Gabhdóirí Adenosine Microglial: Ó Réamhchoinníoll go Modhnú Iarmhéid M1/M2 i gCealla Gníomhachtaithe Cuid 2

3. Acmhainneacht Gabhdóirí Adenosine (AR) mar Spriocanna Teiripeacha

Tar éis roinnt míchaoithiúlachtaí sa rás chun drugaí nua a fháil a ghníomhaíonn ar ARanna, tá fianaise ann go bhfuil ionchais iontacha ann maidir le húsáid dhaonna ligands de na gabhdóirí seo a cheadú. .

Le blianta beaga anuas, le dul chun cinn leanúnach agus cur i bhfeidhm na teicneolaíochta, léirigh staidéir níos mó agus níos mó nasc dlúth idir teicneolaíocht AR agus cuimhne. Tríd an idirghníomhaíocht idir an saol fíorúil agus an saol fíor, is féidir le teicneolaíocht AR braite daoine a spreagadh, faisnéis iomasach agus beoga a sholáthar, agus eolas agus tuiscint na ndaoine a fheabhsú. Ag an am céanna, is féidir le teicneolaíocht AR eispéiris phearsantaithe foghlama agus oiliúna a sholáthar, rud a thugann deiseanna nua d'fhorbairt intleachtúil agus oideachais daoine.

Dhearbhaigh go leor staidéir agus cleachtais an nasc idir teicneolaíocht AR agus cuimhne. Mar shampla, i míochaine agus síceolaíocht, d'úsáid taighdeoirí teicneolaíocht AR chun go leor clár idirghabhála a fhorbairt le haghaidh lagú cuimhne agus lagú cognaíocha. Tá na réitigh seo bunaithe ar theoiricí na néareolaíochta nua-aimseartha agus na síceolaíochta cognaíocha, in éineacht le buntáistí na teicneolaíochta AR, chun cuimhne agus cumas foghlama daoine a fheabhsú trí mhodhanna agus modhanna éagsúla, mar shampla oiliúint fhíorúil, timpeallachtaí fíor-insamhalta, léirithe feabhsaithe, etc. .

Ina theannta sin, is féidir teicneolaíocht AR a chur i bhfeidhm freisin i réimse an oideachais agus na hoiliúna chun eispéireas foghlama cuimsitheach agus pearsantaithe a sholáthar do mhic léinn agus do dhaoine gairmiúla. Trí úsáid a bhaint as teicneolaíocht AR, is féidir le mic léinn idirghníomhú le réad nó radhairc i dtimpeallacht fhíorúil, an t-eolas atá foghlamtha acu a mhapáil i radhairc shonracha, agus tuiscint agus cuimhne níos doimhne a fháil. Maidir le gairmoiliúint, is féidir le teicneolaíocht AR taithí oiliúna níos iomasach agus praiticiúla a sholáthar do ghairmithe, ag cabhrú leo na scileanna agus an t-eolas riachtanach a mháistir agus a chur i bhfeidhm níos tapúla.

Go hachomair, tá ionchais agus acmhainneacht leathan feidhme ag an gcaidreamh idir teicneolaíocht AR agus cuimhne. Soláthraíonn teicneolaíocht AR eispéireas foghlama agus oiliúna níos fearr do dhaoine agus tugann sé smaointeoireacht níos spraíúla agus níos nuálaí. Creidim go leanfaidh an teicneolaíocht AR ag leathnú agus ag feabhsú san fhorbairt amach anseo, ag tabhairt níos mó buntáistí agus torthaí d'oideachas, do shláinte agus do shaol na ndaoine. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche deserticola feabhas mór a chur ar chuimhne, toisc go bhfuil éifeachtaí frithocsaídeacha, frith-athlastacha agus frith-aosaithe ag Cistanche deserticola, rud a d'fhéadfadh cabhrú le ocsaídiú agus imoibrithe athlastacha san inchinn a laghdú, rud a chosnaíonn an sláinte an néarchóras. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche deserticola fás agus deisiú na gcealla nerve a chur chun cinn freisin, rud a fheabhsóidh nascacht agus feidhm líonraí neural. Is féidir leis na héifeachtaí seo cabhrú le cuimhne, foghlaim, agus luas smaointeoireachta a fheabhsú, agus féadfaidh siad freisin forbairt mhífheidhm chognaíoch agus galair néar-mheathlúcháin a chosc.

