Cuid 1: Triail ar Straitéisí Néarchosanta agus Néarathghiniúnach Teiripeacha in Ilscléaróis

Déan teagmháil le:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls cliceáil anseo chun Cuid 2

Niklas Huntemann1,2 · Leoni Rolfes1 · Marc Pawlitzki2 · Tobias Ruck1 · Stefen Pfeufer2 · Heinz Wiendl2 · Sven G. Meuth1

Glactha: 15 Aibreán 2021 / Arna fhoilsiú ar líne: 4 Meitheamh 2021

© An tÚdar(í) 2021

Tá éifeacht neuroprotective an-mhaith ag Cistanche

Teibí

Le déanaí, tá raidhse drugaí ceadaithe chun scléaróis iolrach (MS) a chóireáil. Tá na teiripí seo teoranta go príomha do straitéisí imdhíon-mhodúla nó imdhíon-shochtadh ach ní thugann siad aghaidh go leor ar athmiailniú agusneuroprotection. Mar sin féin, roinntneurodegenerativeléirigh gníomhairí poitéinseal i dtaighde réamhchliniciúil agus chuaigh siad isteach i dtrialacha cliniciúla Céim I go III. Cé nach bhfuil aon cheann de na comhdhúile seo ar aghaidh go dtí formheas fós, is féidir ár n-eolas faoi na cúiseanna atá leis an teip a thuiscintneuroprotectionagusnéar-athghiniúinti MS. Ina theannta sin, tá meicníochtaí comhsheasmhacha gníomhaíochta tréithrithe ag formhór na gcur chuige a imscrúdaítear agus cruthaíodh éifeachtúlacht dhiongbháilte i staidéir ar ainmhithe. Mar sin, cabhróidh foghlaim óna dteip linn aistriú na dtorthaí a fuarthas i staidéir réamhchliniciúla go feidhmiú cliniciúil a fhorfheidhmiú. Anseo, déanaimid achoimre ar thrialacha ar chóireáil MS a foilsíodh ó 2015 ar theip orthu nó ar cuireadh isteach orthu mar gheall ar easpa éifeachtúlachta, imeachtaí díobhálacha, nó ar chúiseanna eile. Déanaimid cur síos breise ar an réasúnaíocht atá mar bhonn leis na drugaí seo agus déanaimid anailís ar chúlra na teipe léargais nua a bhailiú ar phaitfhiseolaíocht MS agus dearadh staidéir don todhchaí a bharrfheabhsú. Ar mhaithe le beacht, díríonn an t-athbhreithniú seo ar ghníomhairí a chuireann remyelination agus cógais chun cinn go príomhaneuroprotectiveairíonna nó cineálacha cur chuige neamhchoitianta. Cuirtear trialacha cliniciúla teipthe a shaothraíonn inmunomodulation i láthair in alt ar leith.

K

Príomhphointí

Tá gá le dearaí staidéir nuálaíocha le scóir chliniciúil chomhtháite agus tréimhsí breathnóireachta níos faide a léiriúnéar-athghiniúnachagusneuroprotectiveéifeachtaí.

Go háirithe, trialacha breiseán a chomhcheanglaíonn tuar dóchais intinéar-ghineachd’fhéadfadh cur chuige fabhrach a bheith i gcomhdhúile a bhfuil teiripí antashubstainte monachlónacha an-éifeachtacha acu.

Ní mór éifeachtaí aois-spleách, chomh maith le tionchar ré galair, a chur san áireamh níos mó agus staidéir á gceapadhneuroprotectiveagusnéar-ghineachgníomhairí.

