Cuid3: Gníomhaíocht Frith-ailse de Chalcóin Nádúrtha Agus Shintéiseacha

Cliceáil ar an nasc chun Cuid 1 a fhoghlaim:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Cliceáil ar an nasc chun Cuid 2 a fhoghlaim:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Le haghaidh tuilleadh eolais, déan teagmháil letina.xiang@wecistanche.com

4. Díorthaigh Shintéiseacha Chalcóin le Airíonna Frith-ailse

Gníomhaíochtaí frith-ailsede bharr cailcóin nádúrtha tá suim mhéadaithe i gcalcóin shintéiseacha nua a aithint a bhfuil airíonna frithailse acu. Is iad na cuspóirí maidir le sintéis cailcóin nua atá gníomhach ó thaobh na bitheolaíochta ná comhdhúile a bhfuil airíonna fisiciceimiceacha agus bitheolaíocha níos fearr acu a aithint. Chun cailcéin a bhfuil airíonna frith-ailse níos fearr a fháil, baineadh úsáid as trí mhodh modhnú cailcóin nádúrtha: (1) modhnú an dá iarmhair aramatacha (an aildéid agus an aicéatfheinéin) de chailcéin; (2) athsholáthar iarmhair aramatacha le hiarmhair heitrea-aramatacha; agus (3)hibridí a fháil trí chomhchuingeach le móilíní eile leantitumormaoine. Bíonn tionchar ag ionaid éagsúla ar an dá iarmhar aramatacha de chailcóin, ag brath ar a suíomh, ar anfrithailseacmhainn trí chur isteach ar spriocanna bitheolaíocha éagsúla [158]. Tá sé ar eolas go bhfuil airíonna bitheolaíocha cailcóin ag brath ar láithreacht agus ar líon na ngrúpaí hiodrocsa agus meatocsa ar an dá fho-aonad aramatacha. Mar shampla, cuireann cailcíní le trí ghrúpa meatocsa sa mhóilín ar na suíomhanna 3,4, agus 5 den aicéatfheinéin bac ar ghníomhaíocht iompair P-glycoprotein agus cosc ​​​​a chur ar fhriotaíocht in aghaidh teiripe [155,159].

Cliceáil anseo chun tuilleadh a fhoghlaim faoi tháirgí

4.1.XN Díorthaigh Aicile

Ag tosú ón smaoineamh go bhfuil eistearú deflavonoidsIs bealach é chun carachtar hidreafóbach na gcomhdhúile a mhodhnú, rinneadh sraith díorthach monai- agus dé-aicéitilithe de XN (comhdhúile 14-20, Táblaí S1 agus S2) a shintéisiú ag Zolnierczyk et al. Tástáladh in vitro ar ghníomhaíochtaí frith-iomadaitheacha XN agus a dhíorthaigh ar línte cille HT-29. Thaispeáin trí chomhdhúil ón tsraith (comhdhúile 14-16) bithghníomhaíochtaí cosúil le XN agus bhí bithghníomhaíochtaí níos ísle ag ceithre chomhdhúil a tástáladh (comhdhúile 17-20). Ón tsraith a fuarthas, ní raibh gníomhaíocht níos airde ag aon chomhdhúil ná XN [215].

Fuarthas sraith eile de dhíorthaigh XN tríd an ngrúpa prenyl a rothlú óna struchtúr. Mar sin, fuair Poplonski et al sraith de shé dhíorthaigh thimthriallach de chailcóin (Táblaí S1 agus S2, comhdhúile 21-26). Rinneadh gníomhaíocht fhrithiolrúcháin na gcomhdhúil a fuarthas a mheas ar thrí líne cille daonna (MCF-7, PC-3, agus HT-27). Rinneadh measúnú ar chumhacht na ndíorthach XN ag an modh SRB. Thaispeáin gach comhdhúil a fuarthas bithghníomhaíocht mheasartha/méadaithe, agus ba é MCF-7 an líne chill is leochailí. Comhdhúile 21 agus 23((E)-1-(5-hiodrocsa-7-methocsa-2,2-démheitil-2H-chróimín-6- yl)-3-(4-hidroxyphenyl)prop-2-ga-1-amháin agus(E)-1-({5-hiodrocsai-7-meitile Léirigh -2,2-démheitiolcróman-8-il)-3-(4-hiodrocsafeinil) prop-2-ga-1-ceann)an ceann is fearr gníomhaíocht ar línte PC-3, a ngníomhaíocht inchomparáide le gníomhaíocht an chaighdeáin (cis-platanam) [216].

4.2. Derioatioes Chalcone Ina bhfuil Taiseacht Éitear Diarile

Wang et al. díorthaigh chailcóin shintéisithe le hiarmhar éitear diarile (Táblaí S1 agus S2, comhdhúile 27-42) sa mhóilín agus rinne siad meastóireacht ar a ngníomhaíocht antiproliferative ar thrí líne chill (MCF-7, HepG2, agus HCT116). Léiríonn torthaí go bhfuil gníomhaíocht mheasartha/mhaith ag formhór na gcomhdhúile, ar na trí chilllíne, le IC50 idir 3.44 ±0.19 agus 8.89±0.42μM. Ón tsraith a fuarthas, is í an chomhdhúil a chuirtear ina ionad le 4-methocsa ar an aildéid (Táblaí S1 agus S2, comhdhúil 28) an comhdhúil is gníomhaí (IC50=3.44±{0.19, 4.64±0.23, agus6.31±0.27uMon MCF-7, HepG2, agus HCT116, faoi seach). Tháinig laghdú suntasach ar neamhghníomhaíocht mar thoradh ar athsholáthar an 4-grúpa meatocsa le 4-dialkylamino (Táblaí S1 agus S2, cumaisc 29). Is inhibitor potent é an cumaisc seo de pholaiméiriú tubulin, le meicníocht cosúil le colchicine. Ina theannta sin, tá airíonna frith-iomadaithe ag 4-methoxychalcone (comhdhúil 28) ar chealla MCF{-7 trí chéatadán na gceall sa chéim G2/M a mhéadú. Ina theannta sin, spreagann an chalcone apoptosis de chealla MCF{{{-7}, mar a chinntear ag an modh V-FITC/PI Annexin. Léiríonn staidéir dhuga fuinnimh cheangailteach de -8.0 kcal/mol chun an comhdhúil tubulin 28 a cheangal, a nglacann sé comhfhoirmiú Y-chruthach sa phóca. Cruthaíonn 4-grúpaí meatocsa agus trimethocsafheinile na gcomhdhúile naisc hidreafóbacha láidre le hiarmhair Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318, agus Ala354. Ina theannta sin, foirmíonn grúpa feanile na gcomhdhúile cataithe-Idirghníomhaíocht leis an iarmhar Lys254. Ina theannta sin, foirmíonn an cumaisc dhá bhanna hidrigine le hiarmhair Asn101 agus Ser178. Éascaíonn na hidirghníomhaíochtaí seo ancaire cumaisc 28 chuig an suíomh ceangailteach tubulin [150,217].

4.3. Díochlaonadh Cailcóin ina bhfuil Taiseacht Sulfónaimíde

, -Fuarthas díorthaigh neamhsháithithe sulfonamide (Táblaí S1 agus S2, comhdhúile 43-54) agus is iad Castano et al. Ó shraith comhdhúile, bhí éifeacht cíteatocsaineach ag comhdhúile 43,44, 45, agus 50 ag 10 μM. Bhí gach móilín hibrideach gníomhach ar chilllíne HTC-116 (-78.33-44.62 faoin gcéad) agus U251(líne chill glioblastoma,-4.20-35 .40 faoin gcéad ). Ba iad comhdhúile 44 agus 50 na cinn is gníomhaí ar fhormhór na línte cille （IC50=0.57-12.4 μM le haghaidh cumaisc 44 agus 1.56-40.1 uM le haghaidh cumaisc 37）. Bhí na gníomhaíochtaí is fearr ag Chalcone 44 ar línte cille leoicéime K562 （IC50=0.57 μM）. Bhí cumas maith ag an gcomhdhúil freisin bac a chur ar línte HCT-116 (IC50=1.36 uM, línte meileanoma LOX IMVI (IC50=1.28 μM), agus MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Derioatioes Bis-Chalcone

Tugtar bischalcóin ar chomhdhúile a bhfuil dhá fho-aonad cailcóin sa mhóilín. Is oibreáin cíteatocsaineacha iad roinnt bis-chalcóin ar línte cille daonna éagsúla (A549, DU145, KB (líne cille meall a fhoirmíonn ceiratin), HeLa, agus KB-VN). Tá dé-chalcóin a bhfuil iarmhar défheinile acu sa mhóilín gníomhach ar línte cille MCF-7, MDA-MB 231, HeLa, agus HEK-293 (duán suthach daonna). Ag tosú ón áitribh seo, rinneadh sraith ocht biscailcón (Táblaí S1 agus S2, comhdhúile 55-62) a shintéisiú, a ndearnadh measúnú ar a ngníomhaíocht frith-ailse ar na línte cille MCF-7 agus Caco2 tríd an modh MTT. Bhí gníomhaíocht cis-platanam níos fearr ag na comhdhúile go léir ón tsraith ar na línte cille tástáladh. Bhí na luachanna IC50 is fearr ar línte cille MCF (1.9 μM) ag an bischalcone a cuireadh in ionad dhá ghrúpa fluara i suíomhanna 2 agus 5 (comhdhúil 61), rud a léiríonn gníomhaíocht thart ar thrí huaire níos fearr ná na comhdhúile eile. as an tsraith. Léiríonn athruithe moirfeolaíocha a chinntear ar chealla MCF{-7 ag 24 h ag an bischalcone laghdú suntasach ar leibhéal cumar na cille i gcomparáid le comhdhúile eile. Maidir leis na línte cille Caco2, bhí na torthaí cosúil leo siúd do MCF-7. Ina theannta sin, bhí an tocsaineacht is airde ag comhdhúile 61 agus 62 ar na línte cille, agus bhí an ghníomhaíocht is ísle ag comhdhúile 58 agus 59 [140].

4.5. Cailcóin le Nítrigin sa Mhóilín

Is eol go bhfuil éifeachtaí cíteatocsaineacha láidre ag aminochalcóin. Mar shampla, léiríonn2-cailcóin aimín a bhfuil iarmhar meitiléine-iocsa acu sa mhóilín gníomhaíocht an-mhaith ar línte cille charcanóma cille squamous nasopharyngeal daonna (KB-VIN). Ina theannta sin, léiríonn staidéar eile go bhfuil éifeachtaí pro-apoptotic ar 20 marcóir apoptotic [219] ag cailcóin aimín 2-neamh-ionadaithe ar an aildéad.

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-aimín (comhdhúil 77). Tugadh faoi deara freisin gur laghdaigh neamhghníomhaíocht de bharr ionchorprú grúpa nítrea ag suíomh 4 den aildéid (comhdhúile 66, 72, agus 78) [220].

Fuarthas sraith cailcóin aimín agus nítreacalcóin chun a gcíteatocsaineacht a mheas. Socraíodh an ghníomhaíocht leis an modh MTT ar línte cille melanoma. I gcomparáid le nítreacalcóin, tá buntáiste ag baint le cailcóin aimín (Táblaí S1 agus S2, comhdhúile 81-91) go bhfuil intuaslagthacht mhéadaithe sna meáin bhitheolaíocha. Cinneadh go bhfuil sé fabhrach ionadú cailcóin le grúpa aimín, go bhfuil gníomhaíocht na gcomhdhúile seo níos fearr ná gníomhaíocht níotróchalcóin. Léirigh luachanna IC50 go raibh gníomhaíocht níos laige mar thoradh ar láithreacht aimínghrúpa ar an aildéad le méadú ar cíteatocsaineacht agus comhdhúile aimínghrúpa ar an aicéatfheinéin. Mar shampla, tá cíteatocsaineacht níos airde ag comhdhúil 87 (ina bhfuil an aimínghrúpa ar an iarmhar aildéid) ná comhdhúil 86 (ina bhfuil an aimínghrúpa ar an iarmhar aicéitifeinóin). Ina theannta sin, cinneann líon na ngrúpaí meatocsa ar an aicéafheinéin cumas coisctheach na gcomhdhúile seo. Léiríonn sonraí a fuarthas go bhfuil cailcóin aimín a chuirtear in ionad dhá nó trí ghrúpa meatocsa níos gníomhaí. I gcás cailcóin a gcuirtear aimínghrúpa ina n-ionad ar shuíomh 3 den aildéid (comhdhúile 87 agus 90), tá an cíteatocsaineacht níos airde i gcomparáid le comhdhúile aimínionadaithe ar shuíomh 4 (comhdhúile 88 agus 89). Ó na cailcíní a fuarthas, bhí an ghníomhaíocht is fearr ag cumaisc 87 (le grúpa aimín ar sheasamh 3 den aicéatóipéin agus le ceithre ghrúpa meitiocóis [221]).

Wang et al. fuair sé sraith de chailcóin aimín (comhdhúile {{{0}}, Táblaí S1 agus S2) a ndearnadh meastóireacht orthu le haghaidh gníomhaíochta frith-ailse ar línte cille (HTC116 agus HepG2) ag an modh MTT. Fuarthas go raibh cumas cíteatocsaineach maith/measartha ag gach comhdhúil. Bhí an ghníomhaíocht ab fhearr ag an gcomhdhúil nítrigine gan ionadaithe (comhdhúil 92) (IC50=0.28 ± 0.06 do HCT116 agus 0.19 ± 0.04 do HepG2). Mar thoradh ar ionadú an aimín le grúpaí ailcile (comhdhúile 93,94,96, agus 98) tháinig laghdú suntasach ar ghníomhaíocht antiproliferative. Chonacthas laghdú suntasach ar ghníomhaíocht ar an gcailín aimín le dhá iarmhar beinsile 4-(tertbutyl)(comhdhúil 99). Léiríonn torthaí a fuarthas ón meastóireacht in vitro ar chumas coiscthe tubulin do chomhdhúil 92 gurb é a sprioc mhóilíneach ná tubulin, an luach IC50 do chailcín aimín ná 7.1 uM agus 9.0 μM do choilicín. Tugadh faoi deara freisin go raibh an cumas ag an aimín chalcone (comhdhúil 92) líon na gcealla sa chéim G2/M a mhéadú agus an timthriall cille a bhlocáil. Léiríonn staidéir dhuála do chomhdhúil 92 go gceanglaíonn sé le suíomh ceangailteach colchicine i tubulin. Glacann an chalcone aimín comhfhoirmiú "L-chruthach" sa phóca tubulin. Tá 4-grúpa meatocsainphthyl an chailcín aimín suite sa phóca hidreafóbach, agus é timpeallaithe ag iarmhair Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318, agus Ala354, lena ndéanann sé nasc láidir hidreafóbach [222].

Cinneann modhnú an ghrúpa aimín i struchtúr aimín chailcín gach uair méadú ar ghníomhaíocht anticancer na gcomhdhúile [223]. Ag tosú ón mbonn seo, rinneamar staidéar litríochta ar ghníomhaíocht antitumor roinnt cailcíní heitreafháinneacha le nítrigin sa mhóilín (azoles).

4.5.1.Asóil

Is iad na hasóil (imidazole, oxazole, pirazole, tetrazole, thiazole, 1,2, 3-triazole, agus 1,2, 4-triazole, Fíor 8) an aicme heitreacycles nítrigine is tábhachtaí. Is cógasfórthaí tábhachtacha iad na hAsóil chun gníomhairí frith-ailse a shainaithint. Úsáidtear roinnt díorthaigh azole (cicatrizing, carboxyamidotriazole, agus AZD8835) go cliniciúil nó tá siad i dtrialacha cliniciúla chun ailsí éagsúla a chóireáil. Meastar gur bealach tábhachtach é hibridiú cailcóin le hasóil chun gníomhairí frith-ailse nua a aithint [162].

4.5.2. Imidazole

Tá polaraíocht mhéadaithe ag Imidazole (Fíor8), heitreacycle cúig adamh, mar gheall ar dhá adamh nítrigine a bheith i láthair. Tá carachtar amfaiteireach ag an gcóras (is féidir airíonna bunúsacha nó aigéadacha a bheith aige). Is eol go bhfuil Imidazole i láthair i go leor comhdhúile atá gníomhach go bitheolaíoch a bhfuil airíonna frith-ailse [224,225]. Tá díorthaigh éagsúla de 2-benzimidazole ionadaithe gníomhach ar línte cille adenocarcinoma cíche, carcanóma hepatocellular daonna, agus carcanóma drólainne daonna [226].

4.6. Derioatices Chalcone Iidazole

Fuair ​​Oskuei et al. imidazolechalcones (Táblaí S1 agus S2, comhdhúile 104-121)chun a gcumas tubulin a chosc a mheas. Rinneadh meastóireacht ar ghníomhaíocht frith-iomadúcháin na gcomhdhúile ar cheithre líne chill ailse (A549, MCF-7, MCF-7/MX (líne cille ailse chíche daonna atá frithsheasmhach in aghaidh mitoxantrone), agus HepG2). Thaispeáin go leor comhdhúile den tsraith a fuarthas gníomhaíochtaí meánacha/ard frith-iomadúcháin ag tiúchain mhicromaolacha. Go ginearálta, bhí cíteatocsaineacht níos airde ag cailcóin imidazole ar línte cille an A549 i gcomparáid leis na cineálacha cealla eile a ndearnadh anailís orthu. Bhí an ghníomhaíocht is fearr ag an gcomhdhúil a cuireadh in ionad trí ghrúpa meatocsa ar an aicéafheinéin (Táblaí S1 agus S2, cumaisc 121), ar féidir a mhíniú trí fho-aonad trimethoxyphenyl a bheith ann mar chógasphore tábhachtach le haghaidh coscairí tubulin potent (m.sh., combretastatin A4, Fíor. 7). Tharla an cíteatocsaineacht mhéadaithe animidazolechalcone le hiarmhar trimethoxyphenyl (comhdhúil 121) mar gheall ar a idirghníomhaíocht le tubulin. Bhí cumas maith ag comhdhúile inar cuireadh iarmhar naftail in ionad an t-iarmhar feanile ar an aicéatfheinéin (comhdhúil 108, cumaisc 117). Is féidir é seo a mhíniú trí chumas na gcalcóin seo dul isteach sa chillscannán mar gheall ar an lipophilia méadaithe. Tá idirghníomhaíochtaí fabhracha ag na comhdhúile seo le suíomhanna gníomhacha tubulin. Léirigh cur i bhfeidhm an mhodha polaiméirithe tubulin go raibh bac ar na cailcóin imidazole a fuarthas, ar bhealach a bhí ag brath ar thiúchan, ar pholaiméiriú tubulin ar bhealach cosúil le combretastatin A4. Ina theannta sin, comhghaolaíodh cíteatocsaineacht na gcomhdhúile is gníomhaí sa tsraith le himshuí an timthriall cille sa chéim G2/M agus ionduchtú apoptosis ceallach. Léirigh staidéir dhuála go raibh an cumas is fearr ag imidazolechalcone le trí ghrúpa meatocsa (comhdhúil 121) ar an aicéatfheinéin ceangal a dhéanamh le suíomh ceangailteach colchicín an tubulin. Tá dhá idirghníomhaíocht ag an gcomhdhúil trí bhannaí hidrigine le hiarmhair atá gníomhach go catalaíoch (Ser178 agus Ala316) agus idirghníomhaíocht catation-II le Asn258 . Breathnaíodh idirghníomhaíochtaí hidreafóbach eile idir an comhdhúil agus iarmhair Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352, agus Leu248. Fuarthas amach go raibh idirghníomhaíochtaí hidreafóbach agus bannaí hidrigine a foirmíodh idir an cumaisc agus an tubulin freagrach as a éifeacht coisctheach [227].

4.6.1. Pirazól

Is comhpháirt thábhachtach de heitreacycles cúig bhall i móilíní é Pyrazole (Fíor 8). Tá dhá adamh nítrigine i suíomhanna cóngaracha. Díobh seo, tá ceann amháin bunúsach agus ceann neodrach. Aithníodh go leor modhanna chun díorthaigh pyrazole a fháil, ar gnéithe tábhachtacha iad den cheimic íocshláinte. Tá sé léirithe ag staidéir go bhfuil airíonna frith-ailse ag roinnt díorthaigh pyrazole. Mar shampla, pyrazole mar pharmacophore le haghaidh comhdhúile frith-ailse mar Ruxolitinib (ailse fola), Axitinib(duánailse), agus Crizotinib (ailse scamhóg) [228-231].

4.6.2. Díorthaigh Chalcone Pyrazole

Sintéisíodh sraith de naoi gcalcóin le piorasól sa mhóilín (Táblaí S1 agus S2, comhphunt 122-130) chun a gcumas frithailse a mheas. Rinneadh measúnú in vitro ar chiteatocsaineacht ar línte cille A549 ag baint úsáide as an modh MTT. Ba í an chomhdhúil a cuireadh ina ionad le hiarmhar trimethocsaifheinile ar an aicéatfheinéin (comhdhúil 124) an ceann ba ghníomhaí, agus bhí a poitéinseal frith-ailse i láthair ag tiúchain mhacramóilíní. Tá na torthaí a fhaightear i gcomhréir le sonraí ón litríocht a léiríonn gníomhaíochtaí cógaseolaíochta pirazóil le hiarmhar trimethoxyphenyl sa mhóilín (anticancer, an-

antiproliferative, agus airíonna frith-tubulin). Maidir leis na comhdhúile a fuarthas, mheas staidéir dhuála idirghníomhaíochtaí ceangailteacha idir Lys347, Lys356, agus Glu354. Léiríonn na torthaí láithreacht idirghníomhaíochtaí láidre ceangailteacha idir grúpa meatocsa an chomhdhúil le hiarmhar trimethoxyphenyl ar an aicéafheinéin agus an adamh hidrigine de Lys356, idir an ocsaigin charbóinile agus an t-adamh hidrigine de Lys356 agus LYS347, agus idir an hidrigin ó bheinsóifirón leis an. adamh Lys4747 [232]. Tá Hawash et al. fuarthas móilíní chailcóin hibrideacha le 1,{10}}pirazóil trí-shuiteáilte (Tábla S1, comhdhúil 131-172) le heitreacycle. Rinneadh anailís ar bhithghníomhaíochtaí na ndíorthach le haghaidh línte cille HCT116, hepatocellular (Mol7), agus MCF-7. Go ginearálta, bhí gníomhaíocht antiproliferative an-mhaith ag comhdhúile a raibh subunit thienyl acu sa 3ú suíomh den pyrazole (comhdhúile 131-138). Bhí luachanna IC50 de 0.4-3.4 uM ar Hub7, MCF{{33}, ag comhdhúile le grúpaí meatocsa i suíomhanna 3 agus 4 nó 2 agus 5 den fheinil ar an gcalcón (comhdhúile 135,136,143,144,160, agus 170), agus cealla HCT116. Mar thoradh ar ionadú an iarmhair thienyl le beinsó[d][1,3]dé-ocsó-5-il(comhdhúile 139-150) tháinig laghdú suntasach ar chiteatocsaineacht [233].

4.6.3. Tetrazole

Tá ceithre adamh nítrigine agus adamh carbóin amháin ag Tetrazole, heitreacycle dúbailte neamhsháithithe le cúig adamh. Tá bith-infhaighteacht méadaithe ag substaintí gníomhacha go bitheolaíoch le tetrazole sa mhóilín, agus cuireann athsholáthar an aigéid charbocsailigh le tetrazole méadú ar bhith-infhaighteacht agus laghdú ar éifeachtaí díobhálacha. Úsáidtear an letrozole díorthach tetrazole go cliniciúil le haghaidh cóireáil ailse chíche tamoxifen-teasfhulangacha [234].

Díorthaigh Chalcone Tetrazole

Monaem et al. fuair sraith cailcóin tetrazole (Táblaí S1 agus S2, comhdhúile 173-179). Maidir leis na comhdhúile a fuarthas, rinneadh cíteatocsaineacht a mheas leis an modh MTT ar línte cille HCT116, PC3, agus MCF-7 agus ar Vero B (moncaí glas na hAfraiceduáin). Cuireadh na torthaí i gcomparáid le cisplatin agus 5-fluorouracil. Bhí gníomhaíocht níos airde ag go leor de na comhdhúile a fuarthas ná mar a bhí sna caighdeáin ar línte cille HCT-116 agus PC-3. Mar thoradh ar chiorclú cailcóin chuig na pirazolíní comhfhreagracha tháinig laghdú ar ghníomhaíocht [235].

4.6.4. Thiazole

Tá Thiazole, heterocycle a dhíorthaítear ó thiosemicarbazide, i láthair i gcomhdhúile a bhfuil airíonna antiparasitic, antifungal agus antiproliferative. Comhdhúile a bhfuil 1,3-triazole ionadach orthu i suíomhanna 2 agus 4, is cógasfór iad d’oibreáin siadaí le gníomhaíocht shuntasach. Tá airíonna antiproliferative ag díorthaigh Thiazole a chomhghaolann le cosc ​​​​ar mhiotaloproteases, roinnt kinases, agus próitéiní teaghlaigh Bdl2 [236]. Tá péirí leictreon ag dhá heitrea-atamh (nítrigine agus sulfair) a bhfuil an cumas acu bannaí hidrigine a fhoirmiú le hiarmhair aimínaigéad de phróitéiní gabhdóra. Tá na hidirghníomhaíochtaí seo freagrach as gníomh apoptotic na gcomhdhúile thiazole ar chealla ailse. Cógasfór is ea an heterocycle le haghaidh oibreáin fhrithailse mar epothilones, ixabepilone, bleomycin, thiazofurine, dasatinib, agus kud773[237].

Díorthaigh Chalcone Thiazole

Farghali et al. fuair cailcóin thiazole (Táblaí S1 agus S2, comhdhúile 173-178). Socraíodh gníomhaíocht fhrithiolrúcháin na gcomhdhúl faighte ar thrí líne chill (HepG2, A549, agus MCF-7).Compound 178(3-(4-Methoxyphenyl)-1-({{ Bhí gníomhaíocht frith-ailse níos fearr ag {10}meitil-2-(methylaminothiazol-4-il)propen-2-ga-1-amháin) ná doxorubicin agus raon leathan gníomhaíochtaí Tá línte IC50=1.56, 1.39, agus 1.97 μM ar línte HepG2, A549, agus MCF-7 ag an gcailín, faoi seach, agus is iad na luachanna leath de na luachanna doxorubicin (IC50=3). 54,3.19, agus 4.39 μM, faoi seach). leibhéal measartha gníomhaíochta. Chun an roghnaíocht idir siadaí agus gnáthchealla a mheas, rinneadh tástáil ar thrí chalcón a raibh acmhainneacht cíteatocsaineach an-mhaith acu ar an líne ceall scamhóg neamh-ailse WI-38. Luachanna ardaithe IC50(93.44-137 .36 um) cíteatocsaineacht roghnaíoch i gcealla urchóideacha scamhóg a léiriú Fuarthas amach go raibh an chalcón is sábháilte ar an gceann a cuireadh ina ionad le 4-methoxyphenyl (comhdhúil 173). Chuir an chailcón seo bac ar chealla HepG2, A549, agus MCF{-7 88.04,98.8, agus 69.72 uair níos mó ná cealla WI38. Chuir an díorthach bac suntasach freisin ar thimthriall na gceall sa chéim G2/M. Mhéadaigh an chailcón an t-ábhar DNA sa chéim G2/M faoi 2.6 uair agus laghdaigh an méid DNA sna céimeanna G0/G1 agus S i gcomparáid le cealla rialaithe. Ina theannta sin, ba chúis leis an gcomhdhúil méadú 14.3-i gcéatadán na gcealla réamh-G1 i gcomparáid leis an ngrúpa rialaithe, rud a léirigh ról féideartha an chailcín in apoptosis. Rinneadh measúnú ar chumas apoptotic an chomhdhúil leis an modh Annexin V-FITC. Tháinig méadú suntasach ar chéatadán na gcealla apoptotic, rud a léiríonn cumas an chomhdhúil apoptosis a aslú. Léiríonn staidéir dhuála ar na trí chalcóin is gníomhaí go gceanglaíonn siad le ATP ag an suíomh ceangailteach CDK1, agus is iad na fuinneamh ceangailteach ná-6.373, -5.857, agus 5.519. Nascann na comhdhúile ar an mbealach céanna le aimínaigéad Leu83, trí dhá nasc hidrigine a fhoirmiú idir an sulfair thiazole agus idir an grúpa aimínaigéad 2- agus Leu83. Ina theannta sin, tá an cumas ag dhá chalcóin banna hidrigine eile a fhoirmiú le hiarmhar Glu81 den sprioc-einsím ag leibhéal an tsulfair ar an thiazole [238].

Fuair ​​Suma et al deich cailcéin agus tréithe fisiciceimiceacha agus bitheolaíocha acu le hiarmhar thiazole-imidazopyridine sa mhóilín (Táblaí S1 agus S2, comhdhúile 179-188). Rinneadh tástáil ar na comhdhúile a fuarthas ar cheithre líne chill (MCF-7, A549, DU-145 (líne cille carcanóma próstatach), agus MDA MB231 (líne cille carcinoma cíche)). Ba é an modh MTT an modh trína ndearnadh tástáil ar ghníomhaíocht frith-ailse, agus ba é etoposide an caighdeán a úsáideadh. Bhí trí ghrúpa meatocsa ag an gcomhdhúil is gníomhaí sa tsraith i suíomhanna 3, 4, agus 5 den aicéatfheinéin (comhdhúil 180).IC5{{2{0}} luachanna comhdhúil 18{{24 Ba iad }} do MCF-7, A549,DU-145,agus MDA MB-231 ná 0.18± {{30}}.094 μM, 0.66 ± 0.071 μM, 1.03 ± 0.45 μM, agus 0.065 ± 0.082 μM, faoi seach.

Bhí gníomhaíocht frith-ailse i bhfad níos ísle ag cumaisc le grúpa meatocsa amháin ar aicéafheinéin (comhdhúil 182). Ó staidéir SAR, breathnaíodh go gcinnfidh láithreacht trí ghrúpa meatocsa (deontóirí leictreon) méadú suntasach ar bhithghníomhaíocht i gcás díorthaigh thiazole-imidazopyridine. Rinneadh staidéir dhugála ar thrí sprioc ionchasacha: kinases próitéin CLK1(5X81), EGFR (2J5F), agus tubulin (1SAO). Léirigh na scóir a fuarthas comhghaol idir gníomhaíocht na gcomhdhúile agus a ngníomh ar CLK1 [239].

4.6.5.Triazole

Is comhdhúil orgánach heitreafháinneacha Penta-adamhacha é Triazole ina bhfuil trí adamh nítrigine agus dhá adamh carbóin. Tá sé i láthair in dhá fhoirm isiméireacha, 1,2,3-triazole agus 1,2,4-triazole [240]. Is cógasphóir tábhachtach é an heterocycle do mhóilíní a bhfuil airíonna frith-ailse, frith-VEID, frith-athlastacha agus antituberculosis acu. Is gné bhunúsach den cheimic íocshláinte í an chomhdhúil 1,2,3-Triazole toisc go bhfuil an cumas aige bannaí hidrigine a fhoirmiú le spriocanna bitheolaíocha tábhachtacha [241]. Bíonn tionchar ag an gcomhdhúil 1,2, 4-triazole freisin ar lipophilia, polaraíocht, agus cumas móilíní chun bannaí hidrigine a fhoirmiú [242].

Díorthaigh Chalcone Triazole

Léiríonn staidéir ón litríocht go bhfuil gníomhaíochtaí frith-ailse in-mharcáilte ag 1,2,3-móilín hibrideach triazole-chalcone ar línte cille SK-N-SH (IC50=1.52 uM) trí apoptosis a aslú [243] . Rinne hibridiú fáinne triazole 1,2,4-le cailcón freisin cosc ​​suntasach ar fhás cille ailse agus apoptosis spreagtha de chealla A549 ag brath ar ghníomhaíocht caspase 3 le IC50=4.4 μM (cumaisc 189）) i gcomparáid le-platin's IC50=15.3 μM【244】. Gurrapu et al.shintéisiú 1,2,3-cailcóin triazole (Táblaí S1 agus S2, comhdhúile 190-198) agus rinneadh a gcíteatocsaineacht a chinneadh go turgnamhach agus i silico. Ba iad na línte cille ailse ar ar cinneadh íteatocsaineacht ná MCF-7, HeLa, agus MDA MB231, agus ba é an modh MTT an modh a úsáideadh. Ó na naoi gcomhdhúil a tástáladh, léirigh an díorthach triazole le clóirín i suíomh meta an ionadaí a bhí ceangailte leis an triazole agus dhá ghrúpa meatocsa ar an aicéatóipéin (comhdhúil 196) an ghníomhaíocht is fearr ar gach líne a tástáladh （m.sh., IC50 i gcás MCF-7=1.27 μM agus 0.02 μM ag 24 agus 48 h, faoi seach）, tá na torthaí a fuarthas don chomhdhúil seo inchomparáide le torthaí cis-platin. Breathnaíodh laghdú ar chealla inmharthana tríd an tiúchan a mhéadú. Léirigh torthaí chur i bhfeidhm an mhodha inmharthanachta cille go bhfuil bith-infhaighteacht béil maith ag cailcíní triazole. Socraíodh cosúlacht na ndrugaí de réir líon na mbannaí rothlacha saor in aisce agus rialacha Lipinski, Veber, Eagan, agus Mugge. Bhí próifílí cógaschinéiteacha maith ag gach comhdhúil ón tsraith agus shásaigh siad na critéir maidir le drugaí. Is éard a bhí sa tsraith ná cógaiseoirí a raibh núicléas triasóil acu ceangailte le hiarmhar -OCH2-. Comhdhúile a bhfuil grúpaí deontóirí leictreon acu, go háirithe, móilíní a chuirtear in ionad clóirín i suíomh meite an fháinne triazole agus dhá ghrúpa meatocsa i suíomhanna meite agus para d’aicéatfheinéin (comhdhúil 150), le clóirín i suíomh meta an ionadaí ar an triazole agus hiodrocsa. grúpa i suíomh meite de chalcone (comhdhúil 194), nó meitile i suíomh meite an t-ionadaí a bhí ceangailte le triazole agus le dhá iarmhar meatocsa (comhdhúil 193) na gníomhairí cíteatocsaineacha is gníomhaí ón tsraith. Cinneadh modh ceangailteach féideartha do chomhdhúile faighte le haghaidh EGFR kinase. Bhí raon idir -8.102 agus -6.008 kcal/mol ag móilíní agus luachanna fuinnimh cheangailteach idir -83.05 agus 43.696 kcal/mol. Léirigh cumaisc le clóirín i meiteshuíomh an t-ionadaí atá ceangailte le triazole agus grúpa hiodrocsa i suíomh meite de chailcín (comhdhúil 198) na scóir ab airde (-8.102 agus -83.05 kcal/mol). Cruthaíonn an comhdhúil seo idirghníomhú bannaí hidrigine le Asp800, idirghníomhú láidir I-II le Phe856 agus Phe997, agus idirghníomhú II-caation le Lys745. I gcás gach comhdhúil ón tsraith, foirmíonn an feinil a ghabhann leis na triazole idirghníomhaíochtaí II-II le Phe856. Foirmíonn an grúpa hiodrocsa feanólach idirghníomhaíochtaí trí bhannaí hidrigine le aimínaigéad Asp800 [245].

5. Conclúidí

Ailseis galar é a spreagtar go leor meicníochtaí agus is fadhb mhór sláinte poiblí é. Is réamhtheachtaithe iad cailcíní do gach flavonoids eile agus do go leor comhdhúile heitreafháinneacha eile. Baineann buntáistí na gcomhdhúile seo lena n-airíonna bitheolaíocha iomadúla, a n-easpa éifeachtaí díobhálacha, an fhéidearthacht iad a fháil go héasca, agus an fhéidearthacht comhdhúile iomadúla atá gníomhach go bitheolaíoch a fhoirmiú trína struchtúr bunúsach a mhodhnú. Ina theannta sin, is pointe tosaigh iad cailcíní chun comhdhúile nua frithailse a shainaithint. Tá airíonna antitumor in vivo agus in vitro ag cailcíní nádúrtha agus sintéiseacha agus tá siad gníomhach freisin in ailsí atá frithsheasmhach in aghaidh drugaí.

Meicníocht thábhachtach de ghníomhaíocht antiproliferative cailcóin is ea cosc ​​a chur ar tubulin agus cur isteach ar na comhdhúile seo le cóimeáil microtubules. Tá ionadú cailcíní le trí ghrúpa meitocsai fabhrach dá ngníomhaíocht frith-tubulin, toisc go bhfuil struchtúr ag na comhdhúile seo atá cosúil le combretastatin A4. Tá hibridiú cailcíní le cógas-ailse anticancer fabhrach dá ngníomhaíocht. Mar shampla, tá méadú suntasach ar a n-airíonna bitheolaíocha mar thoradh ar thabhairt isteach azole isteach i móilín de na comhdhúile seo. Is féidir an fhíric seo a chomhghaolú le ceangailteach na gcomhdhúile seo agus leis an athrú fabhrach ar pharaiméadair lipophilic.

Tagairtí

1. Yang, L. ; Shi, P.; Zhao, G. ; Xu, J. ; Peng, W. ; Zhang, J.; Zhang, G. ; Wang, X. ; Dong, Z.; Chen, F.; et al. Díriú ar bhealaí gaschealla ailse le haghaidh teiripe ailse. Tarchur Comhartha. Sprioc. Ther. 2020, 5, 1–35. [CrossRef]

2. Persi, E. ; Duran-Frigola, M.; Damaghi, M. ; Roush, W. ; Aloy, P.; Cleveland, J. ; Gillies, R. Ruppin, E. Anailís chórais ar leochaileachtaí pH intracellular le haghaidh teiripe ailse. Nat. Cumann. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasan, N . ; Baselga, J. ; Hyman, D. Dearcadh ar fhriotaíocht drugaí in ailse. Nádúr 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y .; sé, C. ; Wang, M.; Ma, X. ; Mo, F.; Yang, S.; Han, J.; Wei, X. Díriú ar rialtóirí epigenetic le haghaidh teiripe ailse: Meicníochtaí agus dul chun cinn i dtrialacha cliniciúla. Tarchur Comhartha. Sprioc. Ther. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Y. ; Chan, YT; Tan, HY; Li, S.; Wang, N.; Feng, Y. Rialachán epigenetic in ailse an duine: Ról féideartha eip-dhruga i dteiripe ailse. Mol. Ailse 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Mamó, S.; Witz, I. Stair iniúchadh ailse i gcomhthéacs. Nat. Ailse an Ath. 2018, 18, 359–376. [CrossRef]

7. Gunna, SY; Laoi, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Ag díriú ar chealla imdhíonachta le haghaidh teiripe ailse. Redox Biol. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R. ; Powell, J. Metabolism na gceall imdhíonachta in ailse. Nat. Ailse an Ath. 2020, 20, 516–531. [CrossRef]

9. Táillí, J. ; Táillí, M.; Khachfe, H.; Salhab, H. ; Táillí, Y. Prionsabail mhóilíneacha an mheitastasis: Athchuairt ar shainmharc na hailse. Tarchur Comhartha. Sprioc. Ther. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Lieu, E. ; Nguyen, T.; Rhyne, S.; Kim, J. Aimínaigéid in ailse. Cait. Mol. Med. 2020, 52, 15–30. [CrossRef]

11. Murata, M. Athlasadh agus ailse. Timpeallacht. Sláinte Roimhe Seo Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Zhang, S.; Li, T. ; Zhang, L.; Wang, X. ; Dong, H. ; Li, L. ; Fu, D.; Li, Y. ; Zi, X. ; Liu, HM; et al. Cothaíonn díorthach nua chailcín S17 apoptosis trí uasrialáil DR5 atá ag brath ar ROS i gcealla ailse gastrach. Sci. Ionadaí 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; Ó, HN; Laoi, MH; Kim, E.; Yoon, G. ; Cho, SS; Páirc, SM; Cho, YS; Chae, JI; et al. Díríonn Licochalcone D go díreach ar JAK2 ar apoptosis spreagtha i gcarcinoma cealla squamous béil daonna. J. Cill. Fisiol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kim, HJ; Lim, JH; Lee, SH Próitéiní Turraing Teasa: Gníomhairí Forbartha Ailse agus Spriocanna Teiripeacha i dTeiripe Frith-Ailse. Cealla 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Donn, M. ; Recht, L. ; Strober, S. An Gealltanas maidir le Macrophages a Dhíriú i dTeiripe Ailse. Clin. Ailse Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U.; Arai, M. ; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, diterpenes isopimarane nua ó Boesenbergia pandurata le gníomhaíocht TRAIL-friotaíocht a shárú. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 3838–3841. [CrossRef]

17. Hao, Y. ; Zhang, C.; Sun, Y. ; Coscann Xu, H. Licochalcone A iomadú cille, imirce agus ionradh trí chonair chomharthaíochta PI3K/AKT i gcarcinoma cille squamous béil a rialáil. OncoTargets Thar. 2019, 12, 4427–4435. [CrossRef]

18. Kocyigit, UM; Budak, Y. ; Gürdere, MB; Ertürk, F.; Yencilek, B. ; Taslimi, P. ; Gülçin, I.; Ceylon, M. Sintéis de dhíorthaigh chailcóin-imide agus imscrúdú ar a ngníomhaíochtaí frith-ailse agus frithmhiocróbacha, próifílí coiscthe einsímí ainhidráis charbóin agus acetylcholinesterase. Áirse. Fisiol. Bithcheimic. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Sharma, D.; Kalia, K.; Takada, R. Micrea-thimpeallacht meall ar nanaiteiripe dírithe ar theiripe agus diagnóis ailse: Athbhreithniú. Biomater Gníomhach. 2020, 101, 43–68. [CrossRef]

20. Yan, X. ; Qi, M.; Li, P.; Zhan, Y.; Shao, H. Apigenin i teiripe ailse: Éifeachtaí frith-ailse agus meicníochtaí gníomhaíochta. Bitheolaíocht na Cille. 2017, 7, 50. [CrossRef]