Gníomhairí Astaithe Solais Chun Measúnú Neamh-Ionrach ar Fheidhm Duán Cuid I

le haghaidh tuilleadh eolais:ali.ma@wecistanche.com

Tá Jiaguo Huang, et al

Eochairfhocail: fluaraiseacht · ráta scagacháin glomerular ·galar duáin ·feidhm duáin· nanacháithníní

Cliceáil chun púdar sliocht Cistanche le haghaidh feidhm duáin

An measúnú neamh-ionrach arfeidhm duáinagus diagnóis galar duáin le fada an lá dúshlánach. Ní bhíonn modhanna traidisiúnta ar fáil go rialta, toisc go bhfuil na prótacail atá ann cheana féin an-chúng, Tógann am agus ionrach. Le blianta beaga anuas, rinneadh dul chun cinn suntasach i réimse na diagnóisefeidhm duáinagus galair ar bhonn oibreán astaithe solais déanta. Anseo, déanaimid athbhreithniú go hachomair ar ghníomhairí astaithe solais, lena n-áirítear gníomhairí fluaraiseacha orgánacha agus nanacháithníní luminescent duánach in-imréitigh neamhorgánacha le haghaidh monatóireacht neamh-ionrach agus fíor-ama arfeidhm duáinagus galair. Ina theannta sin, pléitear roinnt riachtanas agus straitéisí suntasacha maidir le dearadh oibreán ráta scagacháin glomerular idéalach agus nanacháithníní insoiléir duánach. Ar deireadh, pléifimid dúshláin sa todhchaí maidir le haistriúchán cliniciúil ar na hoibreáin astaithe solais seo a bhrostú, chomh maith le breithniú a dhéanamh ar na hiarrachtaí is gá a dhéanamh chun oibreáin nua a fhorbairt agus galar duáin a dhiagnóisiú.

1. Réamhrá

Faigheann an duán sreabhadh fola flúirseach de 25 faoin gcéad d'aschur cairdiach agus cuireann sé deireadh le seineabóitigh agus táirgí meitibileach ón fhuil isteach san fhual.[1] Tá trí phróiseas sna duáin i gceist le linn fual a fhoirmiú, lena n-áirítear scagachán glomerular, ath-ionsú feadánach, agus secretion feadánacha (Fíor 1 a).[2] Tá scagachán glomerular riachtanach do na duáin chun táirgí dramhaíola agus tocsainí a bhaint go tapa as an plasma.[3]Tá na feadáin duánach freagrach as ath-ionsú agus secretion substaintí chun pH plasma, tiúchan potaisiam, agus timpeallacht fhiseolaíoch eile a rialáil.[4] Cuireann damáiste duánach i bhfeidhm glomerular agus tubular isteach ar chumas na duáin chun seineafóitigh agus táirgí meitibileach a bhaint as an fhuil isteach san fhual.[5] Dá bhrí sin, meastóireacht arfeidhm duáinríthábhachtach do roinnt cásanna cliniciúla.

Galar duán nó an caillteanas deduánfeidhmIs minic go mbíonn sé deacair é a dhiagnóiseadh ag céim luath ach is féidir leis cliseadh duánach marfach a chur faoi deara níos déanaí. Is fiú a thabhairt faoi deara gur dúshlán fadtéarmach é idirdhealú a dhéanamh ar na céimeanna d'fheidhm na duáin. Dá bhrí sin, tá teicnící réamhchliniciúla ar féidir leo mífheidhmiú duáin a chéimniú go héasca riachtanach chun dul chun cinn galar duáin a thuiscint. Ina theannta sin, tá cúiseanna iomadúla ag teip duánach géarmhíochaine (ARF) mar hipiteannas, sepsis, tráma, neacróis feadánacha géarmhíochaine, nephrotocsaineacht spreagtha ag drugaí, agus bac fuail.[6] Tá sé deacair na daoine a bhfuil an galar orthu in ARF a aithint agus is minic a bhraitheann sé ar ath-bhithóipse. Mar sin féin, tá an modh seo ionrach agus tá rioscaí féideartha aige.[6] Is modh réamhchliniciúil neamhchostasach, an-íogair agus a úsáidtear go forleathan é íomháú fluaraiseachta in vivo a úsáidtear chun staidéar a dhéanamh ar ghalair éagsúla. Forbairtí suntasacha i réimse na diagnóiseduánfeidhmagus rinneadh galair ar bhonn oibreán astaithe solais agus íomháú fluaraiseachta le deich mbliana anuas. Is é aidhm an athbhreithnithe seo cur síos a dhéanamh ar: a haon,gníomhairí traidisiúnta agus modhanna cinnteoireachta chun measúnú a dhéanamh arduán feidhm; dhá, úsáid gníomhairí fluaraiseacha orgánacha chun measúnú neamh-ionrach fíor-ama ar fheidhm duáin; trí, nana-ábhair neamhorgánacha i gcomhar le teicneolaíochtaí íomháithe chun cineálacha éagsúla nephropathies a aithint agus na céimeanna de mhífheidhm duáin a idirdhealú. Leagtar an bhéim is mó ar dhearadh agus ar fheidhmiú oibreán astaithe solais, lena n-áirítear gníomhairí fluaraiseacha orgánacha agus nana-ábhair neamhorgánacha mar mhodh chun monatóireacht a dhéanamh ar fheidhm na nduán agus ar ghalair.

Tá Cistanche go maith dofeidhm duáin

2. Gníomhairí Traidisiúnta agus Modhanna Cinnidh chun Feidhm Duán a Mheasúnú

Is féidir staid fheidhmiúil na nduán a mheas trí úsáid a bhaint as an ráta scagacháin glomerular (GFR), sreabhadh fola duánach, agus ath-ionsú feadánach nó secretion substaintí éagsúla.[7] Ina measc, is minic a úsáidtear an GFR chun feidhm iomlán duánach a mheas agus glactar leis mar an táscaire is fearr le haghaidhduánfeidhm[8] Léiríonn an GFR an toirt plasma a imríonn na nephrons in aghaidh an aonaid ama le linn foirmiú fuail. Cuirtear i láthair go ginearálta é i millilítear in aghaidh an nóiméid.[3] Ní féidir an GFR a thomhas go díreach, áfach. Tá an modh is coitianta bunaithe ar choincheap an imréitigh.[4] Úsáidtear an tiúchan creatiníne ingenous i plasma go coitianta chun an GFR (Fíor 1 b) a chinneadh, ach d'fhéadfadh meastacháin earráideacha a bheith mar thoradh air mar gheall ar aois, inscne, mais muscle, agus go leor athróg antraipiméadrach eile.[9] Tá cinneadh imréiteach plasma/fuail oibreán duánach eisghineach ar nós 99mTc-DTPA (aigéad dieitiletriaminepentaaicéiteach, DTPA), ionúiline, agus iothalamate (Fíor 1 c) ionrach agus trom mar gheall ar an ngá atá le céimeanna samplála ilfhola/fuail agus anailís ar shamplaí dúthrachtach. crómatagrafaíocht leachta fo-ardfheidhmíochta (HPLC).[8] Thairis sin, léirigh go leor staidéir go bhfuil creatinín agus iothalamate faoi rún ag cealla feadánacha cóngaracha, ach go ndéanann na cealla epithelial feadánacha cystatin C agus99mTc-DTPA ath-ionsú ag na cealla epithelial feadánacha, rud a fhágann go bhfuil claonadh sa GFR.[5] Is é imréiteach urinary an modh traidisiúnta chun an GFR a chinneadh. Mar sin féin, bíonn bailiúcháin urinary uainithe am-íditheach, achrannach agus so-ghabhálach d'earráid. Ní mholtar go rialta a thuilleadh tréimhse fada bailithe fuail thar 24 h chun imréiteach creatinine a chinneadh mar mhodh chun measúnú a dhéanamh.duánfeidhm[5] De rogha air sin, baintear úsáid as imréiteach plasma chun an GFR a chinneadh chun míchaoithiúlacht a sheachaint agus chun earráidí ó bhailiúcháin fuail amaithe a chosc. Mar sin féin, is é an príomhtheorannú ar imréiteach plasma ná an gá atá le sampláil fola arís agus arís eile ionrach.[4] Dá bhrí sin, tá gníomhairí GFR nua agus modhanna cinnteoireachta ag teastáil go mór chun an cinneadh a fheabhsúduánfeidhm.

Fíor 1. a) Trí phróiseas a bhaineann le foirmiú fual, lena n-áirítear scagachán glomerular, ath-ionsú feadánacha, agus secretion feadánacha. b) Struchtúir marcóirí feidhm duánach ingineacha. c) Struchtúir marcóirí feidhmeanna duánacha eisghineacha.[8] Athchló le cead ó Thag. [8]. Cóipcheart (2016) American Chemical Society.

3. Gníomhairí Fluaraiseacha Orgánacha le haghaidh Measúnú Neamhionrach ar Fheidhm Duán

Tá measúnú fíor-ama, neamh-ionrach ar an GFR riachtanach ní hamháin chun monatóireacht a dhéanamh ar othair thinn ag taobh na leapa i gclinicí ach freisin chun othair a bhfuil galar duáin ainsealach orthu a dhiagnóiseadh agus a chur ar stáitse.[10] Úsáidtear go forleathan íomháú neamh-ionrach in vivo lena n-áirítear tomagrafaíocht ríomh astaithe aon fhótóin (SPECT), íomháú athshondais mhaighnéadaigh (MRI), agus tomagrafaíocht ríomh (CT) chun measúnú a dhéanamh.duánfeidhmtrí mhonatóireacht fíor-ama a dhéanamh ar chinéitic imréitigh duán na n-oibreán duánach-inghlanta.[11-13] Mar sin féin, d'fhéadfadh meastacháin earráideacha a bheith mar thoradh ar na teicníochtaí sin, toisc go n-úsáidtear gníomhairí GFR traidisiúnta agus go bhfuiltear in amhras faoi ath-ionsú nó secretion i bhfeadáin chóngaracha. Rud is measa, níor cuireadh feabhas mór ar dhiagnóis na ngalar duáin le húsáid na dteicnící sin, mar gheall ar a gcostas arda, a n-inrochtaineacht íseal, agus an riosca ionchasach a bhaineann le nochtadh do radaíocht[12]. Mar sin, tá géarghá le teicnící neamhionracha núíosacha chun measúnú a dhéanamh arduánfeidhm. Chun na críche sin, tá straitéisí nua curtha ar fáil ag forbairt gníomhairí fluaraiseacha agus modhanna braite. Mar sin féin, níl ach líon teoranta gníomhairí fluaraiseacha forbartha chun measúnú a dhéanamhduánfeidhm(Tábla 1).

3.1. Gníomhairí Fluaraiseacha Bunaithe ar Phirazine chun Feidhm Duán a Mheasúnú

Tá iarrachtaí móra déanta ag Dorshow et al., a dhírigh ar ghníomhairí GFR eisghineacha a fhorbairt chun feidhm duánach a mheasúnú i bhfíor-am trí úsáid a bhaint as modhanna neamh-radaighníomhacha.[10,14] Dhá chur chuige ghinearálta chun oibreáin duánacha fluaraiseacha a dhearadh. curtha san áireamh. Baineann an chéad chur chuige le feabhas a chur ar fhluaraiseacht na n-oibreán duánach atá ar eolas nó atá ann cheana agus atá ina n-astaítí atá lag go bunúsach amhail coimpléisc miotail lanthaníde; mar shampla, ullmhaíodh agus rinneadh meastóireacht ar shraith de choimpléisc Eu3 plus agus In3 plus de ligands DTPA-monaimíde a bhfuil "aeróga" móilíneacha orthu chun fluaraiseacht miotail a fheabhsú trí phróiseas aistrithe fuinnimh athshondais fhluaraiseachta ligand-miotail anintramóilínigh trí fheabhsú fluaraiseachta agus bithdháileadh. Léiríonn comhdhúile 18a agus18b (Fíor 2 a) an feabhsú fluaraiseachta is airde sna coimpléisc miotail sin de chineál DTPA. Is féidir airíonna imréitigh na duáin a mheasúnú trí úsáid a bhaint as na coimpléisc radaighníomhacha 111In comhfhreagracha. Chun measúnú a dhéanamh an bhfuil na coimpléisc seo ath-ionsú nó secreted ag próitéiní orgánacha iompróra anian (OAT) i tubules duánach, riartar probenecid, coscaire ar phróitéiní OAT, (30 nóiméad roimh ré) chun na bealaí frith-ionsú tubular agus secretion araon a bhlocáil. Mar sin féin, molann na torthaí go bhfuil na coimpléisc seo eisfhearadh ní hamháin trí scagachán glomerular ach freisin trí secretion sna feadáin cóngaracha.[10].

Tá an cur chuige eile bunaithe ar ruaimeanna lipophilic fluaraiseacha a athrú go substaintí hidrofilic agus anionic chun iallach a chur ar na duáin iad a dhíchur. Mar sin, tá cnámh droma aigéid pirazine-décharbocsaileacha (Fíor 2 a, comhdhúil 1 a) lipophilic agus dothuaslagtha in uisce, agus is féidir é a úsáid mar fhluarafara agus is féidir é a mhodhnú ag an 2,5-suíomh le grúpaí tarraingthe siar leictreon. agus ag na 3,6-suíomhanna le grúpaí deonaithe leictreon chun a n-airíonna tonnfhad a fheabhsú.[14] De réir an choincheapa seo, dearadh agus sintéisíodh ábhair neodracha agus anionacha éagsúla tríd an scafall pirazine a chomhdhlúthú le díorthaigh aimíneatánól, aminopropanediol, agus aimínaigéad. Is féidir na díorthaigh pirazine seo a roinnt ina dhá chatagóir ghinearálta: ceann amháin, díorthaigh pirazine a bhfuil grúpaí príomhaimíneacha acu agus an tonnfhad i raon gorm an speictrim (Fíor 2 b, comhdhúile 2 a–e); dhá, pirazines N-ailcileáilte a bhfuil grúpaí deonaithe leictreon acu agus a bhfuil an tonnfhad réigiún glas an speictrim (Fíor 2 b, comhdhúile2 f–j). Léiríonn staidéir in vitro agus in vivo go bhfuil ceangaltán próitéin plasma íseal ag marcóirí pirazine2 d, 2 h, agus 2j (PPB).<7%), plasma="" clearance="" half-lives="" ranging="" from="" 20="" to="" 30="" min,="" high="" urine="" recovery,="" and="" are="" excreted="" by="" the="" kidneys.="" more="" importantly,="" renal="" tubular="" secretion="" is="" not="" a="" significant="" elimination="" pathway="" for="" these="" three="" compounds,="" which="" is="" testified="" by="" treating="" with="" probenecid="" to="" block="" the="" oat="" pathway.="">

Fíor 2. a) Struchtúir agus tonnfhaid optúla de choimpléisc DTPA-monaimíde agus aigéad pirazine-décharbocsaileacha chomh maith le díorthaigh ionchasacha.[10] b) Struchtúir agus tonnfhaid optúla oibreán fluaraiseacha atá bunaithe ar phirazine.[14] c) Struchtúir agus tonnfhaid optúla comhchuingeacha PEG-pirazine.[15]

Rinneadh staidéir fhairsing freisin chun aicme nua díorthach pirazine a fhorbairt bunaithe ar an tsubstaint pola(glycol eitiléine) (PEG) [15]. Is polaiméir hidrofilic, neamhthocsaineach, bith-chomhoiriúnach é PEG atá comhdhéanta d'ocsaídeunits eitiléine a athrá. D'fhaomh an Riarachán Bia agus Drugaí (FDA) é i 1990 le haghaidh riarachán parenteral nó tráthúla mar chomhpháirt de chosmaidí, bianna agus córais seachadta drugaí éagsúla.[16] Go háirithe, déantar PEG a dhíchur trí na duáin gan carnadh sa chorp, ach braitheann an ráta imréitigh ar an meáchan móilíneach. Tuairiscíodh gur féidir le PEGylation tionchar suntasach a imirt ar an gcosán eisfheartha agus ar an ráta imréitigh. Mar shampla, méadaíonn leathré an imréitigh ó 18 nóiméad go 1 lá má mhéadaíonn meáchan móilíneach PEG ó 6 go 190 kDa, agus tá sé cruthaithe go bhfuil slabhraí PEG le meáchain mhóilíneacha níos lú ná 6 kDa scagtha ag an glomerulus agus nach bhfuil siad ath-ionsú ag tubules proximal duáin.[16] Mar thoradh ar na breithnithe seo rinneadh imscrúdú ar shraith comhchuingeacha pirazine PEGylated. Chun staidéar córasach a dhéanamh ar éifeacht fhad PEG, tá slabhraí PEG le faid iontrála éagsúla comhchuingeach le cnámh droma na pirazine, ach tá meáchan móilíneach iomlán PEG le haghaidh modhnuithe teoranta do níos lú ná 5 kDa le haghaidh scagachán saor. Is féidir na comhchuingeacha seo a roinnt ina dhá chatagóir freisin: ceann amháin, díorthaigh pirazine a bhfuil aimínghrúpaí príomhúla acu agus an tonnfhad i réigiún gorm an speictrim; dhá, N-ailkylatedpyrazines leis an tonnfhad i réigiún glas an speictrim. Ar an gcaoi chéanna, rinneadh measúnachtaí in vitro agus in vivo araon lena n-áirítear airíonna fluaraiseachta, PPB, aisghabháil fuail na dáileog instealladh, staidéir ar bhlocáil probenecid, agus cinéitic imréitigh plasma. Tá luachanna PPB an-íseal (5 agus 3 faoin gcéad , faoi seach), luachanna aisghabhála fuail arda (96 agus 97 faoin gcéad , faoi seach), agus leathréanna imréitigh plasma gearr (25 agus 19 min, faoi seach) neamhshláintiúil ag comhdhúile pirazine PEGylated 4 d agus5 c. francaigh. Léiríonn an dá chomhdhúil seo airíonna atá níos airde ná iad siúd atá ag iothalamate, ar caighdeán inghlactha é chun an GFR a thomhas.[15] I staidéir réamhchliniciúla, rinneadh sraith staidéar sábháilteachta/tocsaineachta in vitro agus in vivo le oibreán fluaraiseacha 2 d (Fíor 2 b), lena n-áirítear comhoiriúnacht fola, measúnacht sócháin, measúnú crómasómach aberration, agus roinnt staidéar aon-dáileog ar thocsaineacht i bhfrancaigh agus madraí chun a chinneadh. tocsaineacht fhoriomlán agus tocsainchinéitic.[17] Tar éis dáileoga arda de suas le 200-300 uair an dáileog mheasta dhaonna a thabhairt, tháinig na hainmhithe go léir suas go dtí an íobairt sceidealta. Ní aimsítear aon éifeachtaí ar mheáchan coirp, ar thomhaltas bia, ná ar bhreathnuithe oftalmacha, agus ní thugtar aon phaiteolaíocht anatamaíoch neamhghnách faoi deara trí mheastóireacht mhacrascópach nó mhicreascópach ar aon orgán nó fíocháin. Tugann torthaí na staidéar tocsaineolaíochta tosaigh seo le fios gur cheart próifílí sábháilteachta/tocsaineachta chomhdhúil 2 d a bheith leordhóthanach chun tús a chur le staidéar cliniciúil den chéad uair. -staidéir dhaonna.[17]

Is féidir le Cistanche a fheabhsúfeidhm duáin

Go deimhin, chun an modh cinnteoireachta maidir le sampláil fola a shimpliú, ba cheart do Dorshow et al. tá gaireas monatóireachta optúil forbartha acu le haghaidh optúil neamhionrachduánfeidhm[18]Is é an prionsabal go hachomair ná go ngluaistear cnapa cluaise amháin go cothrom le sleamhnán gloine atá suite thart ar 2 mm faoi bhun beart snáthoptaice a thaifeadann an comhartha fluaraiseachta ó oibreán fluaraiseachta tástála a théann tríd an gcluas. Dírítear foinse soladach-stáitlasair l=445 nm trí chopper agus isteach i gcos amháin de bheart snáthoptaice shilice-défhurchtaithe. Tar éis tréimhse ghearr ama chun an bunlíne a thaifeadadh, déantar gníomhaire fluaraiseachta a instealladh go hinfhéitheach isteach sa francach, agus déantar an comhartha fluaraiseachta a fhreagraíonn do dháileadh plasma agus fíocháin agus déantar ath-imréiteach an ghníomhaire fluaraiseachta a chinneadh ag an gcluas. Cé gur féidir imréiteach duáin oibreán fluaraiseachta a bhrath leis an modh optúil neamh-ionrach seo, tá ainéistéise ag teastáil le linn an tomhais iomláin agus is féidir leis an GFR a laghdú.[18]

3.2. FITC–Inulin/Sinistrin le haghaidh Measúnú Neamh-ionrach arduánFeidhm

Comhlíonann Inulin, polaiméir támh, neamhluchtaithe fruchtós a bhfuil meáchan móilíneach de thart ar 5000 Da aige na critéir uile a bhaineann le gníomhaire exogenous agus glactar leis mar ghníomhaire GFR caighdeánach óir. Is féidir TheGFR a chinneadh trí inulin a instealladh infhéitheach. Ós rud é nach n-athionsúnn ná nach ndéanann feadáin duánach ionúine tar éis scagachán glomerular, tá a ráta eisfheartha i gcomhréir dhíreach leis an ráta scagacháin uisce agus tuaslagáit trasna an scagaire glomerular.[4] Tá lipéadú rathúil déanta ar inulin ina leagan comhchuingeach iseatiocianáit fluaraiseach (FITC-inulin, Fíor 3a).[19] Faightear cinéitic an díothaithe de ghnáth trí na luachanna fluaraiseacha sa phlasma a thomhas thar thréimhse shonrach ama tar éis instealladh bolus.[20] Cé go bhfaightear torthaí an-in-atáirgthe ón measúnú seo agus ní gá sampláil fuail, cuireann sampláil fola arís agus arís eile strus ar na hainmhithe. Ina theannta sin, ní mór an FITC-tuaslagán ionúiline a théamh chun a intuaslagthacht a fheabhsú agus é a dhiailú chun FITC neamhcheangailte iarmharach a bhaint, rud a fhágann go bhfuil an nós imeachta níos casta.[20]

Chun tuaslagthacht uisce lag FITC-inulin a shárú, forbraíodh FITC-sinistrin trí imoibriú lipéadaithe ceimiceach aon-chéim (Fíor 3 a).[21] Tugadh isteach Sinistrin, analóg ionúiline, i 1963 mar mhalairt ar inslin chun feidhm duánach a chinneadh mar gheall ar a intuaslagthacht uisce níos fearr.[22] Cuirtear intuaslagthacht uisce níos fearr sinistrin i leith a struchtúr ceimiceach brainseach seachas struchtúr líneach an inulin. Ar an láimh eile, tá teicníocht thraschánach neamh-ionrach forbartha againn chun cinéitic díothaithe an ghníomhaire fluaraiseacha FITC-sinistrin a chinneadh ar bhonn gléas leictreonach mionaturized atá ceangailte leis an gcraiceann.[23] Cuimsíonn an gléas cliste tras-chraicneach dé-óid astaithe solais a spreagfaidh oibreán fluaraiseacha agus fóta-óid a bhraitheann comhartha astaithe an oibreáin fhluaraisigh instealladh.duánfeidhmtá trí phríomhchéim ann:

1) Déantar tuaslagán gníomhaire fluaraiseacha a instealladh isteach in ainmhí go hinfhéitheach, agus déantar an gníomhaire a scaipeadh ón spás soithíoch isteach sa interstitium, áit a bhfuil sé eisfhearadh ag thekidneys.

2) Tá an gléas ceangailte le craiceann ainmhí sula ndéantar an gníomhaire fluaraiseachta a instealladh ionas gur féidir bunlíne a thaifeadadh ar feadh tréimhse ghearr ama. Cuireann an gléas ar chumas an ghníomhaire fluaraiseacha a bheith corraithe arís agus arís eile laistigh den spás interstitial trí blinking gach soicind ag an tonnfhad cuí. Tar éis gach splanc, déantar astú fluaraiseachta an ghníomhaire fluaraiseachta a bhrath agus a thiontú ina chomhartha digiteach. Stóráiltear na sonraí digiteacha seo i gcuimhne inmheánach laistigh den fheiste.

3) Is féidir leathré eisfheartha an oibreáin fluaraisigh a ríomh tar éis na sonraí a aistriú agus a phróiseáil.[25]

Cosúil le cinéitic an imréitigh plasma, déantar na sonraí a bhailítear a mheas chun cinéitic eisfheartha an oibreáin fluaraisigh a eachtarshuíomh.

Staidéir fhairsing arduánfeidhmtrí bhíthin FITC-sinistrin déanta i múnlaí réamhchliniciúla ainmhithe, lena n-áirítear cineálacha éagsúla de lucha comhfhiosacha (Balb/c, C57BL/6, SV129, agus C57BL/6),[26] Dahl francaigh hipirtheannas íogair ó thaobh salainn,[27] agus speicis mhóra amhail madraí agus cait.[28] Tá an cur chuige trasghearrthach seo bailíochtaithe i speicis éagsúla ainmhithe agus soláthraíonn sé meastachán níos beaichte ar an GFR mar gheall ar iliomad pointí sonraí ó na tomhais thraschraiceacha seachas líon teoranta pointí sonraí ó fhuil agus ó shamplaiú fualáin. Ina theannta sin, toisc go ndéantar tomhais go tras-ghearrtha, tá an modh seo neamhspleách ar pharaiméadair antraipiméadracha. Leis an ngléas tras-chraicneach mionaturithe is féidir tomhais GFR a dhéanamh in ainmhithe comhfhiosacha gan ainéistéise, agus mar sin is féidir laghdú ar an GFR a bhaineann le ainéistéise a sheachaint[4]. Mar sin féin, tá an dá inulin agus sinistrin ag fulaingt óna teorainneacha bunúsacha, mar chostais arda, infhaighteacht teoranta, agus eastóscadh sofaisticiúla agus íonú ó fhréamhacha plandaí. Mar sin, tá dúshlán ann le fada an lá maidir le gníomhairí GFR fluaraiseacha nua a fhorbairt chun measúnú neamh-ionrach fíor-ama a dhéanamh arfeidhm duáin.

Ciste le haghaidh feabhsúcháinfeidhm duáin

3.3. Díorthaigh Cyclodextrin Lipéadaithe Fluaraiseacha le haghaidh Measúnú Neamh-ionrach ar Fheidhm Duán

Gníomhaire fluaraiseachta exogenous idéalach chun measúnú traschánach a dhéanamh arduánfeidhmBa cheart go gcomhlíonfadh sé ceanglais áirithe: ceann amháin, tonnfhaid ionsú agus astaithe sa réigiún infheicthe, agus níos fearr sa raon infridhearg; dhá, hydrophilicity ard agus an-íseal nó gan aon PPB;[29] trí, tréithe neodrach nó lag luchtaithe; ceithre, gan aon tocsaineacht agus gan aon mheitibileacht in vivo; cúig, gan aon ath-ionsú agus gan aon secretion sna feadáin agus scagachán iomlán ag an glomerulus isteach theoirín;[30] sé, éasca a tháirgeadh le costais íseal.

Is é an chúis atá le PPB íseal a choinneáil ná go mbíonn tionchar ginearálta ag ceangailteach do phróitéiní ar chógaschinéitic, cógas-dinimic, agus bithdháileadh in vivo dá bharr. Ina theannta sin, féadfaidh ath-ionsú feadánach agus secretion a bheith gníomhach nó éighníomhach, ag brath ar an tsubstaint ar leith agus ar an gcóras iompróra sna cealla feadánacha, mar shampla, próitéiní orgánacha iompróra anian (OAT) agus próitéiní orgánacha iompróra caitiúcháin (OCT). Mar sin, tá tréithe laga luchtaithe inmhianaithe chun idirghníomhaíochtaí le próitéiní orgánacha iompróra a chosc. Is gá na tréithe seo go léir a chur san áireamh chun gníomhaire GFR a dhearadh go réasúnach. Agus é seo á chur san áireamh, d'éirigh linn oibreáin fluaraiseacha bunaithe ar 2-hydroxypropil cyclodextrin (HPCD) a fhorbairt le haghaidh tomhais traschraicneachduánfeidhm[8] Déantar gníomhairí fluaraiseacha atá bunaithe ar HPCD a dhearadh go ciallmhar trí bhunphrionsabal na ndrugaí fíor-imréitigh agus an t-eolas ar chóras seachadta drugaí-bhunaithe cyclodextrin (CD) a chomhcheangal. Sa dearadh seo, ar dtús, méadaíonn tabhairt isteach HPCDanna (lena n-áirítear HPaCD, HPbCD, agus HPgCD) an hidreafhilíocht, laghdaítear PPB, agus luathaítear díothú oibreán fluaraiseacha. Tá príomhbhealach díothaithe HPCDanna ag brath ar an mbealach riaracháin. I gcás francaigh agus madraí araon, tar éis riarachán béil, eisfhearadh HPbCD go príomha sna feces, ach eisfhearadh ag na duáin é tar éis riarachán infhéitheach. Glactar go maith le HPbCD i staidéir ar ainmhithe (m.sh. francaigh, lucha, madraí agus coiníní) le haghaidh staidéir ghearrthéarmacha agus fhadtéarmacha araon. Do dhaoine, is ó na duáin go príomha a dhéanann eisfhearadh. Glactar go maith le dlúthdhioscaí i ndaoine agus ní bhíonn aon drochthionchar acu ar na duáin ná ar orgáin eile tar éis riarachán béil nó infhéitheach.[31] Ba é an toradh a bhí ar thuillteanais a neamhthocsaineachta ná faomhadh FDA níos mó ná deich mbliana ó shin.[32] Is é an chúis atá le húsáid HPCDanna seachas dlúthdhioscaí ná go bhfuil tuaslagthacht uisce níos fearr ag HPCDanna ná a gcuid dlúthdhioscaí dúchais, ach go bhfuil siad níos cobhsaí freisin maidir le hidrealú ag a-amaláis de bhunadh muiceola nó daonna.[33] Ina theannta sin, is cnámh droma iontach iad do ghníomhairí GFR mar gheall ar a ndáileadh meáchain mhóilíneach caol, ar chostas íseal, agus ar infhaighteacht leordhóthanach.[34] Ar an dara dul síos, úsáidtear fluarafór a bhaineann leis an teaghlach xantéine chun na HPCDanna a lipéadú (Fíor 3 b). Chomh maith le FITC agus fluorescein, leathnaíodh an painéal de fhluarafór xanthene chun fluarafór a áireamh bunaithe ar FITC dícharbocsaileacha, dá ngairtearXITC, chun staidéar córasach a dhéanamh ar na naisc chomhchuingeacha agus na suíomhanna éagsúla idir an fluarafór agus na HPCDanna. Ar bhonn an eolais eimpírigh shuntasach go ndéantar substaintí anionic agus neodracha a ghlanadh go fabhrach tríd an gcóras duánach,[14] níor roghnaíodh asfluarafór bunaithe ar róidamine chun na HPCDanna a lipéadú mar gheall ar lucht deimhneach na n-adamh nítrigine den chuid ainilín nó an ghrúpa diaitileanilín. Léiríonn na trí chatagóir gníomhairí a bhíonn mar thoradh air sin bannaí comhchuingeacha éagsúla comhfhiúsacha agus glanmhuirir mhóilíneacha agus ceaptar go bhfuil siad in ann cógas-chinéiticí agus cógas-dhinimic éagsúla a thaispeáint. Léiríonn gach ceann de na FITC-HPCDanna an-ísealPPB (<8%), which="" is="" comparable="" to="" or="" even="" lower="" than="" that="" exhibited="" by="" some="" previous="" gfr="" agents,="" for="" example,="" 51cr–="" edta="" (12.2%,="" edta="ethylenediaminetetraacetic" acid)="" and="" 99mtc–dtpa="" (11%).="" the="" extremely="" low="" ppb="" of="" the="" hpcd-based="" agents="" is="" attributed="" to="" conjugation="" of="" the="" hydrophilic="" hpcds="" on="" the="" hydrophobic="" fluorophores,="" which="" increases="" their="" hydrophilicity="" and="" reduces="" nonspecific="" interactions="" with="" serum="" proteins.="" these="" agents="" have="" no="" significant="" cytotoxic="" effect="" in="" representative="" human="" renal="" cell="" lines="" by="" using="" the="" 3-(4,5-dimethyl2-thiazolyl)-2,5-diphenyltetrazolium="" bromide="" (mtt)="" assay.="" by="" using="" the="" above="" transcutaneous="" technique,="" the="" plasma="" clearance="" curves="" and="" kinetic="" parameters="" of="" all="" the="" agents="" can="" be="" obtained.="" the="" clearance="" half-lives="" of="" the="" hpcd-based="" agents="" either="" in="" the="" absence="" or="" in="" the="" presence="" of="" probenecid="" follow="" the="" order="" hpacd-based="" agents="" >="" hpbcd-based="" agents="">Gníomhairí HPgCD-bhunaithe, ag moladh go dtiocfaidh méadú ar an ráta díothaithe de réir mar a mhéadaíonn méid an HPCD. Athraíonn leathshaolré na n-oibreán a tástáladh freisin de réir an scafall fluaratóra a úsáidtear, mar shampla, XITC–HPbCD > FITC–HPbCD > fluorescein–HPbCD. Sa tsraith FITC-HPCD, tá ath-ionsú feadánach beag ag FITC-HPaCD agus FITC-HPgCD mar go dtugtar faoi deara leathréanna imréitigh níos giorra i láthair probenecid. Léiríonn fluorescein-HPCDanna leathré imréitigh atá i bhfad níos airde le cóireáil probenecid ná gan cóireáil probenecid, rud a thugann le fios go bhfuil siad rúnda i tubules duánach. I gcodarsnacht leis sin, ní thaispeánann FITC-HPbCD agus XITC-HPbCD aon ath-ionsú feadánach nó secretion agus imrítear iad le scagachán glomerular amháin. Réamhriachtanas éigeantach le haghaidh oibreán feidhm duánach idéalach ná go bhféadfaidh sé aisghabháil iomlán fuail a fháil ar na dáileoga insteallta (IDanna) agus nach bhfuil aon mheitibileacht in vivo ann. Tá aisghabhálacha urinary arda de bheagnach 100 faoin gcéad de na IDanna ag ceithre oibreán, lena n-áirítear FITC-HPaCD, FITC-HPbCD, FITC-HPgCD, agus XITC-HPbCD, agus ní théann siad faoi mheitibileacht in vivo. Mar sin féin, ní dhéantar ach 40 go 60 faoin gcéad de IDanna fluaraisgein-HPCD a aisghabháil i bhfual. Molann na torthaí seo nach n-eisfhearadh fluaraiséis-HPCDanna go hiomlán tríd na duáin ach freisin trí bhealaí eile, lena n-áirítear meitibileacht le heinsímí in vivo. Go hachomair, meastar FITC-HPbCD mar ghníomhaire GFR fluaraiseachta eisghineach úrscéal gealladh fúthu. Is fiú a thabhairt faoi deara, ní thugtar faoi deara bás roimh am, ná comharthaí cliniciúla díobhálacha, mar a chinntear trí mheáchan coirp agus tomhaltas bia na bhfrancach a thomhas, le linn an tsraith iomlán turgnaimh.

Ceann de na constaicí móra a bhain le measúnú trasghearrthach neamh-ionrach-ama arduán feidhmin vivoupon ag baint úsáide as na gníomhairí fluaraiseacha GFR thuasluaite tá uathfhluaraiseacht chúlra intreach láidir ó fhíocháin bheo mar gheall ar a dtonnfhad gearr astaithe i réigiúin ghorma agus ghlasa an speictrim (l<600 nm),="" which="" significantly="" compromises="" the="" accuracy="" of="" the="" measurements="" under="" physiological="" conditions.="" however,="" the="" absorption="" coefficient="" of="" tissue="" in="" the="" near-infrared="" (nir)="" region="" (l="650–900" nm)="" is="" greatly="" suppressed="" to="" a="" minimum="" level,="" which="" thus="" drastically="" reduces="" the="" disturbances="" and="" noise="" from="" autofluorescence="" and="" increases="" tissue="" penetration.="" [35]="" therefore,="" it="" is="" highly="" desirable="" to="" develop="" gfr="" agents="" in="" the="" nir="" optical="" window="" for="" transcutaneous="" assessment="" of="">duánfeidhm. Le déanaí, léirigh roinnt staidéar go bhféadann gnáthfhluarafór orgánacha carnadh go leanúnach i seicní lipid an chraiceann tar éis instealladh infhéitheach mar gheall ar a n-ard-lipophilicity. serum ; mar shampla, taispeántar glas indocyanine (ICG, Fíor 4 a) PPB an-ard (99 faoin gcéad ), glacadh ae, agus eisfhearadh. Cuireann a leithéid de PPB ard bac ar eisfhearadh duáin. Is iomaí iarracht atá déanta chun na bacainní seo a shárú, agus is féidir hidreafhileacht feabhsaithe agus PPB laghdaithe a bhaint amach do roinnt ruaimeanna heiptamethine ciainín trí líon na ngrúpaí sulfónáit ar na ruaimeanna ciainín a mhéadú.[37] Mar shampla, tá an PPB den dath anionic tráchtála IRDye800CW (Fíor 4 a) chomh hard le 41 faoin gcéad . Cé gur féidir imréiteach duán IRDye800CW a chinneadh le tomagrafaíocht optafhuaimiúil ilspeictreach (MSOT),[38] níl aon mheath ar a chuair imréitigh plasma ag iar-instealladh 90 nóiméad ar úsáid tomhais thraschraicneach.[35] Deimhníonn na staidéir seo freisin gur aincheist é carnadh tapa agus coinneáil fhada fluarafóraí orgánacha traidisiúnta sa chraiceann do thomhas tras-chraicneach neamh-ionrach na hathnuachana.

Le déanaí, tá Choi et al. thuairiscigh obair cheannródaíoch ar ruamanna ciainín heiptamethine zwitterionic.[39] Léiríonn ruaimeanna Zwitterionic le muirear iomlán neodrach lipophilicity laghdaithe agus PPB mar gheall ar sciath luchtaithe. Eisfheartar gach analóg zwitterionic ón gcorp isteach sa fhual trí imréiteach duánach agus níl beagnach aon iontógáil neamhshonrach suntasach in orgáin nó fíocháin eile.[40] Cé gur laghdaigh PPB na n-analógacha zwitterionic seo agus gur féidir leis na duáin iad a ghlanadh go hiomlán, tá a PPB níos airde fós ná mar a bhaineann le gníomhairí feidhm duánach "ór-chaighdeánach" amhail ionúilin agus iothalamate (9.5 faoin gcéad)[35] agus is cúis le leathré imréitigh réasúnta fada. Arna spreagadh ag an obair sin, tá tuairisc tugtha againn ar na chéad oibreáin NIR GFR a bhfuil hidreafaileacht fheabhsaithe agus PPB i bhfad níos ísle acu (<7%) through="" introducing="" zwitterionic="" charges="" and="" hpbcd="" on="" heptamethine="" cyanine="" dyes.="" to="" study="" the="" influence="" of="" different="" molecular="" surfaces="" charges="" on="" their="" ppb="" and="" excretion="" systematically,="" nir="" fluorescent="" agents="" with="" three="" different="" molecular="" surface="" charge="" characteristics="" (i.e.="" zwitterionic,="" anionic,="" and="" cationic;="" figure="" 4="" b)="" have="" been="" designed,="" and="" they="" comprise="" two="" key="" functional="" components:="" hpbcd="" and="" nir="" fluorophores.="" covalent="" conjugation="" between="" hpbcd="" and="" the="" nir="" fluorophores="" is="" achieved="" by="" either="" ester="" bond="" or="" click="" chemistry.="" their="" spectra="" effectively="" match="" the="" configuration="" of="" the="" transcutaneous="" device,="" which="" consists="" of="" two="" light-emitting="" diodes="" with="" an="" excitation="" wavelength="" at="" 700="" nm="" and="" a="" photodiode="" for="" emission="" wavelength="" detection="" at="" 790="" nm.="" in="" in="" vitro="" studies,="" the="" zwitterionic="" agents="" abzwcy–hpbcd="" and="" aazwcy–hpbcd="" have="" much="" lower="" ppb="" (3.7="" and="" 6.5%,="" respectively)="" than="" the="" anionic="" agents="" (i.e.="" abancy–hpbcd="" and="" aaancy–hpbcd,="" 19.7="" and="" 26.8%,="" respectively)="" and="" the="" cationic="" agents="" (i.e.="" abcacy–hpbcd="" and="" aacacy–hpbcd,="" 23.5="" and="" 27.4%,="" respectively),="" and="" even="" lower="" than="" some="" "gold-standard"="" agents.="" in="" vivo,="" urinary="" recovery="" and="" fluorescent="" distribution="" investigations="" by="" small-animal="" imaging="" experiments="" demonstrate="" that="" both="" abzwcy–hpbcd="" and="" aazwcy–hpbcd="" can="" be="" completely="" and="" rapidly="" excreted="" through="" the="" kidneys.="" examination="" of="" urine="" samples="" by="" hplc="" and="" matrix-assisted="" laser="" desorption/ionization="" (maldi)="" proves="" that="" these="" two="" zwitterionic="" hpbcd-based="" agents="" have="" no="" metabolism="" in="" vivo.="" these="" two="" zwitterionic="" hpbcd-based="" agents="" can="" be="" excreted="" efficiently="" through="" the="" kidneys="" into="" the="" urine="" without="" reabsorption="" and="" secretion="" in="" the="" tubules="" (figure="" 5),="" as="" evidenced="" by="" studies="" on="" the="" blocking="" of="" both="" the="" oat="" and="" oct="" proteins="" in="" kidney="" tubules="" by="" treating="" with="" probenecid="" and="" cimetidine,="" respectively.="" studies="" in="" transgenic="" nephropathy="" rat="" models="" also="" show="" that="" zwitterionic="" hpbcd-based="" agents="" are="" promising="" agents="" for="" the="" evaluation="" of="">duánfeidhm. Ag brath ar na gníomhairí NIR zwitterionic nua-aimseartha seo agus feiste thraschraicneach, déantar formheas a bhailíochtú ar chur chuige tapa, láidir agus bith-chomhoiriúnachduánfeidhmi múnlaí francaigh atá sláintiúil agus a bhfuil galar duáin orthu gan gá le hullmhú sampla fola/fual a thógann am.

Fíor 5. Cuair imréitigh plasma ABZWCY–HPbCD: a) in éagmais agus b) i láthair cóireála probenecid trí thomhais tras-chraiceannacha i bhfrancaigh shláintiúla. Cuar imréitigh plasma AAZWCY–HPbCD: c) in éagmais aon chóireáil, d) i láthair próibinéiticíd, agus e) i láthair cimetidine trí thomhais tras-chraicneach i bhfrancaigh shláintiúla. f) Leathshaolréanna imréitigh ABZWCY–HPbCD agus AAZWCY–HPbCD in éagmais agus láithreacht cóireála probenecid nó cimetidine.[35] Athchló le cead ó Thag. [35]. Cóipcheart (2017) Cumann Ríoga na Ceimice

Cistiní le feabhsúfeidhm duáin

Cliceáil anseo chun Cuid II den alt seo a fháil

Ó: ' Gníomhairí astaithe solais le haghaidh Measúnú Neamh-ionrach arDuánFeidhm' leTá Jiaguo Huang, et al

--ChemistryOpen 2017, 6, 456 – 471 www.chemistryopen.org 464 T 2017 Na hÚdair. Arna fhoilsiú ag Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinh