43]. Tá sé speculated go spreagann léiriú an leagan PNPLA3 sil-leagan lipid ectopic duánach, a eascraíonn i glomerulosclerosis agus gortú tubular duánach, agus mar thoradh ar an laghdú ar fheidhm duánach [44]. Cad é níos mó, d'fhéadfadh go mbeadh variant HSD17B13 rs72613567 cosanta i gcoinne NAFLD trí thionchar a dhéanamh ar mheitibileacht saille hepatic [45]. Léirigh staidéar in 2020 gur léirigh iompróirí athraitheacha HSD17B13 leibhéil ráta scagacháin glomerular níos airde (eGFR) ná ábhair homozygous neamhspleách ar NAFLD [37].

Ina theannta sin, tuairiscíodh an t-athrú rs58542926 de TM6SF2 chun NAFLD a chur chun cinn trí secretion triglyceride hepatic a rialáil [46, 47]. Musso et al. [48] ​​fuarthas amach go raibh baint ag allele T an ghéine TM6SF2 le eGFR níos airde agus leitheadúlacht níos ísle microalbuminuria, a d'fhéadfadh a bheith tairbheach don duáin. Baineann an t-athrú rs641738 de MBOAT7 le riosca méadaithe NAFLD [49]. Agus tá baint ag leagan MBOAT7 le céimeanna CKD níos measa i gcohórt othar le bithóipse NAFLD [50]. Tá baint ag an allele T GCKR rs1260326 le riosca méadaithe NAFLD, b'fhéidir trí lipogenesis hepatic de novo feabhsaithe [51]. Ag an am céanna, féadfaidh an leagan GCKR an baol CKD a mhéadú [52]. Mar sin féin, tá sé éiginnte fós mar tá na sonraí atá ar fáil ag teacht salach ar a chéile. Mar shampla, tá éagsúlachtaí gaolmhara ag roinnt staidéir le riosca níos airde de CKD, agus tá barrachas eGFR níos airde ag cuid acu, cuireann sé le dul chun cinn forbartha NAFLD, agus tá hypoxia ainsealach bainteach le damáiste duáin mar thoradh ar luath-diaibéiteas agus raimhre. -associ ated CKD [54, 55]. Is féidir leis an braiteoir cothaitheach mTOR dhá chineál coimpléisc mhóilíneach a fhoirmiú: mTOR casta 1 agus mTOR casta 2. Coscann gníomhachtú míchuí mTOR casta 1 mTORC1 autophagy agus cuireann sé chun cinn IR, carnadh lipid ectopic, lipotoxicity, agus earcú monocytes pro-inflammatory, rud a luathaíonn an dul chun cinn NAFLD agus CKD [56, 57]. Ina theannta sin, tá dyslipidemia agus strus ocsaídiúcháin méadaithe ina bpríomhghnéithe de NAFLD agus CKD, ach tá an dá strus ocsaídiúcháin méadaithe agus lipoproteiní saibhir tríghlicrídí ina rialtóirí ríthábhachtacha ar ghníomhachtú pláitíní [58, 59]. Nuair a dhéantar iad a ghníomhachtú, scaoileann pláitíní éagsúlacht cítocíní pro-inflammatory, chemokines, agus fachtóirí fáis, mar shampla chemokine (CXC motif) ligand 4, serotonin, fachtóir fáis claochlaitheach (TGF)-beta, agus fachtóir fáis díorthaithe pláitíní, agus iad go léir is féidir cealla stellate a ghníomhachtú chun táirgeadh maitrís extracellular a mhéadú, rud a fhágann go dtiocfaidh galar ae chun cinn [8]. Go deimhin, tá gníomhachtú pláitíní méadaithe agus freagairt mhaolaithe ar theiripe dhéfhrithphláitíní ag othair a bhfuil CKD orthu i gcomparáid le hothair neamh-CKD.

Dysbiosis Gut

Is sainmharc de chuid NAFLD é an dysbiosis gut microbiota, agus tá baint ag sínithe na micribiota gut le déine an ghalair trí mheitibilítí baictéaracha a athrú [60]. Tugann fianaise carntha le fios go bhfuil ról tábhachtach ag an microbiota gut i bhforbairt Hipirtheannas agus CKD [61]. Léiríodh go bhfuil baint ag dysbiosis gut, lena n-áirítear meitibileacht mhiocróbach athraithe agus sláine bacainn intestinal, le déine galair ainsealacha an ae agus na duáin [62]. Athraítear comhdhéanamh microbiota gut in othair le NAFLD agus CKD, agus laghdaítear na teaghlaigh sláintiúla Bacteroidetes, Lactobacillus, agus Prevotellaceae [63]. Féadfaidh CKD féin neamhoird stéigeach agus athlasadh sistéamach a chothú, agus ar an gcaoi sin NAFLD a chur chun cinn. Tá CKD tréithrithe ag carnadh meitibilítí tocsaineacha uremic mar gheall ar laghdú ar imréiteach duánach, mar shampla úiré, sulfáit indocsaile, sulfáit p-cresile, agus ocsaíd trimethyl-amine-N (TMAO) [64]. Déantar úiré a hidrolyzed sa lumen gastrointestinal trí úiréáis mhiocróbach go amóinia agus ansin a thiontú go hiodrocsaíd amóiniam, rud a d'fhéadfadh damáiste a dhéanamh do acomhail daingean an epithelium intestinal [65]. Tá tionchar díreach ag an einsím cytochrome P450 ae ag sulfáit indocsaile, agus is cúis le TMAO tocsaineacht ae [66, 67]. Fuair ​​​​staidéar cohórt go raibh leibhéil plasma TMAO níos airde in othair le CKD ná i rialuithe sláintiúla, cé go bhfuil leibhéil plasma TMAO ardaithe freisin in othair le NAFLD agus go bhfuil baint acu le tiúchan aigéad bile serum níos airde [66, 67]. Táirgeann speicis áirithe sa mhiocróbóit gut aigéid shailleacha ghearrshlabhra, mar shampla búitráit, aicéatáit, agus propionáit, a chuireann isteach ar shláine an bhacainn gut agus a fheidhmíonn éifeachtaí sistéamacha trí idirleathadh ar fud an mhúcóis gut [68].

Braiteoir Móilíneach agus Gníomhachtú Pláitíní

I mamaigh, déantar meitibileacht cheallacha a stiúradh ag braiteoirí móilíneacha ar stádas fuinnimh, cothaitheach agus ocsaigine chun oiriúnú d'infhaighteacht foshraitheanna athraitheacha. Tá dírialú braiteoirí móilíneacha gaolmhara, lena n-áirítear kinase próitéin 5′-AMP-gníomhachtaithe, fachtóir in-induchtaithe hypoxia-1 , agus sprioc mamaigh de rapamycin (mTOR), bainteach le pataigineas NAFLD agus CKD [7]. Is é an braiteoir fuinnimh kinase próitéine gníomhachtaithe 5′-AMP an príomhphointe a stiúrann heipiticítí agus podocytes chuig cosáin chúitimh agus a d’fhéadfadh a bheith díobhálach, as a dtagann cascáidí athlastacha agus pro-shnáithíneacha agus sa deireadh damáiste orgán deiridh. Cuireann fachtóir hippocsa-inducite-1, tar éis spreagthaí cosúil le hipoxia eatramhach ainsealach agus farasbarr lipid, le dul chun cinn forbartha NAFLD, agus tá hypoxia ainsealach bainteach le damáiste duáin de bharr diaibéiteas luath agus CKD a bhaineann le murtall [54 , 55]. Is féidir leis an braiteoir cothaitheach mTOR dhá chineál coimpléisc mhóilíneach a fhoirmiú: mTOR casta 1 agus mTOR casta 2. Coscann gníomhachtú míchuí mTOR casta 1 mTORC1 autophagy agus cuireann sé chun cinn IR, carnadh lipid ectopic, lipotoxicity, agus earcú monocytes pro-inflammatory, rud a luathaíonn an dul chun cinn NAFLD agus CKD [56, 57]. Ina theannta sin, tá dyslipidemia agus strus ocsaídiúcháin méadaithe ina bpríomhghnéithe de NAFLD agus CKD, ach tá an dá strus ocsaídiúcháin méadaithe agus lipoproteiní saibhir tríghlicrídí ina rialtóirí ríthábhachtacha ar ghníomhachtú pláitíní [58, 59]. Nuair a dhéantar iad a ghníomhachtú, scaoileann pláitíní éagsúlacht cítocíní pro-inflammatory, chemokines, agus fachtóirí fáis, mar shampla chemokine (CXC motif) ligand 4, serotonin, fachtóir fáis claochlaitheach (TGF)-beta, agus fachtóir fáis díorthaithe pláitíní, agus iad go léir is féidir cealla stellate a ghníomhachtú chun táirgeadh maitrís extracellular a mhéadú, rud a fhágann go dtiocfaidh galar ae chun cinn [8]. Go deimhin, tá méadú ar ghníomhachtú pláitíní agus ar fhreagra maolaithe ar theiripe dhéfhrithphláitíní ag othair a bhfuil CKD orthu i gcomparáid le hothair neamh-CKD.

Dysbiosis Gut

Is sainmharc de chuid NAFLD é an dysbiosis gut microbiota, agus tá baint ag sínithe na micribiota gut le déine an ghalair trí mheitibilítí baictéaracha a athrú [60]. Tugann fianaise carntha le fios go bhfuil ról tábhachtach ag an microbiota gut i bhforbairt Hipirtheannas agus CKD [61]. Léiríodh go bhfuil baint ag dysbiosis gut, lena n-áirítear meitibileacht mhiocróbach athraithe agus sláine bacainn intestinal, le déine galair ainsealacha an ae agus na duáin [62]. Athraítear comhdhéanamh microbiota gut in othair le NAFLD agus CKD, agus laghdaítear na teaghlaigh sláintiúla Bacteroidetes, Lactobacillaceae, agus Prevotellaceae [63]. Féadfaidh CKD féin neamhoird stéigeach agus athlasadh sistéamach a chothú, agus ar an gcaoi sin NAFLD a chur chun cinn. Tá CKD tréithrithe ag carnadh meitibilítí tocsaineacha uremic mar gheall ar laghdú ar imréiteach duánach, mar shampla úiré, sulfáit indocsaile, sulfáit p-cresile, agus ocsaíd trimethyl-amine-N (TMAO) [64]. Déantar úiré a hidrolyzed sa lumen gastrointestinal trí úiréáis mhiocróbach go amóinia agus ansin a thiontú go hiodrocsaíd amóiniam, rud a d'fhéadfadh damáiste a dhéanamh do acomhail daingean an epithelium intestinal [65]. Tá tionchar díreach ag an einsím cytochrome P450 ae ag sulfáit indocsaile, agus is cúis le TMAO tocsaineacht ae [66, 67]. Fuair ​​​​staidéar cohórt go raibh leibhéil plasma TMAO níos airde in othair le CKD ná i rialuithe sláintiúla, cé go bhfuil leibhéil plasma TMAO ardaithe freisin in othair le NAFLD agus go bhfuil baint acu le tiúchan aigéad bile serum níos airde [66, 67]. Táirgeann speicis áirithe sa mhiocróbóit gut aigéid shailleacha ghearrshlabhra, mar shampla búitráit, aicéatáit, agus propionáit, a chuireann isteach ar shláine an bhacainn gut agus a fheidhmíonn éifeachtaí sistéamacha trí idirleathadh ar fud an mhúcóis gut [68].

