Gabhdóirí Adenosine Microglial: Ó Réamhchoinníoll go Modhnú Iarmhéid M1/M2 i gCealla Gníomhachtaithe Cuid 1

Coimriú:

Braitheann marthanais neuronal ar an glia, is é sin, ar an tacaíocht astroglial agus microglial.Neurons bás agus microglia atá i ngníomh, ní hamháin i galair neurodegenerative ach freisin i dul in aois fiseolaíocha.

Is cill tacaíochta tábhachtach san inchinn iad cealla glial agus ceapadh le blianta fada nach bhfuil iontu ach feidhm néaróin a thacú agus a chothabháil. Mar sin féin, léirigh taighde le blianta beaga anuas go bhfuil ról an-tábhachtach ag cealla glial san inchinn agus go bhfuil dlúthbhaint acu le héagsúlacht feidhmeanna néareolaíocha, lena n-áirítear a dtionchar ar chuimhne.

Is féidir le cealla glial éagsúlacht neurotransmitters agus substaintí neurotrófacha a d'fhéadfadh tionchar a imirt go díreach nó go hindíreach ar ghníomhaíocht néaróin agus ar naisc líonra. Léiríonn taighde le déanaí go bhfuil ról an-tábhachtach ag cealla glial freisin i bhfoirmiú agus stóráil cuimhne fadtéarmach.

Léiríonn staidéar le déanaí gur féidir le cealla glial neurotransmitter ar a dtugtar D-serine a scaoileadh, ar féidir leo ceangal le gabhdóirí glutamáit chun naisc agus tarchur faisnéise idir néaróin a chur chun cinn. Ina theannta sin, is féidir le cealla glial plasticity synaptic a mhodhnú, athruithe fadtéarmacha ar phróisis foghlama agus chuimhne a tháirgeadh, agus rianta stórála fadtéarmacha a fhoirmiú san inchinn.

Ina theannta sin, is féidir le cealla glial glaineacht agus cobhsaíocht na timpeallachta néaróg a choinneáil freisin trí dhramhaíl meitibileach agus substaintí tocsaineacha a tháirgtear ag néaróin san inchinn a bhaint. Cuidíonn sé seo freisin le forbairt mhaith agus gnáthoibriú feidhmeanna néareolaíocha na hinchinne.

Dá bhrí sin, tá dlúthbhaint ag cealla glial le cuimhne, agus is féidir leo tionchar a imirt ar fheidhm chuimhne na hinchinne trí ilbhealaí. Cé gur tugadh neamhaird ar chealla glial i dtaighde anuas le blianta fada anuas, tá daoine tar éis a dtábhacht a bhaint amach de réir a chéile, rud a bhfuil tábhacht mhór aige le haghaidh tuiscint dhomhain ar fheidhm na hinchinne agus ar chóireáil galair.

Dá bhrí sin, ba cheart dúinn aird a thabhairt go gníomhach ar ról agus ar thionchar na gcealla glial san inchinn, meas a thabhairt ar thorthaí taighde eolaíoch, agus forbairtí eolaíocha agus teicneolaíochta nua agus modhanna cóireála a thuiscint, ionas gur féidir leis an inchinn an duine oibriú ar bhealach níos foirfe agus sláintiúil. stáit. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche deserticola feabhas mór a chur ar chuimhne toisc gur ábhar íocshláinte traidisiúnta Síneach é Cistanche deserticola a bhfuil go leor éifeachtaí uathúla aige, agus is é ceann acu cuimhne a fheabhsú. Tagann éifeachtúlacht Cistanche deserticola ó na comhábhair ghníomhacha iolracha atá ann, lena n-áirítear aigéad tannic, polaisiúicrídí, gliocóisídí flavonoid, etc. Is féidir leis na comhábhair seo sláinte inchinne a chur chun cinn trí bhealaí éagsúla.

Cliceáil a fhios 10 bealaí chun cuimhne a fheabhsú

Cuireann microglia gníomhachtaithe, a mheastar a bheith díobhálach uair amháin, dhá phríomh-fheinitíopa in iúl: thepro-inflammatory nó M1, agus an neuroprotective nó M2. Nuair a tharlaíonn néar-athlasadh, ie, microglialactivation, tá sé tábhachtach cothromaíocht mhaith M1/M2 a bhaint amach, ie, ag pointe éigin, microgliamust M1 a bheith sceabhach isteach i gcealla M2 chun bac a chur ar athlasadh ainsealach agus chun maireachtáil néarónach a chosc.

Is spriocanna féideartha iad gabhdóirí atá nasctha le gprotein go ginearálta agus gabhdóirí adenosine go háirithe chun líon na gcealla M2 a mhéadú. Déanann an t-alt seo cur síos ar na meicníochtaí atá mar bhunús le gníomhachtú microglial agus déanann sé anailís ar cibé an bhféadfadh na cealla seo a nochtar don chéad teagmhas díobhálach a bheith réidh le bheith réamhchoinníollach chun freagairt níos fearr a thabhairt d’eachtraí níos dochair. Tá gabhdóirí adenosine ábhartha mar gheall ar a rannpháirtíocht i réamhchoinníoll.

Is féidir iad a ró-bhrú freisin i gcealla microglial gníomhachtaithe. Pléitear anseo an poitéinseal a bhaineann le gabhdóirí agus coimpléisc adenosine atá déanta ag gabhdóirí adenosine agus cannabinoids chun neuroprotection trí mheán microglia a sholáthar.
Eochairfhocail: neurodegeneration; ag dul in aois ; galar Parkinson; galar Alzheimer; neuroprotection; maireachtáil néaróin; cannabinoids; heitraiméirí gabhdóirí.

1. Réamhrá

Is príomhpháirtithe iad cealla glial in fheidhmiúlacht an lárchórais néaróg (CNS). Tá imní níos mó ar astrocytes maidir le riachtanais fuinnimh agus struchtúracha na néaróin a shásamh, cé go bhfuil feidhm faireachais ag microglia a chuimsíonn go príomha néaróin a chaomhnú ó imeachtaí díobhálacha, ach freisin deireadh a chur le. smionagar cille trí phagocytosis. Is ionann astrocytes agus sprioc cheallacha le haghaidh neuroprotection [1,2], áfach, is é fócas an athbhreithnithe seo ná microglia. Meastar go bhfuil microglia mar chealla imdhíonachta a chónaíonn sa lárchóras néaróg (CNS).

Tarlaíonn gníomhachtú microglial i bhforbairt an néarchórais, san inchinn shláintiúil, agus raon leathan imthosca, ó hypoxia / ischemia cheirbreach go réigiúin báis néar-bháis i ngalar néar-mheathlúcháin. Léiríonn turgnaimh i samplaí iarbháis daonna marcanna de ghníomhachtú microglial in inchinn shláintiúil, is é sin, i ndaoine aonair nach bhfuil comharthaí néareolaíocha cliniciúla acu. [3–5].

I stróc ischemic, déantar feidhm an mhicroglia gníomhachtaithe a chomhlánú le macrophages gníomhachtaithe a insíothlaíonn as an fhuil. I gcás, i measc daoine eile, titimeas nó galair néar-mheathlúcháin, ní bhíonn ról suntasach ag macrophages ach amháin i gcásanna ina bhfuil lagú ar fheidhm na bacainn fola-inchinn. Sna cásanna seo go léir, meastar gur néar-athlasadh é gníomhachtú na microglia/macrophages. Is fearr le húdair áirithe labhairt ar ghníomhachtú microglial agus, sa deireadh, pseudoinflammation [6], toisc nach gá go mbaineann gníomhachtú an microglia le haon phaiteolaíocht; mar shampla, ní mheastar go bhfuil an inchinn atá ag forbairt inflamed.

Ba chóir a thabhairt faoi deara go bhfuil fianaise ar ghníomhachtú microglial mar thoradh ar strus stíl mhaireachtála [7].Ceann de na chéad pháipéir ar ischemia agus microglia cur síos orthu, sa hippocampus, howactivated microglia phagocytose degenerating néaróin agus antaiginí sainráite an coimpléasc majorhistocompatibility MHC-II. [8].

Cé gur dócha go n-eascraíonn imeacht géarmhíochaine traumatach nó stróc gníomhachtú microglia, fuarthas microglia gníomhachtaithe san inchinn nó in othair atá ag fulaingt ó ghalair neurodegenerative [9], i measc daoine eile, ó ghalar Parkinson (PD) [10,11], galar Alzheimer. (AD). agus M2, an chéad cheann pro-inflammatory agus an dara neuroprotective [2].

Ba é an caighdeán óir sa réimse ná bealach a aimsiú chun M1 microglia a thiontú go M2 leis an sprioc deiridh chun dul chun cinn galair neurodegenerative a mhoilliú [17]. Rinneadh measúnú ar microglialactivation ar dtús trí chumas phagocytic, staidéir imdhíoncheimiceacha, agus trí chinneadh a dhéanamh ar scaoileadh cítocíní pro-athlastacha. Le fiche bliain anuas, tá uirlisí nua ionchorpraithe chun an feinitíopa microglial (M1, M2, agus feinitíopaí idirmheánacha) a thréithriú ag an leibhéal móilíneach. Cuireann na huirlisí nua seo san áireamh go príomha léiriú próitéiní a bhfuil a láithreacht flúirseach i feinitíopa amháin agus gann sa cheann eile (féach [18]).

Faoi láthair, tugtar marcóirí M1 nó M2 orthu agus tá líon suntasach díobh sainaitheanta le antasubstaintí ad hoc tráchtála atá ar fáil cheana féin chun léiriú a bhrath fiú i bhfoinsí nádúrtha (cosúil le slisní inchinn).

Tháinig conspóidí chun cinn a bhaineann le polarú na microglia gníomhachtaithe, rud a d’fhág fiú gur diúltaíodh cealla M1 agus M2 a bheith ann. [19]. Tá sé molta go bhfuil an feinitíopa de mhacraphages agus microglia gníomhachtaithe comhdhéanta de stór de chealla a bhfuil feidhmeanna forluiteacha agus marcóirí [20]. Mar sin féin, tá an ainmníocht M1/M2 curtha agus, inniu, bunúsach sna réimsí taighde macrophage agus microglia araon. Ba chóir a thabhairt faoi deara gur féidir macrófagáin M2 nó microglia a fhoroinnt tuilleadh ina 2a, 2b, 2c, agus 2d (féach [21–26] le haghaidh athbhreithnithe).

Mar shampla, léirítear i dtuarascáil le déanaí gur tháinig athshlánú marcáilte ar fheidhm mhótair i múnla de ghortú chorda an dromlaigh (SCI) mar thoradh ar thrasphlandú M2-microglia sceabhach, a tháirgtear ar chóireáil idirléicin{-4. Tháinig na húdair i gcrích: "Léirigh ár dtorthaí go bhféadfadh M2 microglia a fhaightear trí spreagadh IL-4 a bheith ina iarrthóir tuar dóchais inti le haghaidh teiripe trasphlandúcháin cealla le haghaidh SCI" [27].

Modhnaíonn gabhdóirí atá nasctha le próitéin (GPCRanna) imeachtaí gníomhachtaithe i microglia. San athbhreithniú seo, tá fo-theaghlach GPCR roghnaithe againn, eadhon gabhdóirí adenosine (ARanna) toisc go bhfuil siad ina n-imreoirí ábhartha i bhfeidhm microglial agus toisc go bhfuil drugaí ann a dhíríonn ar ARs a faomhadh le déanaí le haghaidh teiripe ar ghalair néar-mheathlúcháin (féach thíos).

2. Gabhdóirí Purinergic P1 agus P2

D'aimsigh an tOllamh Geoffrey Burnstock, nach maireann, nerves purinergic, eolaí fíor-spreagtha [28-30]. Féadfaidh an nucleotide purine, ATP, a scaoileadh ag cealla éagsúla den chóras thenervous (féach [31]); áfach, i roinnt néaróin, féadfar é a stóráil i vesicles agus é a scaoileadh ar spreagadh (féach peirspictíocht stairiúil i [32]).

Seachas a ghníomh mar néar-tharchuradóir, cuireann ATP a scaoiltear chuig an meán eischeallach raon gníomhaíochtaí i bhfeidhm i ngach córas de chuid an chorp daonna. Déantar na gníomhartha seo a idirghabháil ag na purinergicreceptors P2 mar a thugtar orthu, atá suite ar dhromchla cille na cille freagartha.

Tá dhá chineál gabhdóirí P2 ann, is iad sin bealaí ian ligand-gated atá déanta ag homotrimers orheterotrimers de sheacht bhfo-aonaid éagsúla a aimsíodh go dtí seo (P2X1 go P2X7) [33] agus GPCRs, ar a dtugtar P2Y, le ocht gcomhalta [34]. Beagnach, tá ceann amháin nó níos mó de na gabhdóirí sin ag aon chill i gcorp an duine, mar shampla sa duán [35] nó sa scamhóg [36].

Ní dhíríonn an páipéar seo ar P2 ach ar ghabhdóirí P1 (nó adenosine), is iad sin iad siúd a aithníonn an díorthach nucleoside, adenosine, a tháirgtear tar éis díghrádú extracellular ATP. Cuirtear gabhdóirí Alladenosine in iúl san inchinn dhaonna ach ag leibhéil éagsúla ag brath ar an réigiún sonrach (Tábla 1). Suimiúil go leor, tá léiriú athscríbhinní mRNA do gach cineál gabhdóirí adenosine ardaithe sa ganglia basal.

Déantar ATP eischeallach a dhíghrádú ag ectonucleotidases chun AMP a tháirgeadh arb é an tsubstráit ecto-50nucleotidase (CD73) a bhfuil adenosine (seach-cheallach) mar tháirge imoibriúcháin aige. Glacann adenosine incheallach páirt i go leor próiseas meitibileach. Go deimhin, is féidir adenosine a scaoileadh ó chealla go dtí an milieu eischeallach agus, go cómhalartach, a ghlacadh chun, sa deireadh, ATP a athshintéisiú trí bhealaí anabalacha.

Tá an fhéidearthacht ann freisin chun inosín extracellularadenosine a thiontú go hinóisín eischeallach ag baint úsáide as ecto-adenosine deaminase [37-42]. Ar thaobh amháin, gníomhaíonn adenosine ar ghabhdóirí P1 atá lonnaithe i néaróin ach ní scaoiltear trí vesiclessynaptic; mar sin, ní mheastar gur neurotransmitter é ach neuromodulator.Ar an láimh eile, cuirtear gabhdóirí P1 in iúl i mbeagnach gach cealla de chorp an duine, lena n-áirítear microglia.

Baineann gabhdóirí P1 nó adenosine le superteaghlach na ngabhdóirí G-chúpláilte le próitéin (GPCRanna). Tá ceithre cinn aimsithe go dtí seo: A1, A2A, A2B, agus A3. Cúpla A1 agus A3 go Gi, rud a dhíghníomhachtú an cioclase adenylate agus ag laghdú leibhéil cAMP intracellular. Cúpla A2A agusA2B go Gs, rud a ghníomhaíonn an cyclase adenylate agus ag méadú leibhéil cAMP intracellular.

Mar sin, rialaíonn gníomhachtú receptor adenosine (AR) gníomhaíocht próitéin kinase A (PKA). Ina theannta sin, féadfar PKC a ghníomhachtú trí shlógadh cailciam intracellular A2B trí mheán gabhdóra [43-45], agus d'fhéadfadh go gcuirfí isteach ar bhealaí eile freisin, m.sh., cosán kinase próitéine mitogen-gníomhachtaithe (MAPK). Ar deireadh, tá tionchar difreálach ag sreabha ian ar adenosineacting ar ARs [46].

Ba chóir a thabhairt faoi deara go bhféadfadh GPCRanna idirghníomhú as a dtiocfaidh heteromers a bhfuil a bhfeidhm difriúil ó fheidhm na ngabhdóirí idirghníomhaithe [47]. Tá roinnt samplaí de heitraiméirí déanta ag ARanna; féadfaidh siad idirghníomhú lena chéile, mar shampla, coimpléisc A1-A2A agus [48–51] A2A-A2B [52,53] a fhoirmiú, nó le baill eile den teaghlach GPCR, mar shampla, chun A2A-CB1 a fhoirmiú nó coimpléisc A2A-CB2 [54–56].

Tá fianaise dhaingean ann maidir le hábharthacht na heitreaiméirí ina bhfuil AR do mhodhnú microglialghníomhaithe agus mar spriocanna teiripeacha chun galair néar-mheathlúcháin a chomhrac [57].

Is cosúil go bhfuil homeostasis mitochondria i néaróin mar phríomhfhachtóir chun neurodegeneration a chosc [58]. In ainneoin go gceaptar go ngníomhaíonn GPCRanna mar fhreagra ar spreagthaigh eischeallacha, is féidir iad a fháil freisin i mitochondria [59-61], áit ar féidir leo páirt a ghlacadh i rialú ualach ocsaídiúcháin agus feidhmíocht miteachondrial.

Inseofar amach anseo an féidir le GPCR i miteacoindrí néarónach agus/nó glial a bheith ina spriocanna teiripeacha chun galair néar-mheathlúcháin a chomhrac. Is díol spéise é go laghdaítear an baol galair néar-mheathlúcháin tar éis antagonists receptor adenosine nádúrtha a ídiú, eadhon teifilín (tae) agus caiféin (deochanna caife agus cóla) [62-77].

For more information:1950477648nn@gmail.com