1 Réamhrá

Tá dul chun cinn tagtha ar theiripe sclerosis iolrach (MS) le 25 bliain anuas, le go leor gníomhairí nua á gceadú agus ag méadú roghanna teiripeacha do chúram othar [1]. Ceapadh formhór mór na ndrugaí seo chun feidhmeanna cille imdhíonacha a mhodhnú, rud a théann chun sochair go príomha d’othair le MS athiompaithe-tarchurtha (RRMS). Mar sin féin, léiríonn thart ar 10-15 faoin gcéad de na hothair cúrsa galar ainsealach forásach príomhúil (PPMS), agus freisin i RRMS, is minic a tharlaíonn aistriú go MS forásach tánaisteach (SPMS) [2]. Tá aistriú ó MS ag gabháil leis an tiontú go MS forásachnéar-athlasadh-tiomáinte galar pathogenesis i dtreo neurodegeneration [3]. Dá bhrí sin, déantar éifeachtúlacht na cóireála inmunomodulatory a mhaolú in othair a bhfuil cúrsaí galar forásacha acu [4, 5]. Dá bhrí sin, teiripí tacaíochtanéar-athghiniúintag teastáil go práinneach. Is dócha go n-áiríonn na cineálacha cur chuige seo straitéisí a chuireann athmyelination chun cinn trí iomadú agus trí thionscnamh difreálach ar chealla réamhtheachtaithe oligodendrocyte (OPCanna) chomh maith le maireachtáil oligodendrocytes aibí [6]. Seachas remyelination, is féidir néar-athghiniúint a bhaint amach freisin trí ghníomhairí a sholáthraíonn neuroprotection. Díríonn na gníomhairí seo ar speictream leathan de phróisis díobhálach cosúil le excitotoxicity, dysfunction mitochondrial, nó strus ocsaídiúcháin [7]. Ar an drochuair, faoi láthair níl aon cheann de na comhdhúile neurodegenerative seo tar éis a mbealach a dhéanamh in úsáid chliniciúil[8].

Mar sin féin, tá drugaí a ndéantar tástáil orthu i dtrialacha cliniciúla bunaithe go ginearálta ar réasúnaíocht dhochloíte agus rinneadh ró-mheasúnú orthu i dturgnaimh ainmhithe. Tá cúiseanna éagsúla ag baint lena dteip.

I roinnt staidéar, ní raibh na léargais a fuarthas ó mhúnlaí ainmhithe inaistrithe go trialacha cliniciúla, cé nach raibh réasúnaíocht phatafiseolaíoch mhachnamhach iontu. I gcásanna eile, tharla teagmhais dhíobhálacha gan choinne (AEanna) nó chuir neamhdhóthanacht mhodheolaíochta éifeachtaí tairbhiúla féideartha na gcomhdhúile imscrúdaithe i bhfolach. Tá críochphointí staidéir míchuí, tréimhsí leantacha neamhleor, agus laofachtaí samplaí i gceist leis na srianta seo ar dhearadh na trialach. Dá bhrí sin, tá anailís ar na staidéir seo ríthábhachtach chun dul chun cinn i dtaighde réamhchliniciúil agus cliniciúil araon.

Déanann an t-athbhreithniú seo measúnúnéar-athghiniúnachagus straitéisí cóireála malartacha in MS ó 2015 a chuaigh isteach i dtrialacha cliniciúla Chéim I–III agus ar theip orthu nó ar cuireadh isteach orthu. Ar an gcéad dul síos, déanaimid cur síos ar na meicníochtaí gníomhaíochta atá bunaithe ar (réamh) sonraí cliniciúla is bun le gach cur chuige. Tar éis an triail faoi seach a leagan amach, sainaithnímid na príomhchúiseanna le teip agus breacaimid síos ar na hiarmhairtí a bheidh ann do thaighde uath-imdhíonachta amach anseonéar-athlasadhagus MS.

cistanche luibheanna dragonle haghaidhGalar Alzheimer

2 Modhanna

Chun trialacha ábhartha a aithint, rinneamar cuardach MEDLINE le haghaidh earraí incháilithe mar a cuireadh síos orthu roimhe seo [9]. Chuireamar ailt san áireamh a foilsíodh idir 01 Eanáir 2015 agus 31 Nollaig 2020. Ba iad na téarmaí a úsáideadh sna Ceannteidil Ábhair Leighis ná ‘scléaróis iolrach’, ‘triail’, agus ‘teiripe’ nó ‘cóireáil’. Ós rud é nach bhfoilsítear trialacha le torthaí diúltacha ach mar achoimrí nó nach bhfuil ar chor ar bith, chuardaigh muid chomh maith le haghaidh staidéir ábhartha a fuarthas ó chomhdhálacha idirnáisiúnta (Cruinniú Bliantúil Acadamh Néareolaíochta Mheiriceá [AAN], Coiste Eorpach/Meiriceá um Chóireáil agus Taighde i Scléaróis Iolrach [ ECTRIMS/ACTRIMS]), comhairliúchán le clárlanna náisiúnta agus idirnáisiúnta do thrialacha cliniciúla (Leabharlann Náisiúnta Leigheas na Stát Aontaithe; Clinical Trials.gov; Údaráis Rialála Drugaí an Aontais Eorpaigh Bunachar Sonraí Trialacha Cliniciúla [EudraCT]), agus cumarsáid phearsanta leis na húdair. Tar éis dúinn dúblaigh a bhaint, rinneamar scagadh teibí nó lántéacs chun trialacha ar chomhdhúile a eisiamh tuilleadh:

i. críochphointe an staidéir phríomhúil (PSE) bainte amach

ii. a bhí ceaptha chun cóireáil a dhéanamh ar aimhréití tánaisteacha MS (m.sh., spasticity, tuirse)

iii. a ndearnadh imscrúdú orthu i gcomhar le drugaí eile murar cheadaigh an Ghníomhaireacht Leigheasra Eorpach (EMA)/Riarachán Bia agus Drugaí na SA (FDA) an druga eile chun MS a chóireáil.

Má rinneadh staidéir i gcohóirt le MS athiompaithe nó néaritis ghéarmhíochaine snáthoptaice (AON) agus othair MS forásacha, sannadh an cumaisc do cibé grúpa is mó a raibh an líon acu.

Thug an cuardach imlíne 6656 taifead ar ais, agus chomhlíon 21 acu, le 15 oibreán ar leith san iomlán, ár gcritéir chuimsithe (le haghaidh sonraí ar an straitéis chuardaigh féach Fíor 1; le haghaidh sonraí ar chomhdhúile aonair féach Tábla 1).

Theip ar 3 Thrialacha Cliniciúla i Néaritis Géar snáthoptaice agus Scléaróis Iolrach Athiompaithe

3.1 Cur Chuige Néarchosanta

Go pointe áirithe, is féidir MS a thuiscint mar idirghníomh denéar-athlasadhagusnéarmheathlú[10]. Mar sin, seachas cóireálacha inmunomodulatory, tá géarghá leneuroprotectiveteiripeoirí a fheabhsúneurodegenerativepróisis agus chun moill a chur ar dhul chun cinn míchumais i MS.Néarchosaintbaineann sé le raidhse meicníochtaí ó thacaíocht fachtóirí trófacha agus cosaint i gcoinne excitotoxicity chomh maith le strus ocsaídiúcháin go dtí athchóiriú feidhm mitochondrial [7, 8]. Mar gheall ar an éagsúlacht seo de spriocanna, speictream leathan deneuroprotectiveTáthar tar éis gníomhairí a thástáil i dtrialacha cliniciúla.

3.1.1 Atorvastatin

3.1.1.1 Cúlra Úsáidtear coscairí hidroxymethylglutaryl-CoA reductase (dá ngairtear statins anseo) go forleathan

gníomhairí atá dírithe ar dyslipidemia. Chomh maith le cosc ​​a chur ar an gcosán mevalonate, léiríodh go raibh statins chun excitotoxicity a chosc [11], go gcothófaí secretion fachtóirí neurotrófacha [12], agus go laghdaítear scaoileadh fréamhacha saor in aisce mar gheall ar shochtadh ocsaíd nítreach inducible synthase [13]. Thallneuroprotection, léiríonn statins airíonna inmunomodulatory. Ina measc seo tá srianadh cur i láthair antigen [14], cosc ​​​​ar imirce leukocyte ar fud an bhacainn fola-inchinn (BBB) ​​[15], agus ionduchtú athrú ar an bhfreagra athlastach i dtreo cealla T helper 2 (TH2) [16]. Ag cur san áireamh iad seoneuroprotectiveagus éifeachtaí inmunomodulatory, níorbh ionadh go raibh éifeachtúlacht dhiongbháilte ag cóireáil statín in einceifilíteas autoimmune turgnamhach (EAE) [15, 16]. Ina theannta sin, léirigh roinnt staidéar beag leas a bhaint as statins i RRMS, ina n-aonar nó i gcomhcheangal le interferon- [17-21].

3.1.1.2 Staidéir In 2016, foilsíodh torthaí staidéar ARIANNA [22].

Agus 154 othar RRMS á gclárú, rinneadh meastóireacht ar atorvastatin ag dáileog de 40 mg in aghaidh an lae mar theiripe breisithe d’interferon- 1b thar 24 mí ar bhealach dúbailte-dall, randamach, rialaithe le phlaicéabó. Theip ar Atorvastatin an PSE a fheabhsú, .i. an t-athrú ar thoirt inchinne codánach. Chomh maith leis sin, tá críochphointí tánaisteacha, lena n-áirítear critéir chliniciúla (eg, Scála Stádas Míchumais Leathnaithe [EDSS] [23], ráta athiompaithe bliantúil [ARR]), cognaíocha (tástáil ceallraí Rao [24]), agus íomháú athshondais mhaighnéadaigh (MRI) (m.sh. níor comhlíonadh loit feabhsaithe gadolinium [GELanna]).

3.1.1.3 Trácht Tá toradh díomách staidéar ARI-ANNA ag teacht le teip trialacha éagsúla eile a imscrúdaigh ról statins in RRMS [25–28, 33].

Ar an gcéad dul síos, tá torthaí na trialach is mó sa chomhthéacs seo, staidéar SIMCOMBIN, iontach [29]. Sa triail Chéim IV seo, theip ar chóireáil le simvastatin mar theiripe breisithe d'interferon- 1tairbhe ar bith a thaispeáint. Ina theannta sin, dheimhnigh dhá mheitea-anailís nach bhfeabhsaíonn cóireáil statín paraiméadair chliniciúil nó MRI i RRMS [30, 31]. Léirigh roinnt trialacha fiú ráta méadaithe de loit T2 nó gníomhaíocht feabhsaithe galar cliniciúil in othair a fhaigheann statins [18, 28-30, 32, 33]. D’fhéadfadh na breathnuithe seo a bheith ag brath ar phróisis dhíobhálacha statins-spreagtha. D'fhéadfadh na próisis seo fiú cur le gluaiseacht néarónach agus meathlú. Baineann meicníochtaí bunúsacha le secretion feabhsaithe de cítocíní pro-athlastacha [34] chomh maith le ídiú OPCanna agus oligodendrocytes, rud a chuireann isteach ar remyelination [35].

Ina theannta sin, déanann statins idirghabháil freisin ar éifeachtaí a chuireann bac ar a gcomhcheangal le interferon- . Ina measc seo tá cosc ​​ar phosphorylation interferon-spreagtha trasducer comhartha agus gníomhachtú trascríobh (STAT) 1 [36] agus frithghníomhú ar shochtadh interferon-idirmheánach ar mhiotalóipróipéisí maitrís (MMPanna) [37]. I bhfianaise na ngníomhartha freasúla seo, d’fhéadfaí statins a chomhcheangal níos fearr le teiripí eile a mhodhnaíonn galair (DMTanna) chun éifeachtaí sineirgisteacha a chruthú. Ós rud é go bhfuil meicníocht gníomhaíochta na cóireála interferon ilfhachtóiriúil agus fós ní thuigtear go hiomlán

[38], ní mór an t-imscrúdú ar chomhdhúile geallta mar chógais bhreise d'interferon- a cheistiú go ginearálta. In ionad interferon- , is cosúil go bhfuil an teaglaim le gníomhaire imdhíonmhodúil an-éifeachtach arb é is sainairíonna é meicníocht shoiléir ghníomhaíochta a bheith níos oiriúnaí chun éifeachtaí an ghalair a mheas.neuroprotectionagusnéar-athghiniúint.

Go háirithe, léiríodh go laghdaigh simvastatin atrophy inchinn 43 faoin gcéad i dtriail dúbailte-dall, faoi rialú placebo, lena n-áirítear othair 140 le SPMS (MS-STAT) [39]. Chuir an toradh gealltanais seo tús le triail leanúnach Chéim III [40]. Ardaíonn torthaí diongbháilte simvastatin in SPMS an cheist an bhfuilneuroprotectived'fhéadfadh airíonna statins a bheith níos tábhachtaí ná a gcumas frith-athlastach. Is fiú a thabhairt faoi deara staidéar le déanaí a chuimsigh othair ó thriail ARIANNA agus staidéar eile a rinne measúnú ar thionchar atorvastatin ar RRMS mar chógas breisithe in interferon- 1a [41]. Rinneadh daichead a dó othar a leithdháileadh ar phlaicéabó agus 27 rannpháirtí a fuair atorvastatin sna staidéir tosaigh ar feadh thart ar 8 mbliana. Is díol suntais é gur léirigh an grúpa atorvastatin riosca laghdaithe maidir le dul chun cinn EDSS; áfach, gan aon fheabhsú suntasach ar an ráta athiompaithe.

Mar fhocal scoir, theip ar statins sochair a sholáthar d'othair RRMS sa ghearrthéarma. Mar sin féin, ní mór éifeachtaí fadtéarmacha agus úsáid in SPMS a mheas tuilleadh chun na torthaí dearfacha tosaigh a dhearbhú.

3.1.2 Aigéad Lipoic

3.1.2.1 Cúlra

Is frithocsaídeoir é aigéad lipoic (LA) a tháirgtear go hinchineálach, a úsáidtear, mar shampla, le haghaidh cóireáil neuropathy forimeallach diaibéitis [42]. Braitheann feidhmeanna frith-ocsaídiúcháin ar phróisis éagsúla. Leis an bhfoirm laghdaithe, aigéad dihydrolipoic, foirmíonn LA lánúin potent redox [43]. Le chéile, athghineann siad gníomhairí frith-ocsaídiúcháin eile [44], feidhmíonn siad mar chelators na hiain miotail [45], agus feabhas a chur ar ghníomhaíocht mitochondrial [43]. Trí scavenging na fréamhacha saor in aisce [44], LA cosc ​​​​ar mhífheidhm ocsaigin-idirghabhála speiceas ocsaigin imoibríoch an BBB agus imirce monocytic trasendothelial [46]. Ina theannta sin, laghdaíonn LA secretion cytokine, iomadú, agus lárchóras na néaróg (CNS) i tarraingt cealla T [47, 48]. Dealraíonn sé go bhfuil an tionchar ar chealla T á idirghabháil ag méadú intracellular de monophosphate adenosine timthriallach (cAMP) [49]. Breathnaíodh roinnt de na héifeachtaí a luaitear cheana féin in othair MS a fuair LA [50-52]. I bhfianaise an tionchair ar phróisis athlasadh agus ocsaídiúcháin, ní haon ionadh é gur léirigh turgnaimh EAE éifeachtúlacht LA ​​inéar-athlasadhagusnéarmheathlú[47, 48].

cisteanche tubulosale haghaidh AD

3.1.2.2 Staidéir

Críochnaithe i 2016, rinne triail randamach Céim I dúbailte-dall, rialaithe placebo, anailís ar éifeachtaí LA i n-othar 31 a diagnóisíodh le AON turgnamhach [53]. Tionscnaíodh cóireáil le 1200 mg/lá LA nó phlaicéabó laistigh de 14 lá tar éis an diagnóis agus mhair sé 6 seachtaine, agus 18-tréimhse bhreathnóireachta ina dhiaidh sin. Rinne an PSE measúnú ar thionchar LA ar thiús ciseal snáithíní nerve reitineacha (RNFL) tar éis 24 seachtaine i gcomparáid leis an mbunlíne. Theip ar LA feabhas a chur ar athghiniúint RNFL. Go suntasach, léirigh an grúpa LA treocht de chaillteanas feabhsaithe RNFL i gcomparáid le phlaicéabó. Ina theannta sin, níor comhlíonadh na critéir toraidh tánaisteacha (m.sh., tiús RNFL tar éis 12 seachtaine, athruithe i géire radhairc codarsnachta íseal agus ardchodarsnachta [VA]).

3.1.2.3 Trácht Ní mór na torthaí ón staidéar athbhreithnithe a léirmhíniú go cúramach mar gheall ar an líon beag rannpháirtithe agus an tréimhse leantach ghairid [53]. Mar sin féin, tá toradh easaontach na trialach seo contrártha leis na torthaí réamhchliniciúla tuar dóchais inti. As an iliomad staidéar EAE a rinneadh, áfach, níor imscrúdaíodh ach dhá éifeacht ar AON. Ar dtús, léirigh Chaudhary et al gortú axonal a mhaolú tar éis cóireála próifiolacsach agus teiripeach le LA [54]. Breathnaíodh freisin ar chosaint cealla ganglion reitineach (RGCanna) ag Dietrich et al [55]. Thuairiscigh an staidéar deiridh, áfach, nár fheabhsaigh an chosaint seo ach feidhmeanna amhairc nuair a riaradh LA roimh léiriú cliniciúil ach gur theip air sin a dhéanamh nuair a cuireadh i bhfeidhm é tar éis don ghalar tosú. Thairis sin, murab ionann agus cóireáil phróifiolacsach, níor éirigh leis an riarachán teiripeach na sraitheanna reitineacha inmheánacha a chosaint ó dhíghiniúint agus ó insíothlú athlastach isteach sa nerve snáthoptaice a mhaolú. Mar sin, d’fhéadfadh sé nach mbeadh cóireáil LA in AON oiriúnach ach amháin nuair a riartar í díreach tar éis tosú na siomptóim. Ar an drochuair, ní thugtar sonraí ar mheánfhad na chéad dáileog LA sa triail athbhreithnithe [53].

Ina dhiaidh sin, cuireann tréithe cógaschinéiteacha LA bac ar a úsáid i gcúram cliniciúil. Ní hamháin leathré ghearr ach, níos tábhachtaí fós, cuireann éagsúlachtaí láidre idirdhaoine san uasmhéid tiúchana agus bith-infhaighteacht casta ar bhainistiú teiripe [52, 56, 57]. Seachas éagsúlachtaí idir-aonair, bíonn freagraí inathraithe mar thoradh ar fhoirmlithe éagsúla LA a chur i bhfeidhm [50, 56]. Ar an drochuair, ní thugtar aon sonraí maidir leis an bhfoirmliú a úsáideadh sa staidéar a thuairiscítear [53].

Taobh amuigh de chógaschinéitic, tá breithniú na gcógas-dinimice ábhartha sa chomhthéacs seo. Is cosúil go n-athraíonn an fhreagairt ar riarachán LA idir na cineálacha éagsúla MS [51]. Breathnaíodh freagairt mhéadaithe cAMP de chealla mononuclear fola forimeallacha (PBMCanna) ar riarachán LA in othair SPMS. Mar sin féin, tháinig laghdú ar leibhéil cAMP mar thoradh ar chóireáil othar RRMS. Ní fios freagra na n-othar le AON ar LA i dtéarmaí cAMP. I bhfianaise an mhéadaithe cAMP a spreag LA i SPMS, ba chóir a lua gur laghdaigh iarratas LA an céatadán athraithe toirte inchinne bliantúil (PBVC) faoi 68 faoin gcéad in othair le SPMS i gcomparáid le phlaicéabó i dtriail dall dúbailte [58]. Dá bhrí sin, cuireadh tús le staidéar Céim II in othair le MS forásach in 2018 [59]. Mar sin, is cosúil go bhfuil taighde ar LA níos spreagúla in othair a bhfuil MS forásach orthu seachas AON.

3.1.3 Fireannaigh Flupirtinn

3.1.3.1 Cúlra

Is druga analgesic neamh-opioid é Flupirtin maleate (dá ngairtear flirting anseo) [60]. Fuarthas torthaí ó mhúnlaí ainmhithe de ghalar Parkinson (PD) [61] agus galar Alzheimer (AD) [62] chomh maith le triail chliniciúil in othair a diagnóisíodh le dis-ease Creutzfeldt-Jakob [63].neuroprotectiveairíonna an ghníomhaire seo. Dealraíonn sé go ndéanann Flupirtine an acmhainneacht membrane a chobhsú agus excitability a laghdú trí ghníomhachtú KCNQ-cineál- [64] agus próitéin G-chúpláilte go hinmheánach a cheartú bealaí potaisiam [65]. Is cosúil go gcuireann éifeachtaí indíreacha freasúla ar ghníomhaíocht receptor N-Methyl-D-aspartate (NMDA) [66] agus geataí ar ghabhdóirí aigéid -aminobutyric (GABA)A [64] le tuilleadhneuroprotection. Last, flupirtin-spreagthaneuroprotectionléiríodh freisin i múnlaí ainmhithe. Le linn AON turgnamhach, mar shampla, mhaolaigh cóireáil fluipirtín díghiniú RGCanna agus feabhas ar fheidhmeanna amhairc nuair a úsáideadh é mar chógas breiseán chun interferon- 1a [67].

3.1.3.2 Staidéir Lena n-áirítear 30 othar RRMS, rinneadh staidéar FLO-RIMS mar thriail Chéim II dall dúbailte [60]. Fuair ​​rannpháirtithe fluipirtín ag dáileog laethúil de 300 mg nó phlaicéabó ar feadh bliana, mar chóireáil bhreiseáin ar interferon- 1b. Cé go raibh an triail beartaithe ar dtús le 80 othar, ní dhearnadh randamach ach 30 othar mar gheall ar fhadhbanna earcaíochta neamhshonraithe. Ar deireadh, níor chríochnaigh ach 12 othar in aghaidh an ghrúpa an triail. Mar gheall ar nádúr taiscéalaíoch an staidéir seo, níor sainíodh PSE ar bith. Mar thoradh ar chóireáil le flupirtinn bhí buntáistí thar phlaicéabó maidir le paraiméadair chliniciúla ar nós líon na n-athiompaithe nó dul chun cinn EDSS. Ina theannta sin, léirigh an grúpa cóireála gníomhach laghdú ar líon na GELanna. Mar sin féin, ní raibh aon cheann de na breathnuithe seo suntasach. Maidir leis an bpróifíl sábháilteachta, léirigh cúig othar sa ghrúpa fluipirtín einsímí ae ardaithe as a dtáinig scor in dhá chás.

3.1.3.3 Trácht Cé gur léirigh roinnt treochtaí neamhsuntasach tairbhe éadrom, níor chuir triail FLORIMS léargais iontaofa ar anneuroprotectivepoitéinseal fluipirtín mar gheall ar an líon beag othar a d’fhreastail. Ba chúis leis an nganntanas rannpháirtithe seo ná fadhbanna earcaíochta othar agus laghdaigh sé an chumhacht go dtí ach 59 faoin gcéad i dtéarmaí athruithe ar EDSS [60]. Ar an drochuair, níor tugadh sainmhíniú breise ar na cúiseanna a bhí mar bhonn le hearcaíocht a raibh bac uirthi ach d’fhéadfadh baint a bheith acu le tuairiscí ar chásanna tromchúiseacha de heipittocsaineacht arna spreagadh ag fluipirtín [68]. Mar thoradh ar ghortú ae de bharr drugaí tharraing an EMA siar formhuinithe ar flupirtine in 2018. Ní thuigtear go hiomlán na meicníochtaí a bhaineann le damáiste hepatic trí mheán flupirtín. Breathnaíodh comhlachas géiniteach le haplotype antigen leukocyte daonna rang II, rud a thugann le tuiscint go raibh freagra cille T míchuí [69]. Ar an láimh eile, tá plé déanta ar fhoirmiú meitibilítí an-imoibríocha agus hepatotocsaineacha [70].

Ina theannta sin, tá neamhchinnteachtaí fós ann maidir le ról an fhluipirtín inéar-athlasadh. Mar shampla, níor léirigh cóireáil bhreise le fluipirtín le linn EAE aon bhuntáiste i gcomparáid le hinterferon aonair- 1riarachán [67]. Ag teacht leis an bhreathnóireacht seo, níor mhaolaigh flupirtine comharthaí EAE nuair a cuireadh i bhfeidhm é amháin. Chomh maith leis sin, rinneadh idirghabháil neamhspleách ar phróisis athlastacha ar an tionchar cosanta atá luaite a bhí ag cóireáil flupirtinín ar RGCanna le linn AON turgnamhach. Mar sin, ní mór scrúdú a dhéanamh ar roghnú cohórt RRMS don triail athbhreithnithe. Mar sin féin, tar éis tarraingt siar formhuinithe ag an EMA, tá bac ar a thuilleadh taighde ar chóireáil flupirtín i MS.

Tá éifeacht neuroprotective an-mhaith ag Cistanche herba

3.1.4 Aigéad Urach - Inóisín

3.1.4.1 Cúlra

Is meitibilít purine é aigéad uric (UA) le cumais frith-ocsaídiúcháin [71]. Ós rud é nach n-ardaíonn forlíonadh ó bhéal go leordhóthanach tiúchan serum UA, is féidir a réamhtheachtaí inosine a úsáid chun leibhéil UA a ardú [72]. Cuirtear frith-ocsaídiú UA-idirghabhála go príomha i leith scavenging peroxynitrite [73]. Is sárocsaitrít é anéar-gníomhaire tocsaineach a dhéanann damáiste do oligodendrocytes [74] agus a chuireann le cur isteach BBB [75]. Thairis sin, tá baint ag peroxynitrite le foirmiú plaic i MS [76]. Díol suntais, bhí éifeachtúlacht inosine agus UA i roinnt turgnaimh EAE, toisc go ndearna cóireáil maolú ar dhéine an ghalair [77, 78].

Chomh maith leis sin, tugann sonraí cliniciúla le fios go bhfuil baint ag UA le MS. Ar dtús, cé go bhfuil tuairiscí contrártha ann, léirigh meitea-anailís go laghdaítear leibhéil serum UA i MS [79]. Is díol spéise é go bhfuarthas na tiúchain is ísle in othair SPMS. Sa dara háit, léirigh staidéir chúpla leibhéil UA laghdaithe i gcúplaí a diagnóisíodh le MS [80]. Ar deireadh, léirigh anailís ar níos mó ná 20 milliún taifead othar go raibh líon na n-othar a bhí ag fulaingt ó MS agus gout araon, arb iad is sainairíonna é tiúchan méadaithe UA, i bhfad níos ísle ná mar a ceapadh, rud a léiríonn ról coisctheach UA i.néar-athlasadh[77].

3.1.4.2 Staidéir

Rinneadh measúnú ar shábháilteacht agus ar éifeachtúlacht inosine i 36 othar le RRMS i dtriail Céim II [71]. Riaradh ino- sine ag dáileog laethúil de 3 g nó phlaicéabó ar bhealach dall dúbailte mar chógas breiseán d'interferon- 1a. Leanadh othair ar feadh 12 mhí. Rinne an PSE measúnú ar AEanna agus ar thorthaí saotharlainne a bhaineann le UA. Ní nach ionadh, d'ardaigh cóireáil inosine leibhéil UA i gcomparáid le phlaicéabó. Bhí tiúchan UA os cionn 10 mg/dL ag beirt othar ar cuireadh cóireáil orthu le hionóisín agus iad ag fulaingt ó cholic duánach. Léirigh deich n-othar breise hyperuricemia asymptomatic. Rinneadh anailís ar chuspóirí tánaisteacha cliniciúla (m.sh., líon na n-athiompuithe) agus gníomhaíocht galar raideolaíoch (m.sh., líon na loit MRI nua). Mar sin féin, níor léirigh inosine aon tionchar ar na critéir seo.

3.1.4.3 Trácht

Chomh maith leis an staidéar atá luaite, ní mór amhras a thuilleadh faoi bhuntáiste cóireála inóisín i MS, i bhfianaise na dtorthaí ó thriail dhá-dall, faoi rialú phlaicéabó i

159 othar RRMS [81]. Ansin, theip ar inosine an ráta athiompaithe agus dul chun cinn míchumais a fheabhsú. Go suntasach, rinne an staidéar seo agus an staidéar athbhreithnithe measúnú ar inosín mar chóireáil bhreise ar interferon- , cé go bhfuil a fhios go n-ardóidh an dara ceann leibhéil UA leis féin [82]. Mar sin, d'fhéadfadh go mbeadh éifeachtaí tairbhiúla na hionóisín clúdaithe ag cur i bhfeidhm comhuaineach idirfearóin.

Ina theannta sin, tá amhras fós faoi roghnú RRMS chun cóireáil inóisín a mheas. D'fhéadfadh go mbeadh Inosine níos éifeachtaí i gcohórt SPMS, ós rud é go bhfuil leibhéil UA is measa sna hothair seo [79]. Chomh maith leis sin, ag smaoineamh ar anneuroprotectiveMar fhrith-oxidant agus an easpa imdhíonmodulation ag UA in EAE [83], d'fhéadfadh othair le MS forásach brabús níos mó ó chóireáil inosine ná othair RRMS.

Ós rud é go bhféadfadh dáileoga níos airde ná mar a cuireadh i bhfeidhm a bheith riachtanach le go gcothófaí suntasachneuroprotection, cuireann fo-iarsmaí isteach ar úsáid chliniciúil inosine. Mar shampla, cuireann rioscaí méadaithe d'imeachtaí cardashoithíoch [84] agus nephrolithiasis [85] a bhaineann le tiúchan UA níos airde teorainn le dáileog na hinóisín.

Lasmuigh de dhearadh an staidéir, ní mór an modh gníomhaíochta iomadaithe a cheistiú freisin. I bhfianaise chastacht na paiteolaíochta MS, b’fhéidir nach gcomhlíonfadh aghaidh a thabhairt ar fhrithocsaídeoir amháin na riachtanais atá ag teastáil le haghaidh feabhsú cliniciúil soiléir. Dá bhrí sin, is cosúil nach dócha go bhféadfadh monotherapy inosine tairbhe éifeachtach a bhaint as othair RRMS.