Cliceáil Know chun cuimhne gearrthéarmach a fheabhsú

In ainneoin go bhfuarthas amach go luath ar ghníomhartha adenosine sa chóras cardashoithíoch [78], go dtí ár n-eolas, níl aon drugaí a bhaineann le AR sa líne chun dul i ngleic le galar cardashoithíoch.

Mar sin féin, tá adenosine tar éis saolta a shábháil sa seomra éigeandála mar athraíonn sé tachycardia paroxysmal isteach i rithim sinus. Ba é an príomhbhonn leis an idirghabháil seo a mholadh, a dhéantar in ospidéil amháin, ná an obair a rinne saotharlanna éagsúla sa dara leath de na caogaidí. Cheadaigh na sonraí ó shaotharlann Berne paitinniú a dhéanamh ar úsáid an núicléasaigh chun tachycardia a chomhrac [79-81].

Tá sé suimiúil cén fáth nach bhfuil drugaí nua ann a dhíríonn ar ghabhdóirí adenosine atá in ann galair croí a chomhrac, go háirithe tar éis a fháil amach go bhfuil antagonists receptor adenosine A2A (A2AR), atá sábháilte, éifeachtach ag aisiompú láimhseáil neamhghnácha cailciam i gcealla ó othair le fibrillation atrialach [82-84 ], galar easpa cógais éifeachtach.Go ginearálta, tá antagonists AR sábháilte.

Is iad na comhábhair shícighníomhacha is mó a itear (ar fud an domhain) ná antagonists AR. Tagraíonn muid do mheitilxantines nádúrtha, m.sh., caiféin i gcaife, teifillín i tae, agus teobromine i cócó. Meastar go bhfuil na meitilxanthines sin sábháilte go ginearálta [76,85-87]. Tá siad ceadaithe lena n-úsáid ag an duine; tá siad i láthair i raon de chógais thar an gcuntar (thar-an-gcuntar) agus roinnt teiripí do ghalair riospráide.

Ina theannta sin, laghdaítear an baol a bhaineann le galair neurodegenerative a bheith ag tomhaltas meitilxanthines, arb é aois a phríomhfhachtóir riosca [67,71,72,76,86,88,89].Forbraíodh antagonists A2AR i gcomhthráth i gcógaisíocht éagsúla. cuideachtaí.

Ceapadh iad chun dul isteach san inchinn agus a bheith éifeachtach do ghalar Parkinson (PD), galar néar-mheathlúcháin a bhaineann le díghiniúint na néaróin a tháirgeann dopamine sa substantia nigra. Mar gheall ar a mhalairt de fheidhmiúlacht dopamine-adenosine sa striatum, bhí sé hipitéiseach go bhféadfaí gníomh dopamine in othair PD a fheabhsú dá gcuirfí bac ar an A2AR [90-96].

Ina theannta sin, mhol turgnaimh i múnlaí ainmhithe go dtugann imshuí ar an A2AR neuroprotection, rud a ardaíonn an fhéidearthacht go gcuirfeadh antagonists AR moill ar dhul chun cinn an ghalair neurodegenerative seo [74,75,97-107].

Forbraíodh antagonists A2AR an-roghnach agus cúpla bliain ó shin ceadaíodh an druga den chéad scoth le haghaidh teiripe comhadjuvant in PD. Ba é KW-6002, ar a dtugtar istradefylline(PD) [108,109] freisin a ceadaíodh den chéad uair sa tSeapáin (NouriastTM) agus blianta ina dhiaidh sin, i SAM (NourianzTM).

Cruthaíonn cinntí den sórt sin ó chomhlachtaí rialála in dhá thír dhifriúla agus daonra an bealach chun ligandanna AR a cheadú do ghalair éagsúla. Fiú amháin i gcás ailse, tá dóchas mór ann toisc go bhfeabhsaíonn antagonists AR éifeachtúlacht na n-imdhíonteiripe [110-114].

4. Néaróin vs Glia i Néar-ghlúin

Ceist bhunúsach nach mór aghaidh a thabhairt uirthi i réimse na néarchosaint ná cé acu spriocnéaróin nó glia atá i gceist. Is é ár dtuairim go bhfuil néaróin i lár an stáitse chun idirghabhálacha neuroprotective a iniúchadh agus a thástáil chun dul chun cinn galair neurodegenerative a mhoilliú. Mar sin féin, tá dúshlán ag baint le gníomhaíocht dhíreach ar néaróin ag na hionchais mharthanais laga de néaróin a bhfuil fadhbanna acu agus a bheidh, luath nó mall. , bás.

D'fhéadfadh sé nach mbeadh sé éifeachtach do néaróin íograithe nó mífheidhmiúla bac a chur ar mheicníocht bháis toimhdithe i néaróin [115]. D'fhéadfadh teiripe cille fadhbanna den sórt sin a shárú mar neuroprotection comhdhéanta de mhéadú ar líon na gceall gan gá go gcuirfeadh sé isteach ar chinniúint na néaróin atá ann cheana féin.

Os a choinne sin, tá sé in amhras gur féidir le géinteiripe le veicteoirí víreasacha, atá dírithe ar néaróin atá ag fulaingt a ionfhabhtú, néar-mheathlú a chosc: d’fhéadfadh sé cabhrú le hairíonna a laghdú, ach níl aon chúis ann a chreidiúint gur féidir le géinteiripe saolré néaróin ionfhabhtaithe a mhéadú. glia chun maireachtáil agus feidhmiúlacht chuí a chothabháil. Cuidíonn cealla glial ailse le dlús a chur le bás cille, ach tá siad éifeachtach chun neuronaldeath a chosc nó a mhoilliú [115].

Is eol go maith go malartaíonn astroglia móilíní rialála le néaróin a sholáthraíonn móilíní atá riachtanach chun fuinneamh a tháirgeadh freisin. Is lú an gníomh néaróin-microgliaintín faoi choinníollacha homeostatacha. Mar sin féin, tá ról tábhachtach ag na hidirghníomhaíochtaí seo in hypoxia/ischemia cheirbreach agus galair néareolaíocha a bhaineann le hathlasadh.

Ina theannta sin, tá feidhmiúlacht an microglia riachtanach i mbás fiseolaíoch neuronal, a tharlaíonn i bhforbairt an néarchórais agus níos déanaí i saol an duine. Tá dhá thaobh ag idirghníomhaíochtaí néaróin-microglia, ceann amháin a bhaineann le comhpháirteanna néaróin a bhaint tar éis bháis agus an ceann eile atá dírithe ar thosú agus ar athlasadh a stopadh.
Go hachomair, is cosúil gur sprioc níos fearr an glia ná néaróin chun neuroprotection a sholáthar. Ag teacht le teideal na saincheiste speisialta ina bhfuil an t-alt seo san áireamh, tabharfaimid aghaidh ar an acmhainneacht atá ag microglia chun néaróin a chosaint agus/nó néarchosaint a sholáthar trí ionramháil cheart a dhéanamh ar chothromaíocht feinitíopach M1/M2 (féach thíos).

5. Microglia

Meastar go bhfuil microglia mar chuid den chóras imdhíonachta atá lonnaithe sa CNS. Tá a ról cosúil leis an ról atá ag macrophages fola, arb iad is sainairíonna dhá fheidhm, phagocytic agus athlastacha. Aithníodh cealla microglial ag Pio del Rio Hortega, comhaimseartha de Santiago Ramón y Cajal [116–118]. Measadh go raibh gníomhachtú microglia, ar feadh roinnt blianta, díobhálach; rinneadh cur síos ar chealla gníomhachtaithe mar mhicroglia imoibríoch (féach [119]le hathbhreithniú).

Tá sé ar eolas anois go bhfuil na cealla seo tábhachtach le haghaidh neuroprotection agus is é an fáth go bhfuil feinitíopaí éagsúla ann mar thoradh ar ghníomhachtú microglial [11]. Tá macrophages ríthábhachtach sa chomhrac in aghaidh éagsúlacht ionfhabhtuithe de bhunús seadánacha, fungacha, baictéarach agus víreasach.

Ó staid scíthe, déantar iad a ghníomhachtú chun feinitíopa M1, nó pro-athlastach a thaispeáint, nó chun bealach gníomhachtaithe eile a leanúint as a n-eascraíonn feinitíopa M2 mar a thugtar air, a ghlacann páirt i réiteach athlasadh agus glantacháin.

Rinneadh cur síos gonta ar airíonna an dá dhaonra i gcomhthéacs ionfhabhtú baictéarach i [120]:"Bunaithe ar líon teoranta marcóirí, is féidir macrophages gníomhachtaithe a aicmiú mar mhacrophages gníomhachtaithe clasaiceach (M1) a thacaíonn le gníomhaíocht mhicribicídeach nó macrophages gníomhachtaithe (M2). nach bhfuil inniúil chun pataiginí a dhíchur”.

Mar thoradh ar ontogenesis agus staidéir anatamaíocha i) microglia a aithint mar chealla cónaithe sa CNS, ii) a aithint go bhféadfadh na cealla cónaithe seo a bheith gníomhach, agus iii) go bhféadfadh loit mhóra a bheith mar thoradh ar iontráil agus gníomhachtú macrophages ón fhuil [121,122]. tá microglia ar fos (M0). Is é an toradh a bhíonn ar aon riocht díobhálach ná gníomhachtú cille a d’fhéadfadh, ar aon dul le macrophages, a bheith mar thoradh ar mhicrea-fhéinitíopaí éagsúla. Mar a athbhreithníodh in áit eile, is iad M1 agus M2 na príomhfheinitíopaí gníomhachtaithe, cé gur féidir an M2, ag brath ar an bhfeidhm shonrach agus na marcóirí a chuirtear in iúl, a fhoroinnt i 2a, 2b, 2c, agus 2d [18]. rialáil polarú microglial.

Tagann leideanna tábhachtacha a bhaineann le polarú microglial ó staidéir mhionsonraithe ar conas a chuireann neuropeptides bac ar ghníomhachtú microglial clasaiceach, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh siad polarú M2 a spreagadh. gabhdóirí1 agus 2 (VPAC1 agus VPAC2) [123,124]. D’fhéadfadh go mbeadh neuroprotection ag VIP ag gníomhú ar ghabhdóirí microglial mar gheall ar tháirgeadh IL-4 agus cosaint ar ghas néarach hippocampal/progenitorcells [125].

Is féidir le cosáin a bhaineann le gníomhachtú GPCR gníomhachtú microglial agus polarú a rialáil. Bíonn tionchar ag cúpláil Gs agus gníomhachtú cosán PKA ar athghníomhaíocht tras-tharraingt NFKB, rud a chuireann cosc ​​ar léiriú géine chemokine. Is féidir léiriú coimpléisc a chruthaítear le próitéin ceangailteach CREB (CBP) agus NFKB a rialú trí GPCRs (Delgado, 2002). Dá réir sin, déantar GPCRanna trí Gs/Gi, .i. trí leibhéil CAMP a mhodhnú, trí ghníomhú na bhfachtóirí trascríobh seo a mhodhnú microglialation ( Fíor 1) [126,127].

Cuireann neuropeptides a ghníomhaíonn trí Gs/cAMP/PKA bac ar MAPK4, bíonn tionchar acu ar chonair JNK, agus ar chomhdhéanamh cJun/cFos agus coimpléisc cJunB, rud a laghdóidh an abairt IFN-gáma, CD40, CXCL10, agus iNOS [126,128]. Mar sin féin, ní dhéanann gach gabhdóir Gs-chúpláiltesin microglia idirghabháil neuroprotection, méaduithe gníomhachtú receptor adenosine A2A theexpression ocsaíd nítreach i microglia [129] agus receptors cannabinoid idirghabháil neuroprotection ainneoin go bhfuil siad cúpláilte le Gi.

Ciallaíonn sé seo go mbíonn tionchar ag cosáin éagsúla ar an aschur deiridh i dtéarmaí táirgeadh idirghabhálaithe pro-athlastacha nó frith-athlastacha (Fíor 2A). Bheadh ​​sé an-suimiúil staidéar a dhéanamh ar na héagsúlachtaí cúrsa ama sa chlár gníomhachtaithe ar bhealaí éagsúla. Ag teacht le difríochtaí i léiriú próitéine/feidhmiúlacht i microglia le linn athlasadh, tá GPCRanna in iúl ag leibhéil ísle i micriglia scíthe ach ró-léirithe ar ghníomhachtú.

Is sampla amháin iad A2Areceptors, is ar éigean a chuirtear in iúl iad i microglia scíthe ach tá siad uasrialaithe go suntasach i plaiceanna microglial máguaird a fhaightear in othair AD [130]. Suimiúil go leor, tá an receptor adenosine A1 uas-rialaithe freisin i struchtúir néar-mheathlúcháin in AD agus modhnaíonn a ghníomhachtú fosfarylation agus traslonnú tau agus próiseáil an phróitéin réamhtheachtaithe amyloid [130].

Tá cineál conspóide ag baint leis an téarma "néar-athlasadh" toisc go bhfuil amhras ann go n-éiríonn CNS inflamed. Thairis sin, ní mheastar go bhfuil neuroinflammation mar thoradh ar fheidhm microglia gníomhachtaithe i bhforbairt CNS.

Dá bhrí sin, moltar gur cheart gníomhachtú microglial nó CNSpseudoinflammation 6] a chur in ionad neuroinflammation. Cuirtear Microglia i ngníomh i bhforbairt CNS fiseolaíoch/shláintiúil. Má tharlaíonn bás néarónach (i) uaireanta i rith shaol an duine agus(ii) de réir a chéile i ndaoine aonair a bhfuil aois shláintiúil acu, is dócha go gcuirfear an microglia i ngníomh.

Déantar coinníollacha paiteolaíocha éagsúla, lena n-áirítear galair neurodegenerative, an microglia a ghníomhachtú. Cathain ar chóir gníomhachtú microglial a mheas mar athlasadh? Cad a tharlaíonn má tá gá le cineál éigin de ghníomhachtú microglial do mharthanas néarónach i sláinte agus i ngalar? Thairis sin, éilíonn bás néarónach go mbaintear an smionagar sin le gníomhaíocht phagocytic an mhicriglia gníomhachtaithe.

Gan dabht, d’fhéadfadh bás néarónach a bheith mar thoradh ar rótháirgeadh cítocíní pro-athlastach nuair a bhíonn éagothroime sa chóimheas M1/M2. Go hachomair, is meicníocht fiseolaíoch é gníomhachtú microglial a fhéadfaidh éirí contúirteach agus néarpathology áirithe a neartú mura dtarlaíonn an sceabhadh i dtreo feinitíopa M2 sa tréimhse chuí.

Cé go mbraitheann léiriú ARs ar staid an microglia (scíthe nó gníomhachtaithe) agus ar an bhfeinitíopa sonrach, tuairiscíodh go bhfuil gach AR, seachas an A2B, beexpressed i gcealla scíthe. [131,132]. D’fhéadfadh go n-athróidh an slonn ag brath ar shuíomh microglial san inchinn. Is dócha go gcuirtear an gabhdóir A2B in iúl i gcealla sceabhach M1 agus/nó M2.

Tá an A2BR i láthair i microglia príomhúil ó forebrain francach agus baintear úsáid as a ghníomhachtú (ag ionsú cealla) an conair p38 MAPK chun scaoileadh interleukin(IL)-6 a spreagadh [133]. astrogliosis agus gníomhachtú microglia a mhodhnú go difreálach. I microglia a ghníomhaítear ar éictocsaineacht quisqualicacid-spreagtha, cuireann antagonists A2AR bac ar shloinneadh cyclooxygenase-2(COX-2) ​​[134].

Ar an láimh eile, gníomhaíonn excitotoxicity ag glutamáit gabhdóirí glutamáit NMethyl-D-Aspartate (NMDA) in iúl i microglia agus mar thoradh ar scaoileadh cytokines pro-inflammatory [135]. Féadfar ciorcal lochtach a chothaíonn M1 microglia agus bás neuronalcell a bhunú mura ndéantar aon ghníomh fiseolaíoch a athchóiriú chuig hoiméastáis nó idirghabháil cógaseolaíoch ar bith.

Mar shampla, má dhírítear ar ghabhdóirí adenosine bíonn sceabhadh M2 ann. Méadaítear feidhm receptor NMDA i microglia trí idirghníomhaíochtaí díreacha le A2ARs, ag méadú an fhéidearthacht go bhféadfadh antagonists A2AR a bheith neuroprotective trí laghdú ar an ualach excitotoxic a bhaineann le galair neurodegenerative [136].

For more information:1950477648nn@Gmail.com