Cuirtear isteach ar an mbacainn intestinal, rud a fhágann sceitheadh ​​endotoxin nó DNA baictéarach ón gcúrsaíocht agus mar thoradh air sin gníomhachtaítear cealla imdhíonachta receptor-idirghabhála aitheantais patrún agus scaoileadh cítocíní pro-athlastacha sa scaipeadh, rud a chuireann leis an ae nó na duáin. gortú. Féadfaidh dul chun cinn CKD agus NAFLD difear breise a dhéanamh ar fheidhm bhacainn intestinal [65].

RAS a ghníomhachtú

Chomh maith le adipocytes, na duáin, agus ae freisin ex-press comhpháirteanna RAS, agus staidéir thurgnamhach tacú le gníomhachtú sistéamach agus áitiúil AngII i NAFLD agus CKD [69]. Meastar go bhfuil ról lárnach ag gníomhachtú RAS i pathogenesis NAFLD agus CKD [69]. Sna duáin, cuireann gníomhachtú RAS tús le sil-leagan lipid ectopic duánach, arb eol go gcuireann sé strus ocsaídiúcháin agus athlasadh faoi deara trí éifeachtaí hemodinimiciúla ar vasoconstriction arteriole efferent glomerular as a dtagann glomerulosclerosis. Ina theannta sin, san ae, cuireann AngII chun cinn IR, de novo lipogenesis, mífheidhm mitochondrial, ROS, agus táirgeadh cítocín pro-athlastach agus gníomhaíonn sé cealla stellate hepatic chun fibro-genesis a spreagadh, rud a chuireann le dul chun cinn NAFLD [70]. Má chuirtear bac ar an gcóras RAS is féidir fiobróis a mhaolú i NAFLD agus CKD.

Meicníochtaí Coiteann Pataigineacha

Piroptóis

Tá pyroptosis, an cineál bás cille cláraithe is déanaí a thuairiscítear, le sruth ó ghníomhachtú inflammasome. Is féidir piroptóis a ghníomhachtú trí bhealaí comharthaíochta canónacha agus neamhchanónacha. Tosaíonn an cosán canónach le inflammasomes a aithníonn patrúin móilíneacha a bhaineann le pataigin agus patrúin mhóilíneacha a bhaineann le damáiste. Braitheann an cosán neamhchanónach ar caspase-11, ar féidir leis feidhmiú go neamhspleách ar inflammasomes [71]. Ina theannta sin, is féidir gníomhachtú pyroptosis a roinnt freisin i gcosán cleithiúnaí gastrin D (GSDMD) arna rialú ag caspases 1/4/5/11 agus cosán atá ag brath ar GSDME arna rialú ag caspase 3 [72].

Tá dlúthbhaint ag NAFLD le meitibileacht glycolipid agus athlasadh ae. Is féidir le fearann ​​​​pirin teaghlaigh receptor Nód-mhaith ina bhfuil inflammasomes 3 (NLRP3) a bheith i ngníomh ag go leor fachtóirí contúirte i heipitocytes, rud a chuireann faoi deara pyroptosis agus cascáid athlastach ar deireadh. Is é cosán comharthaíochta GSDMD an NLRP an príomh-mheicníocht do phiroptóis na gceall duán i CKD. Dá bhrí sin, tá baint ag pyroptosis mar chonair choitianta i NAFLD agus CKD.

Ceaptar go bhfuil ról tábhachtach ag pyroptosis i bhforbairt agus i gcur chun cinn NAFLD mar gur hipitéis uilíoch é athlasadh ainsealach ar ghrád íseal san ae i bpaitifiseolaíocht NAFLD. D'aithin fianaise mhéadaithe go gcuireann scaoileadh cáithníní inflammasome, go háirithe inflammasome NLRP3, agus pyroptosis heipitocyte ina dhiaidh sin le dul chun cinn NASH i samhlacha daonna agus ainmhithe araon [73]. Agus mar thoradh ar pyroptosis scaoiltear NLRP3 inflammasome ó heipitocytes isteach sa spás extracellular, áit a dtógtar cealla eile iad agus go n-idirghabhann siad comharthaí strus athlastacha agus pro-fibrogenic [73]. Tá Xu et al. [74] le fios go bhfuil ról lárnach ag GSDMD i pathogenesis NASH trí lipogenesis, an freagra athlastach, agus cosán comharthaíochta NF-ĸB a rialáil. Is príomh-mhóilíní i bhforbairt NAFLD iad cítocíní réamh-athlasta a scaoiltear le linn pioptóis, lena n-áirítear interleukin (IL)-1 , IL-18, ATP, agus bosca grúpa ardghluaiseachta-1. Tá Ezquerro S et al. [75] mhol sé go n-athrófaí slonn agus secretion grúpa ard-shoghluaisteachta hepatic sa stát IR, rud a chuideoidh le dul chun cinn NAFLD go NASH trí phiroptóis heipitocyte a ghníomhachtú. Bhí gníomhachtú IL-1 comharthaíochta le sruth ó inflammasomes gafa le pataigineas NAFLD [76]. Mar sin, tá ról tábhachtach ag pyroptosis i gcéimeanna dul chun cinn NAFLD.

Arb iad is sainairíonna galair duáin scrios forásach ar fheidhm duánach trí athlasadh leanúnach. Is príomh-mheicníocht fibrotic é pyroptosis atá ríthábhachtach maidir le forbairt na paiteolaíochta duáin [77]. Fuair ​​​​staidéir amach gur féidir le pyroptosis a bheith ann agus a fhorbairt i CKDanna éagsúla, mar shampla DKD, fiobróis duánach, agus nephropathy bacach. Is é cosán comharthaíochta an NLRP GSMMD an príomh-mheicníocht freisin maidir le piriptóis na gceall duán i CKD [78]. Ina theannta sin, Komada et al. Fuair ​​[79] amach gur féidir le patrúin móilíneacha a bhaineann le damáiste AIM2 inflammasome a ghníomhachtú i macrophages le linn CKD, rud a fhágann go n-eascraíonn pyroptosis agus a chothaíonn athlasadh chun fiobróis a luathú. Is féidir le lipopolysaccharides caspase-11 a ghníomhachtú tríd an gcosán neamhchanónach nuair a dhéanann pataiginí ionradh ar chealla duánach, agus Yang et al. Fuair ​​[80] amach gur féidir leis an ischemia-reperfusion gníomhachtú caspase a spreagadh i gcealla epithelial feadánacha duánach luiche. Agus is féidir le lucha cnagála caspase táirgeadh próitéin a bhaineann le pyroptosis a laghdú agus scaoileadh fachtóirí athlastacha i gcealla epithelial tubular duánach, rud a chuireann moill ar dhul chun cinn CKD [81]. Dá bhrí sin, d'fhéadfadh pyroptosis, mar mheicníocht choitianta pataigineach i NAFLD agus CKD, feidhmiú mar rogha teiripeach féideartha don dá ghalar.

Ferroptosis

Is cineál nua bás cille rialáilte é Ferroptosis arb iad is sainairíonna sárocsaídiú lipid atá an-spleách ar iarann. Glactar leis go ginearálta go bhfuil trí ghné bhunúsacha ag ferroptosis, lena n-áirítear an méid iarainn atá ar fáil agus caillteanas cumas deisiúcháin sárocsaídiúcháin lipid, agus gníomhaíocht glutathione peroxidase 4 (GPX4). Is mór-thiománaithe iad ró-ualach iarainn agus strus ocsaídiúcháin a chuireann le gortú ae agus le dul chun cinn galair i bhformhór na ngalar ae agus is féidir le ferroptosis damáiste ae a dhéanamh níos measa i NAFLD [82]. Léiríonn formhór na n-othar le CKD céimeanna éagsúla meitibileachta iarainn agus neamhoird meitibileachta lipid. Tá Loguercio et al. [83] faoi deara gur léirigh níos mó ná 90% d'othair NAFLD ina staidéar leibhéil ardaithe de mharcóirí sárocsaídiúcháin lipid (malondialdehyde agus 4-hiodrocsainonenal). Tá Qi et al. Léirigh [84] go mbíonn tionchar ag ferroptosis ar NASH trí bhás cille sárocsaídithe lipid i lucha a rialáil. Deimhníodh gur chuir enolase 3 dul chun cinn NASH chun cinn trí ferroptosis a rialáil go diúltach trí léiriú GPX4 agus carnadh lipid a rialáil [85]. Trí thástálacha in vivo agus in vitro araon, tá Tsurusaki et al. mhol sé gur féidir le NaAsO2 bás cille necroptotic a bheith mar thoradh ar NASH a thuilleadh. Is féidir le ferroptosis a rialáil leis an bhfreagra frithocsaídeach trí mheán fachtóir núicléach E{{2-a bhaineann le fachtóir 2 (Nrf2). Is féidir le Nrf2 léiriú heme oxygenase-1, glutathione (-glutamylcysteinylglycine, GSH), agus GPX4 a rialáil, rud a fhágann deireadh a chur le carnadh ROS agus laghdaítear leibhéil malondialdehyde san ae [{4]. Feabhsaítear go mór le gníomhachtú an chosáin Nrf2 i múnla lucha NAFLD [87]. Mar sin féin, is gá tuilleadh imscrúdaithe agus taiscéalaíochta a dhéanamh ar an ról a imríonn fearótóis ag céimeanna éagsúla de dhul chun cinn NAFLD.

Tugann staidéir reatha le fios go bhfuil baint ag ferroptosis le pathogenesis na ngéarghortaithe duánach. Mar sin féin, d'fhéadfadh go mbeadh ferroptosis an-tábhachtach maidir le dul chun cinn géarmhíochaine díobhála duánach-CKD trí sárocsaídiú lipid agus gníomhaíocht GPX4 [79]. Is féidir le sil-leagan iarainn duánach a fheiceáil i siondróim CKD éagsúla [88]. Tarlaíonn sil-leagan iarainn duánach go spontáineach i gcineálacha éagsúla CKD in éagmais forlíonta iarainn eisghinte agus baineann sé le scaoileadh ischemia-, hypoxia-, agus citotocsaineacht-spreagtha d'iarann ​​​​catalytach [89-91]. Tugann sé seo le fios go spreagann carnadh iarainn duánach CKD ferroptosis ar dtús. Léiríonn go leor othar a bhfuil CKD orthu céimeanna éagsúla de neamhoird sil-leagan iarainn agus dríodrú lipid ectopic, a chuireann riocht fabhrach ar fáil do ferroptosis, agus treisíonn strus ocsaídiúcháin sárocsaídiú lipid. Mar sin féin, tá staidéir turgnamhacha a bhaineann le CKD agus ferroptosis a tharlódh de bharr fachtóirí paiteolaíocha éagsúla fós in easnamh [92]. Tá an cosán ferroptosis suntasach, agus tá a líonra móilíneach casta. Mar mheicníochtaí pataigineacha coitianta NAFLD agus CKD, is gá a ról agus a mheicníocht leis an dá ghalar a shoiléiriú tuilleadh.

Conclúid

Tá méadú bliantúil ag teacht ar mhinicíocht agus ar leitheadúlacht NAFLD agus CKD, agus tá an dá ghalar ina n-ualaí móra sláinte poiblí ar fud an domhain. Tugann fianaise carntha le fios go bhfuil an dá ghalar nasctha níos mó agus níos mó tionchair ar a chéile. Ina theannta sin, tá conairí pataigineacha coitianta idir NAFLD agus CKD. Ceaptar gur iomadúil atá sna meicníochtaí pataigineacha atá ag teacht chun cinn a nascann NAFLD agus CKD. Is fachtóir riosca tábhachtach é NAFLD do CKD agus is féidir le CKD dul chun cinn NAFLD a chur chun cinn freisin. Cuireann an dá chéile a chéile chun cinn trí mheicníochtaí iolracha, lena n-áirítear athruithe ar fhruchtós a bhaineann le cothaitheach agus vitimín D, ró-ualach lipid, agus IR. Ina theannta sin, tá róil thábhachtacha ag réamhshuíomh géiniteach, braiteoirí móilíneacha, agus mífheidhmiú intestinal agus gníomhachtú an RAS. Áirítear le cosáin phataigineacha roinnte pyroptosis agus ferroptosis. Mar sin féin, tá na torthaí reatha neamhchinnte fós maidir le cibé an bhfuil gaolmhaireacht chúise idir NAFLD agus CKD. Cé go bhfuil gaol idir NAFLD agus na céimeanna CKD, ní léir fós an comhghaol idir NAFLD agus an cineál paiteolaíoch CKD. Mar fhocal scoir, rinneamar mionléiriú go mion ar an bpataigineas docht nua do NAFLD agus CKD chun bonn a sholáthar do bhainistiú níos fearr ar na hothair seo. Mar sin féin, tá gá le tuilleadh staidéir maidir leis an ngaolmhaireacht chúise idir an dá ghalar agus éifeachtaí cineálacha éagsúla paiteolaíochta CKD.

Tagairtí

1 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. Diagnóis agus bainistiú galar ae sailleacha neamh-alcólach: Treoir chleachtais ón gCumann Meiriceánach um Staidéar ar Ghalair Ae, Coláiste Gaistreintreolaíochta Mheiriceá, agus Cumann Gaistreintreolaíoch Mheiriceá.Heipiteolaíocht. 2012;55(6):2005–23.

2 Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, et al. Ualach domhanda NAFLD agus NASH: treochtaí, tuar, fachtóirí riosca, agus cosc.Nat Rev Hepatol Gastroenterol. 2018;15(1):11–20.

3 Byrne CD, Targher G. NAFLD: galar ilchóras.J Hepatol. 2015;62(1):S47–64. 

4 Younossi Z, Tacke F, Arrese M, Chander Sharma B, Mostafa I, Bugianesi E, et al. Dearcadh cruinne ar ghalar ae sailleacha neamh-mheisciúla agus steatohepatitis neamh-mheisciúla.Heipiteolaíocht. 2019; 69(6): 2672–82. 5 Andreas KM. Tuairimí ar 'Treoirlíne cleachtais chliniciúil KDIGO 2012 maidir le meastóireacht agus bainistiú galar duáin ainsealach.Duán Int. 2013;84(3):622–3. 

6 Chen TK, Knicely DH, Grams ME. Diagnóis agus bainistiú galar duáin ainsealach: athbhreithniú.Iamá. 2019;322(13):1294–304.

7 Musso G, Cassader M, Cohney S, De Michieli F, Pinach S, Saba F, et al. Ae sailleacha agus galar duáin ainsealach: léargais mheicniúla nua agus deiseanna teiripeacha.Diabe tes care. 2016;39(10):1830–45. 

8 Byrne CD, Targher G. NAFLD mar thiománaí galar duáin ainsealach.J Hepatol. 2020;72(4): 785–801.

9 Pacifico L, Bonci E, Andreoli GM, Di Martino M, Gallozzi A, De Luca E, et al. Tionchar galar ae sailleacha neamh-mheisciúla ar fheidhm duánach i leanaí a bhfuil róthrom/otracht orthu.Int J Mol Sci. 2016;17(8):1218. 

10 Targher G, Chonchol M, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G, et al. Riosca méadaithe CKD i measc diabetics cineál 2 le galar ae sailleacha neamhalcólach.J Am Soc Nephrol. 2008;19(8):1564–70.

Seirbhís Tacaíochta:

Ríomhphost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Teil:+86 15292862950

Siopa:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop