Imdhíonacht Dhéanach Eipidelial Gastrointestinal - réigiúnú agus Orgánaigh mar Mhúnla Nua

Tá an conradh gastrointestinal daonna i dteagmháil leanúnach le spreagthaigh mhiocróbacha. Caithfidh na bacainní a bhaineann leis a chinntiú go mbeidís in éineacht leis na baictéir chomhtheagmhálacha agus ag an am céanna faireachas a chumasú ar phataiginí ionracha. I lár an idirghníomhaíochta luíonn an ciseal epithelial, a mharcálann teorainneacha an chomhlachta. Tá sé feistithe leis an iliomad braiteoirí imdhíonachta dúchasacha éagsúla, ar nós gabhdóirí cosúil le Dola, chun freagairtí athlastacha ar mhiocróib a shuiteáil. Mar thoradh ar mhífheidhmiú an chórais casta seo tá paiteolaíochtaí a bhaineann le hathlasadh, mar ghalar putóige athlastach. Mar sin féin, níl tuiscint mhaith fós ar chastacht na n-idirghníomhaíochtaí ceallacha, a mbonn móilíneach, agus a bhforbairt. Le blianta beaga anuas, tá aird mhéadaitheach á tabhairt ar orgánaigh a dhíorthaítear ar ghaschealla mar mhúnlaí gealltanais d’fhorbairt agus do raon leathan paiteolaíochtaí, lena n-áirítear galair thógálacha. Ina theannta sin, cuireann orgánaigh ar chumas staidéar a dhéanamh ar dhíolúine epithelial in vitro. San athbhreithniú seo, dírímid ar an mbacainn epithelial gastrointestinal agus ar a eagraíocht réigiúnach chun braiteadh agus forbairt imdhíonachta dúchasach a phlé.

Is féidir le nochtadh do spreagthaigh mhiocróbacha díolúine a fheabhsú, mar is féidir le spreagthaigh mhiocróbacha an comhlacht a spreagadh chun cealla imdhíonachta agus móilíní imdhíonachta a tháirgeadh, rud a spreagann freagairt imdhíonachta an chomhlachta. Go sonrach, is féidir le nochtadh do spreagthaigh mhiocróbacha cealla imdhíonachta a ghníomhachtú mar macrophages, cealla dendritic, agus cealla killer nádúrtha, dlús a chur le iomadú agus idirdhealú cealla imdhíonachta, agus feabhas a chur ar bheocht agus friotaíocht galair na gcealla imdhíonachta. Ina theannta sin, is féidir le spreagthaigh mhiocróbacha freagraí athlastacha agus rialáil imdhíonachta a chur chun cinn, agus feabhas a chur ar chosaint imdhíonachta an chomhlachta i gcoinne pataiginí. Dá bhrí sin, is féidir le nochtadh réasúnta do spreagthaigh mhiocróbacha feabhas a chur ar dhíolúine daonna. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid díolúine a fheabhsú. Is féidir le Cistanche díolúine a fheabhsú go suntasach. Tá comhábhair éagsúla atá gníomhach go bitheolaíoch i bhfuinseog feola, mar shampla polaisiúicrídí, dhá bheacáin, Huang Li, etc. Is féidir leis na comhábhair seo cineálacha éagsúla feola a spreagadh sa chóras imdhíonachta. cealla, ag méadú a n-inmharthanacht imdhíonachta.

Cliceáil buntáistí sláinte cistanche

Eochairfhocail

Conair gastrointestinal. Díolúine. Réigiúnú agus orgánaigh.

Réamhrá

Tá an conradh gastrointestinal (GI) ag teastáil le haghaidh díleá bia agus a théann trasna ón gcuas béil tríd an éasafagas, boilg, stéig bheag agus stéig mhór chuig an anas. Tá an lumen GI coilínithe ag éagsúlacht mhór de thráchtairí, de shiombailí, agus uaireanta pataiginí. Leanann an coilíniú miocróbach grádán le níos lú ná 103 miocrób/ml sa bholg go 103 –107 miocrób/ml sa stéig bheag agus 1011–1012 miocrób/ml sa idirstad (athbhreithnithe in [1–3]). Ón boilg glandular ar aghaidh, tá an conradh GI líneáilte ag sraith amháin de chealla epithelial columnar. Cuimsíonn an ciseal epithelial seo cealla speisialaithe éagsúla, idirghlasáilte go docht ag coimpléisc próitéine acomhal, ag forfheidhmiú an bhacainn fhisiceach (Fíor 1).

Déantar an t-idirghníomhú idir an microbiota gut chomh maith le pataiginí ionghabháilte agus cealla epithelial a idirghabháil ag gabhdóirí aitheanta patrún (PRRanna), lena n-áirítear gabhdóirí cosúil le Dola (TLRanna), fearann ​​​​oligomerization ceangailteach nucleotide (NOD) - gabhdóirí cosúil le (NLRs), agus eile. gabhdóirí cytosolic (Fíor 2, athbhreithniú i [7, 11]). Tá ról lárnach ag na PRRanna seo maidir le patrúin móilíneacha a bhaineann le miocróib (MAMPanna) agus patrúin mhóilíneacha a bhaineann le damáiste (DAMPanna) a aithint. Nuair a dhéantar PRR a ghníomhachtú i gcealla epithelial, spreagann cascáidí comharthaíochta iartheachtacha léiriú cítocíní agus chemokines éagsúla trí chonairí athlastacha, mar an cosán NF-κB, chun na cealla imdhíonachta gairmiúla a threorú (athbhreithnithe i [8, 12-16]). Chomh maith leis na PRRanna clasaiceacha, thángthas le déanaí ar bhraiteoirí breise ar ghníomhaíochtaí baictéaracha, mar shampla alpha-kinase 1 (ALPK1) [17-19]. Aithníonn inflammasomes, coimpléisc cítoplasmacha comhdhéanta de phróitéiní NLR, patrúin móilíneacha breise, mar shampla meitibilítí baictéaracha (athbhreithnithe i [7, 9]).

Caithfidh freagairtí imdhíonachta dúchasacha gastrointestinal, lena n-áirítear braite PRR, cothromaíocht a dhéanamh idir an gá atá le cosaint ó phataiginí a d'fhéadfadh a bheith díobhálach agus a bheith in ann nochtadh don mhicribhithóim lonrúil ilghnéitheach a fhulaingt. Mar sin, táthar ag súil go mbeidh tionchar mór ag léiriú agus feidhm comharthaíochta PRR, ní hamháin ar braiteadh pataigin ach freisin ar homeostasis fíocháin (Bosca 1) agus galair athlastacha lena n-áirítear gastrenteritis géarmhíochaine, gastritis, agus galair athlastacha bputóg (IBDs) (athbhreithnithe i [ 12, 13, 20, 21]). Cé go léiríonn gach ceann de na galair seo pataiginí go hiomlán difriúil, tá gné ríthábhachtach acu: tá an comhéadan idir an timpeallacht agus an comhlacht suaite go mór. Mar sin féin, tá díospóireacht leanúnach ann faoi cibé an bhfuil athruithe ar an gciseal epithelial intestinal, go háirithe iad siúd a dhéanann difear dá fheidhm imdhíonachta dúchasach, ina gcúis nó mar thoradh ar na galair thuasluaite.

Bailíodh an chuid is mó eolais faoi chomharthaíocht PRR ó thaighde ar chealla hematopoietic. Bhí sé ina dhúshlán idirdhealú a dhéanamh ar fheidhmeanna comharthaíochta PRR i gcealla epithelial ó na cinn de na cealla imdhíonachta insíothlaithe. I measc na gconstaicí móra tá deacrachtaí maidir le cealla epithelial íon a leithlisiú agus antasubstaintí iontaofa a ardú i gcoinne PRRanna. Le dul chun cinn na n-orgánóidí a dhíorthaíonn ó ghaschealla epithelial intestinal, tá múnla turgnamhach laghdaitheora ar fáil anois a chumasaíonn imscrúduithe ar fhreagra imdhíonachta dúchasach na gcealla epithelial príomhúla. Sainmhínítear orgánaigh mar chultúir tríthoiseacha gascheall-díorthaithe, 3- a bhfuil an cumas féineagraithe acu agus a choinníonn cuid d’fheidhm an orgáin bhunaidh (m.sh. secretion, scagachán, ionsú, crapadh). Ós rud é gur féidir orgánaigh a fhás ó ghaschealla fásta atá ina gcónaí i bhfíocháin (ASCanna) nó ó ghaschealla iolracha (PSCanna), tá na cealla neamhchlaochlaithe. Le chéile, clúdaíonn an dá chineál orgánaigh stór fairsing orgán ar féidir iad a aithris (athbhreithnithe i [4, 22, 23]). Tá a gcuid buntáistí ag an dá theicneolaíocht (athbhreithnithe i [4, 22, 23]). Mar shampla, tá poitéinseal fairsingithe ollmhór ag cultúir orgánacha díorthaithe ASC agus tá siad sách aonchineálach, agus tá orgánaigh a dhíorthaítear ó PSC níos casta sa chiall go gcomhcheanglaíonn siad cealla de bhunús forbartha an-difriúil (eg cealla epithelial agus mesenchymal). Ceadaíonn orgánaigh díorthaithe PSC anailís a dhéanamh ar na céimeanna forbartha ach ní fhéadfaidh siad an leibhéal iomlán difreála a bhaint amach sa chiseal epithelial mar a fhaightear in vivo [24]. Féadfaidh orgánaigh díorthaithe ASC a ghintear ó fhíocháin féatais a cheadú freisin staidéar a dhéanamh ar aibiú epithelia féatais ós rud é go bhfuil siad in aois sa chultúr [24, 25].

Leagfaidh an t-athbhreithniú seo béim ar léargais ó staidéir a úsáideann orgánaigh agus pléifidh sé acmhainneacht na teicneolaíochta seo chun staidéar a dhéanamh ar dhíolúine epithelial dúchasach. Dírímid ar an eagraíocht réigiúnach sa chonair gastrointestinal.

Féiniúlacht réigiúnach agus comharthaíocht imdhíonachta dúchasach sa chonair GI

Agus tú ag féachaint ar ghalair gastrointestinal tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara go bhfuil cuid acu teoranta do chuid ar leith den chonair gastrointestinal. Áirítear le IBD galar Crohn (CD) agus colitis ulcerative (UC), a léiríonn patrún athlasadh difreálach agus galar-shonrach: cé go dtosaíonn UC sa rectum agus go bhfaightear é sa colon, is féidir leis an CD difear do gach cuid den chonair GI ó. an chuas béil chuig an anas. Ina theannta sin, is sainairíonna é an dlúthdhiosca athlasadh deighleogach, neamhleanúnach laistigh den chonair GI, agus is gnách go gcuirtear síos ar UC mar athlasadh leanúnach ar an colon (athbhreithnithe i [26, 27]). Sa éasafagas, boilg, agus idirstad, tá minicíocht ailse ard, agus is féidir le ionfhabhtú agus athlasadh forbairt agus dul chun cinn na n-ailse seo a chur chun cinn (arna athbhreithniú i [28, 29]). I gcodarsnacht leis sin, tá claochlú urchóideacha sa intestine beag an-annamh (athbhreithnithe i [30]). Tá sainiúlacht dealraitheach na ngalar seo sa chonair GI enigmatic i gcónaí, ach tá sé tempted a thuairimíocht go bhfuil a mbunús réigiún-shonrach fréamhaithe i suaitheadh ​​réigiún-shonrach ar an gcóras dlúth-chothromaithe d'fheidhm bacainn epithelial, díolúine dúchasach, agus athghiniúint mucosal. . Dá bhrí sin, tá sé suimiúil aird a tharraingt ar na difríochtaí sna codanna laistigh den chonair GI.

Cuimsíonn an conradh GI roinnt codanna atá sainmhínithe go hanatamaíoch le feidhmeanna fisiceacha thar a bheith ar leith (athbhreithnithe in [31]). Is é príomhfheidhm an bholg díleá bia agus deireadh a chur le pataiginí ag teacht isteach ag aigéad gastrach. Ní gá cothaithigh a bhaint amach ciseal epithelial an boilg; dá bhrí sin, infheistíonn an comhlacht go mór i mbacainn mucus cosanta, ag sciath na cealla epithelial ní hamháin óna aigéad ach freisin ó ábhar luminal (athbhreithnithe i [32, 33]). I gcodarsnacht leis sin, is é príomhfheidhm an stéig bheag ní hamháin díleá ach freisin glacadh cothaithigh. Ag teacht leis seo, tá achar dromchla méadaithe go mór ag an stéig bheag mar gheall ar an villi ag brú isteach i lumen an gut, áit a dtagann dromchlaí cille i ndlúth-theagmháil leis na cothaithigh. Tarlaíonn an chuid is mó den díleá ag an intestine beag, duodenum, agus jejunum, áit a bhfuil na villi fada agus tanaí. Tá an cóimheas is airde ag an jejunum de chealla Paneth a dhéanann peptides frithmhiocróbach [34], a mhaisiú an mucus sách scaoilte, rud a chosnaíonn an ciseal epithelial agus a choimeádann na criptí steiriúla (athbhreithnithe i [35]).

Éiríonn an villi níos giorra agus níos leithne i dtreo an ileum de réir a chéile (athbhreithnithe in [36]), áit a nglacann an mucus cuid thábhachtach den chosaint arís: leis an gcóimheas is airde de chealla goblet, tá ciseal mucus níos tibhe agus níos ísle ag an ileum. ráta díleá agus ionsú ná an jejunum [34] (athbhreithnithe i [31]). Ar deireadh, athionsúnn an idirstad uisce agus infheistíonn sé isteach i gclúdach mucus fairsing, tiubh agus déshisealta le go mbeidh sé in ann trilliún baictéir chomhthógálacha a chothú go sábháilte. Níl aon villi ag an colon agus tá na crypts níos lú ná iad siúd an stéig bheag. Níl aon chealla Paneth ann, agus is féidir leis an gcóimheas cille goblet a bheith suas le 25 faoin gcéad den chiseal epithelial [37]. Mar sin, tá straitéisí éagsúla ag na trí dheighleog gut chun achar sábháilte a choinneáil idir na cealla epithelial agus an microbiota. Is ciseal eile den idirghníomhaíocht seo é aitheantas MAMP agus gníomhachtú cosáin imdhíonachta agus dá bhrí sin, níl sé ach réasúnta go bhfuil siad struchtúrtha freisin ar feadh an chonair GI (athbhreithnithe i [38]). Mar sin féin, tá sé fós ina rún iontach faoi cad go díreach a mhúnlaíonn struchtúr na heagraíochta PRR.

Cé go bhfuil sé iomasach go leanann géinte atá tábhachtach le haghaidh feidhmeanna réigiúnacha, mar díleá agus glacadh cothaitheach, deighilt spásúil feadh an ais cephalocaudal (athbhreithnithe in [39]), ní raibh súil le heagraíocht den sórt sin le haghaidh comharthaíocht imdhíonachta dúchasach epithelial. Thuairiscigh staidéir roimhe seo go ndearnadh rialáil ar chomharthaíocht PRR mar fhreagra ar spreagadh le MAMPanna. Mar shampla, laghdaíonn freagrúlacht TLR4 tar éis breithe, is dócha mar gheall ar nochtadh do LPS le linn an tseachadta agus coilíniú an gut ina dhiaidh sin [40]. Chomh maith leis sin, tá laghdú ar léiriú Tlr4 mar thoradh ar spreagadh TLR9 lena ligand CpG-DNA agus cuireann sé cosc ​​ar chomharthaíocht TLR4 [41]. Mar sin, bhíothas ag súil go gcuirfeadh teagmháil leis na miocrorgánaigh, a móilíní, agus meitibilítí sa chonair GI go gcuirfí in iúl PRR i dtreo lumen an gut (athbhreithnithe i [14]). Mar sin féin, mar thoradh ar thorthaí contrártha, de bharr deacrachtaí teicniúla cosúil le antasubstaintí neamhiontaofa a dhírigh ar TLRanna, tháinig mearbhall sa réimse agus ní raibh sé soiléir, an raibh PRR áirithe in iúl nó nach raibh (athbhreithnithe i [42]). Thug blots luatha an Tuaiscirt le haghaidh mRNA de Tlr2 agus Tlr4 i gcealla epithelial scoite ex vivo le fios go raibh leibhéil slonn an dá mhóilín Tlr seo sainiúil don deighleog: Cuireadh Tlr2 in iúl go príomha sa choilín, agus cuireadh Tlr4 in iúl go príomha sa bholg agus sa choilín. rannánú straitéiseach" na TLRanna seo [43]. Tá staidéir le déanaí tar éis a fháil amach anois go leathnaíonn an prionsabal seo de léiriú deighleog-shonrach níos faide ná an dá TLR seo, agus tá eagraíocht réigiúnach an-chasta de chomharthaíocht PRR tagtha chun cinn nach leanann an t-ualach miocróbach i gcónaí [44, 45].

Tháinig an chéad cheann den dá staidéar ó ghrúpa Barton agus léirigh sé leibhéil éagsúla eagrúcháin léirithe TLR. Ghin an grúpa cúig shraith de lucha tuairisceora, rud a chuir ar chumas anailíse slonn ar TLR2, 4, 5, 7, agus 9, faoi seach. Cuireadh TLR2 agus 5 in iúl sa stéig bheag agus níor cuireadh an colon proximal, TLR4 in iúl sa choilín agus níor cuireadh TLR7 agus 9 in iúl. Léirigh léiriú tuairisceora in orgánoidí ó na lucha seo go dlúth leis an abairt in vivo, rud a léiríonn go bhfuil an slonn neamhspleách ar theagmháil leis an miocróib nó le cealla imdhíonachta [45].

Bhain an dara staidéar úsáid as bithbhainc d’orgánóidigh dhaonna agus murine a bhí úrghinte a chlúdaigh na codanna éagsúla den chonair GI: corpas, pylorus, duodenum, jejunum, ileum, agus colon. Dhearbhaigh anailís tras-scríofa ar na horgánaigh na patrúin slonn do na TLRanna a thuairiscigh an grúpa Barton, ach ina theannta sin nocht siad méid mór de léiriú difreálach TLRs, NLRs, comhpháirteanna inflammasome, agus géinte dúchasacha eile a bhaineann le díolúine (Fíor 3 agus [44). ]). Mar shampla, cuireadh Nod2 in iúl go príomha sa bholg, agus bhí sainráite roinnt comhpháirteanna cosán inflammasome cosúil le Nlrp1b, Nlrp6, agus Aim2 teoranta don stéig. Cuireadh gabhdóirí éagsúla in iúl go haonfhoirmeach; mar shampla, braitheadh ​​​​léiriú Tlr3 i méideanna ard i ngach deighleog den chonair GI murine, ach cuireadh Tlr5 in iúl i ngach deighleog ach i méideanna íseal [44]. Mar thoradh air sin, is cosúil go bhfuil a chomhlánú sainiúil féin ag gach deighleog de ghabhdóirí imdhíonachta dúchasacha agus comhpháirteanna comharthaíochta.

Nuair a dhéantar comparáid idir an murine agus na horgánaigh ghastraistéigeacha daonna, léiríodh go raibh prionsabal eagraíocht chasta na gcomhpháirteanna comharthaíochta PRR mar an gcéanna sa dá speiceas, ach go bhféadfadh próifílí léirithe PRR aonair a bheith difriúil. Bhí patrún comhchosúil ag roinnt PRRanna, cosúil le TLR4 agus NLRP6, feadh chonair GI an dá speiceas. Cuireadh TLR4 in iúl go príomha sa bholg agus sa colon agus bhí léiriú NLRP6 teoranta do na codanna den intestine. Ar an láimh eile, léirigh roinnt PRRanna ar nós TLR1 agus TLR2 patrúin a bhí difriúil idir an dá speiceas. Cé gur in orgánaigh murine, mhéadaigh léiriú an dá ar feadh an chonair GI agus bhí sé níos airde sa colon, i léiriú orgánaigh daonna a bhí níos airde sa bholg agus laghdaigh sé feadh an chonair GI [44]. Thairis sin, bhí léiriú TLR5 níos airde in orgánaigh daonna, agus na leibhéil is airde a breathnaíodh sa bholg [44].

Mar a luadh thuas, ceadaíonn orgánaigh tástáil freisin an bhfuil cosán ar leith feidhmiúil tríd an ligand a chur leis agus anailís a dhéanamh ina dhiaidh sin ar shloinneadh sprice géine iartheachtacha. Mar chomhlánú ar an anailís léirithe réigiún-shonrach, fuair an staidéar freisin go léiríonn orgánaigh daonna agus murine feidhm réigiún-shonrach: d'fhreagair an boilg murine don LPS ligand TLR4, ach níor fhreagair an ligand TLR2 PAM3CSK4 nó an TLR5 ligand flagellin, trí an NF- a rialáil. Géine sprice κB Cxcl2. Rinne Murine jejunum Cxcl2 a rialáil mar fhreagra ar PAM3CSK4 agus flagellin, ach ní mar fhreagra ar LPS. Ina theannta sin, léirigh an colon Cxcl2 mar fhreagra ar na 3 ligands tástáladh seo go léir [44]. I gcodarsnacht leis sin, léirigh orgánoidí daonna ó gach réigiún an IL analógach Cxcl2 daonna-8 mar fhreagra ar flagellin, ach ní mar fhreagra ar LPS agus PAM3CSK [44]. Mar sin, ní hamháin go bhfuil an slonn ach freisin feidhm PRRanna sa bhroinn an-eagraithe agus go sonrach le teascán. Rinneadh na turgnaimh seo tríd an spreagadh a chur leis an meán orgánaigh, rud a spreagadh ach an taobh basal, ós rud é go dtugann an taobh apical aghaidh ar lumen séalaithe na n-orgánóidigh. Léirigh turgnaimh eile go bhfuil leibhéal eagraíochta níos airde fós ós rud é gur féidir léiriú PRR laistigh de dheighleog a theorannú do chineálacha cille sonracha nó fiú láithreacha fo-cheallacha, mar shampla an urrann bhunach amháin. Tá cur síos níos mine orthu seo thíos.

Cuireann gach réigiún den chonair GI a shraith shonrach de ghéinte imdhíonachta in iúl. Cé go bhfuil sé deacair ginearálú, tugann na sonraí atá ann faoi láthair le fios go gcuirtear TLRanna in iúl go hard sa bholg agus sa choilín, agus is sainairíonna é comhpháirteanna athlastacha sa stéig bheag. Faoi láthair, níl an mheicníocht mhóilíneach bhunúsach agus an tairbhe éabhlóideach soiléir.

Tá amhras orainn go dteastaíonn monatóireacht ar bhagairtí sonracha de bharr na mbacainní fisiceacha agus ceimiceacha a chlúdaíonn na sraitheanna epithelial sna codanna putóige éagsúla. Mar shampla, tá ciseal mucus tiubh dé-layered ag an mbolg agus an colon agus an ciseal mucus istigh ceangailte go daingean leis an gciseal epithelial, agus an stéig bheag clúdaithe le ciseal mucus tanaí slaodach [46]. Is dócha go bhfuil bunreachtanna éagsúla na sraitheanna mucus ina dhiaidh sin mar gheall ar fheidhmeanna éagsúla na ndeighleoga putóige faoi seach (díleá vs glacadh cothaitheach vs ionsú uisce). D’fhéadfaí a shamhlú go mbíonn tionchar ag tiús an mhúcóis ar an gcineál PRR atá riachtanach ag suíomhanna sonracha.

Cealla speisialaithe le feidhm imdhíonachta san epithelium

Coincheap atá ann le fada an lá i díolúine dúchasach epithelial is ea aitheantas imdhíonachta dúchasach cineál-shonrach cille a bheith ann. Is iad na fréamhshamhlacha de na cealla epithelial speisialaithe a bhfuil feidhm chosanta acu ná na cealla micreafhillte (M) agus na cealla Paneth - arna gcomhlánú le déanaí ag cill speisialaithe goblet, an chill goblet fairtheora. Léiríonn cealla speisialaithe den sórt sin na córais chasta agus iomarcacha a áirithíonn cothromaíocht iontógáil cothaitheach, cómhaireachtáil leis an micribhiota, agus monatóireacht ar ionróirí féideartha. Ligeann difreáil dírithe ar orgánaigh anois freisin staidéar a dhéanamh ar na cealla seo i gcultúr na gceall.

Tá cealla M lonnaithe san epithelium a bhaineann le follicle a chlúdaíonn paistí Peyer. Tá moirfeolaíocht uathúil acu le teorainneacha scuab neamhrialta agus struchtúir laghdaithe microvilli. Is é an ról atá acu ná antaiginí a iompar i lumen an gut ar fud an chiseal epithelial chuig an bhfíochán lymphoid bhunúsach chun freagairtí imdhíonachta a rialáil [47]. Taispeánadh cealla M iad féin chomh maith leis an epithelium a bhaineann le follicle chun roinnt TLR a chur in iúl [48] (athbhreithnithe i [14]). Mar sin féin, bhí sé deacair staidéar a dhéanamh ar chealla M ós rud é nach bhfuil go leor sa fhíochán epithelial agus ní fhaightear iad ach in aice le struchtúr casta paistí Peyer [47]. Mar sin féin, is féidir cealla M a ghiniúint i gcultúir orgánaigh trí úsáid a bhaint as difreáil dhírithe. Chun seo, cuirtear an activator receptor NF-κB ligand (RANKL) leis an meán, a upregulates an fachtóir trascríobh SpiB, arb é is sainairíonna difreáil cealla M [49]. Níl orgánaigh a ghintear ó lucha atá easnamhach go géiniteach don fho-aonad NF-κB RelB in ann cealla M a tháirgeadh tar éis spreagadh le RANKL, rud a léiríonn go bhfuil gníomhachtú NF-κB riachtanach d'fhorbairt cealla M [50]. I gcultúr orgánaigh daonna, chomh maith le RANKL, tá lymphotoxin, agus aigéad retinoic ríthábhachtach chun difreáil i dtreo cealla M a spreagadh. Glacann na cealla M seo go sonrach le víris eintreach cosúil le rótaivíris agus reovirus, rud a thugann le fios go bhfuil feinicóipeáil cheart ar fheidhm nádúrtha cealla M freisin i gcultúir orgánaigh [51]. Beidh ar obair orgánóideach amach anseo leanúint ar aghaidh ag réiteach idirnascadh comharthaíochta epithelial NF-κB, forbairt cealla M, agus cumarsáid le cealla imdhíonachta.

Déantar cealla paneth a chomhcheangal leis na gaschealla intestinal ag bun an chromchinn agus measadh le fada gurb iad caomhnóirí na rannán gascheall toisc go gcuireann siad peptides frithmhiocróbacha faoi deara. Mar shampla, secrete cealla Paneth alfa-chosaintí, próiseas a thaispeántar a bheith á rialú ag patrúin miocróbach agus meicníochtaí imdhíonachta dúchasach [52, 53]. Ina theannta sin, rialaíonn NOD2, a aimsíodh den chéad uair i réigiún cripte an intestine beag murine [54], an secretion de roinnt alfa-chosaintí ag cealla Paneth, rud a fhágann go gcuirtear díolúine oiriúnaitheach i ngníomh. Cuireann cealla Paneth in iúl freisin TLR5 agus cuireann orgánaigh saibhrithe cille Paneth leibhéil arda TLR5 in iúl freisin. Léiríonn seicheamhú RNA tar éis spreagtha, cé nach gcuireann gnáth-orgánóidigh stéig bheag in iúl ach leibhéil mheasartha de na géinte sprice iartheachtacha TLR5 mar fhreagra ar spreagadh le flagellin, mar cytokines NF-kB-spreagtha, go bhfuil orgánaigh dírithe go bhfuil líon ard de chealla Paneth suite i bhfad níos láidre. freagra, rud a léiríonn gurb iad cealla Paneth na príomhfhreagróirí ar flagellin sa intestine beag [44, 45]. I gcodarsnacht leis an sprioc-léiriú géine, níl an freagra is drámatúla de chealla Paneth (díghrádú, easbhrúite agus bás cille) á spreagadh ag spreagadh le ligands TLR ach ina áit sin éilíonn sé spreagadh leis an cítocín cítocine gairmiúil atá díorthaithe ó chill-gháma [55]. Tá na torthaí seo ó orgánaigh ag teacht leis na breathnuithe a thaispeánann díghrádú cille Paneth agus easbhrúite tar éis spreagadh interferon-gáma in vivo [55]. Leagann sé seo béim go galánta ar an gcóras seiceála agus iarmhéideanna sa chiseal epithelial.

Tá cealla goblet tábhachtach le haghaidh cosanta epithelial toisc go dtáirgeann siad na muicín glycosylated ríthábhachtach chun bacainn mucus a fhoirmiú ar an gciseal epithelial (athbhreithnithe i [56]). I lucha, bíonn athlasadh spontáineach mar thoradh ar easnamh MUC2 agus méadaíonn sé an claonadh chun ionfhabhtú [57, 58]. Le déanaí, rinneadh cur síos ar fho-thacar de chealla goblet ar a dtugtar cealla goblet fairtheora san idirstad luiche. Ag baint úsáide as explants fíocháin, d'aithin an staidéar ramhrú na ciseal mucus mar fhreagra ar nochtadh do ligands TLR1/2, 4, agus 5, ach ní le TLR9, NOD1, agus ligands NOD2 [59], i gcomhréir le tuarascáil roimhe Tlr 2 ,4 agus 5 á gcur in iúl i gcealla goblet [60]. Chinn na húdair go raibh an freagra ag brath freisin ar láithreacht an inflammasome Nlrp6 agus go raibh sé neamhspleách ar limficítí mucosal ag baint úsáide as fíocháin ó raon lucha cnagála [59]. Chomh maith leis sin, léirigh tuarascáil roimhe seo an tábhacht a bhaineann leis an NLRP6 inflammasome le haghaidh secretion mucus ag cealla goblet [61]. Léirigh íomháú go raibh cealla goblet sonracha atá suite i réigiúin apical an crypt endocytosed clib fluaraiseacha LPS [59]. Ní hamháin go ndéantar díghrádú tapa agus díbirt epithelial ar na cealla goblet faireora seo ar a dtugtar nua tar éis cóireála leis na ligands TLR ach freisin tarchuireann siad comhartha cailciam chuig cealla comharsanacha trí dhroichid cíteaplasmacha idircheallacha arna bhfoirmiú ag acomhail bhearna, rud a spreagann cealla goblet eile chun secretion mucus a mhéadú [59]. . Baineann an dá chealla goblet agus cealla Paneth leis an lineage rúnda. Ceadaíonn orgánaigh idirdhealú dírithe ar an dá chéannacht cille, rud a thugann orgánaigh saibhrithe go mór i gcealla goblet nó i gcealla Paneth [62]. Chabhraigh comparáid idir tras-scríbhinní na n-orgánóidí sceabhach seo le príomhrialtóirí an chosáin difreála a aithint [63]. Ceadóidh anailís bhreise ar na sonraí omics chomh maith le hanailís fheidhmiúil ar na horgánaigh seo tuiscint níos fearr a fháil ar ról an dá chineál cille i gcosaint imdhíonachta dúchasach.

Ar deireadh, tuairiscíodh freisin go bhfuil gaschealla iad féin ag cur in iúl PRRanna sonracha mar TLR4 [64, 65], nach bhfuil le fáil ar na cealla murine intestinal beag villi nó Paneth [66]. Ina theannta sin, is cosúil go bhfuil formhór na léiriú Nod2 sa crypt murine teoranta do chealla gas [67]. Mhéadaigh spreagadh le ligand NOD2 maireachtáil gascheall agus foirmiú orgánoidí, rud a léiríonn go bhféadfadh spreagadh PRRanna athghiniúint epithelial gut a rialáil go díreach freisin.

Gan dabht, is gearr go dtabharfaidh na hiarrachtaí atá á ndéanamh faoi láthair chun atlais de léiriú géine a ghiniúint a chlúdóidh gach cineál cille níos mionsonraithe ná riamh pictiúr níos iomláine ar an eagraíocht cheallacha de chomharthaíocht imdhíonachta dúchasach sa bhroinn agus sa chorp ar fad [68–71. ].

Polaracht na gceall agus freagairtí imdhíonachta dúchasacha taobh-shonracha

Mar fhocal scoir, tá sé ábhartha freisin a mheas go bhfuil cealla epithelial gastrointestinal an-pholaraithe, le taobh apical speisialaithe os comhair lumen an gut lena microbiota, agus taobh basolateral os comhair an fhíocháin. Faoi homeostasis, ní shroicheann MAMPanna ach an taobh apical. Mar sin féin, nuair a sháraítear an bacainn epithelial, is féidir le microorganisms dúshlán a dhéanamh ar an taobh basolateral freisin. Dá bhrí sin tá sé hipitéiseach go bhféadfadh cealla epithelial freagra pro-athlastach a shuiteáil go roghnach ach amháin nuair a spreagtar iad ón taobh basolateral, chun an bhagairt a bhaineann leis an gcomhartha a mheaitseáil. Mar shampla, léiríodh go gcothódh TLR9 cosáin chomharthaíochta ar leith nuair a spreagtar é ón taobh apical nó basolateral i línte cille ailse [72] agus níor tharraing TLR5 ach an géine freagartha NF-κB IL-8 nuair a spreagtar é ón taobh basal [73]. ].
Cé gur thuairiscigh staidéir níos luaithe a úsáideann lipéadú antashubstainte i gcoinne TLRanna léiriú sonrach ar thaobh amháin amháin (athbhreithnithe i [14, 16]), níor dheimhnigh anailís ar lucha tuairisceora TLR ag baint úsáide as staining tag HA é seo ach ina ionad sin léirigh TLR2, 4, agus 5. gabhdóirí ar thaobh apical agus basal an colon proximal chomh maith le roinnt TLR4 intracellular [45]. Is dócha go bhfuil na difríochtaí dealraitheacha seo mar gheall ar na cineálacha cur chuige teicniúla éagsúla.

Ceadaíonn orgánaigh anois tástáil fheidhmiúil dhíreach ar fhreagraí imdhíonachta taobh-shonracha, ós rud é go gcoimeádtar an polarú ceallacha in orgánaigh. Faoi choinníollacha caighdeánacha nuair a fhástar orgánaigh i maitrís extracellular, tá an taobh apical os comhair lumen an orgánaigh agus tá an taobh basal os comhair an mhaitrís extracellular [74-76]. Nuair a fhástar lasmuigh de mhaitrís eischeallach, féadann an polaraíocht droim ar ais [77, 78]. Nuair a dhéantar cealla ó orgánaigh a shíolrú ar dhromchlaí cultúir caighdeánacha cille, cosúil le miasa cultúir nó traswells, tugann an taobh apical aghaidh ar lumen an tobair [44, 79-82].

Bhain roinnt staidéar úsáid as orgánaigh chun feidhm ghinearálta PRRanna áirithe a thástáil gan aghaidh a thabhairt ar dhifríochtaí sonracha idir spreagadh apical agus basal. I measc na staidéar seo bhí an spreagadh i meán na n-orgánach, a spreagann, faoi choinníollacha caighdeánacha, taobh basal na cille. Ag baint úsáide as an teicníc seo, aithníodh upregulation NF-κB spriocghéinte síos an abhainn tar éis spreagadh basal le ligands de TLR4 sa boilg, TLR2 agus 3 sa stéig bheag, agus TLR2, 3, 4, agus 5 i colon na lucha [44, 45, 83] agus le ligands TLR2 agus 5 sa bholg agus TLR5 sa stéig bheag agus idirstad an duine [44]. Ina theannta sin, spreag spreagadh basal na n-orgánóidí drólainne murine le agónaithe TLR4 idirdhealú ceallacha, go háirithe i dtreo an tsliocht rúndiamhra [64], agus spreag agónaithe NOD2 marthanacht méadaithe gascheall [67, 84], agus spreag taurine spreagtha NLRP{{20}réamhrialú cleithiúnach. den spriocghéine inflammasome iartheachtacha IL-18 [85]. Sna staidéir seo go léir, níor rinneadh tástáil ar spreagadh apical.

Níor thug ach cúpla staidéar aghaidh ar fheidhmeanna taobh-shonracha PRRanna. Is fiú a thabhairt faoi deara, contrártha leis na staidéir a úsáideann línte cille ailse polaraithe, go dtí seo, níor aithníodh aon cheann de na staidéir a úsáideann orgánaigh le gníomhachtú taobh-shonrach de ghéine proinflammatory tipiciúil NF-κB-spleách. Léiríonn monolayers Transwell díorthaithe ó orgánaigh colon daonna leibhéil chomhchosúla den spriocghéine NF-κB IL-6 nuair a spreagtar iad ón taobh apical nó basal le ligands de TLR1/2, 3, 4, 5, 7/8, agus 9 [82]. D'fhreagair orgánóidí gastric Murine freisin spreagadh apical leis an LPS ligand TLR4 i roinnt measúnachtaí, lena n-áirítear i traswells agus microinstealladh LPS isteach i lumen na n-orgánach [44]. Níor chuir cealla epithelial intestinal beaga Murine an sprioc ghéine NF-κB icam1 in iúl mar fhreagra ar raon ligands, beag beann ar cuireadh iad le horgánaigh slán, rud a spreag an taobh basal, nó a chuirtear le cealla aonair, dissociated, rud a spreagtar go léir. taobhanna [55].

Mar sin féin, ag féachaint níos faide ná freagra NF-κB, d'aithin staidéar le déanaí feidhm taobh-shonrach de TLR3 agus a thábhacht i ionfhabhtú víreasach [82]. Léirigh torthaí na dturgnaimh le monolayers orgánaigh-díorthaithe d'rión daonna go raibh léiriú na ngéinte cosanta víreas-criticiúla cineál I agus cineál III interferon upregulated tar éis spreagadh basal le agonist TLR3, ach ní tar éis spreagadh le agonists TLR eile. Nuair a bhíonn víreas ionfhabhtaithe, mar an gcéanna, bhí freagairt interferon na n-orgánóidigh i bhfad níos láidre nuair a bhí siad ionfhabhtaithe ón taobh basal i gcomparáid le ionfhabhtú ón taobh apical. Bhí sé seo le feiceáil i monaiteoirí orgánaigh-díorthaithe chomh maith le horgánóidigh a microinstealladh leis an víreas. D’aithin an staidéar freisin an cuibheoir sórtála clathrin AP-1B mar an móilín atá freagrach as slonn polaraithe TLR3. Dá réir sin, léirigh lucha a bhí easnamhach in Ap-1b freagairtí imdhíonachta níos measa tar éis ionfhabhtú víreasach [82]. Deimhníonn sé seo feidhm pholaraithe PRRanna agus leagann sé béim ar an tábhacht a bhaineann leis an leibhéal rialála seo chun aithint agus cosaint pataigin a mhodhnú tuilleadh.

Go dtí seo, níl aon fhreagra "aon mhéid a oireann do chách" ar cheist na polaraíochta, agus is tasc dúshlánach teicniúil don todhchaí é nádúr sainiúil na comharthaíochta PRR a réiteach.

Caoinfhulaingt mar fhreagra ar choilíniú agus mar chlár forbartha réamhshocraithe

Níl na meicníochtaí a chuireann le heagrú díolúine dúchasach epithelial soiléir fós. Is é an príomhchoincheap ina leith seo ná ionduchtú lamháltais tar éis coilíniú an phutóige steiriúla le linn breithe, an fhuinneog deiseanna mar a thugtar air (athbhreithnithe in [86–88]). Postulates an coincheap seo tréimhse tosaigh den chóras imdhíonachta dúchasach agus oiriúnaitheach tar éis breithe, a leagann an chéim le haghaidh hoiméastáis imdhíonachta agus idirghníomhaíochtaí ósta-mhiocróbacha ina dhiaidh sin.

Tá an córas imdhíonachta nua-naíoch agus an díolúine dúchasach epithelial feistithe go sainiúil chun an t-aistriú seo ó steiriúlacht go comh-mhaireachtáil leis an micribhiota a mháistir. Ag breith, tá an stéig nuabheirthe daonna go hiomlán aibí le villi intestinal agus crypts ina bhfuil cealla Paneth. Tá an ciseal epithelial intestinal murine nua-naíoch níos neamhaibí agus déantar athrú suntasach ar an leibhéal transcriptome i gcomparáid le céimeanna éagsúla forbartha [89] agus le feiceáil san ailtireacht fíocháin agus difreáil cille: Níl an ais crypt-villus déanta fós agus tá iomadú cille. níos ísle, gan aon imirce cille nó exfoliation. Níl cealla Paneth aibí ann; áfach, táirgeann enterocytes an peptide frithmhiocróbach cosúil le cathelicidin (CRAMP) [90]. Feictear cealla Paneth nuair a fhoirmíonn crypts 2 sheachtain tar éis breithe [91]. Ag am an scoite, tá an epithelium déanta go hiomlán le crypts agus villi, enterocytes, cealla goblet, agus cealla enteroendocrine; Tá cealla Paneth tar éis an táirgeadh peptide frithmhiocróbach a ghlacadh; agus tá cealla goblet tar éis táirgeadh muciní a mhéadú chun an ciseal mucus a fhoirmiú (athbhreithnithe i [92]).

Téann an t-aistriú seo atá ag brath ar aois an epithelium lámh ar láimh le laghdú de réir a chéile ar léiriú TLR5 sa epithelium intestinal beag. Ag an am céanna, méaduithe léiriú TLR3 le linn na tréimhse nua-naíoch. Cuirtear PRRanna eile, mar shampla TLR2, 4, agus 9, in iúl ag leibhéil chomhchosúla i lucha nua-naíoch agus fásta [45, 93].

Níl na meicníochtaí as a dtiocfaidh rialáil léiriú PRR agus feidhm tar éis breithe soiléir fós. Mar a luadh thuas, tá roinnt staidéir molta ag cur leis an gcomhshaol, go háirithe coilíniú miocróbach, le rialáil léiriú PRR tar éis breithe [40, 41] (athbhreithnithe i [14]). Mar sin féin, níor léirigh lucha saor ó ghaiméite vs lucha saor ó phataiginí ar leith difríochtaí i léiriú TLR sa stéig bheag nó sa colon, rud a thugann le fios nach mbraitheann upregulation TLR3 ná downregulation of TLR5 sa tréimhse luath seo ar an micribiota [45, 93]. Chomh maith leis sin, in orgánaigh, bhí an abairt de go leor, ach ní léir, comhpháirteanna comharthaíochta PRR sainmhínithe cheana féin in orgánaigh ó fíocháin nach raibh riamh i dteagmháil le táirgí miocróbach [44]. Léiríonn sé seo go sainmhínítear cuid mhór d'eagrú na gcosán comharthaíochta imdhíonachta dúchasach go neamhspleách ar theagmháil leis an miocróib agus is cosúil go gcinntítear é trí phróisis forbartha réamhshocraithe, mar na cinn a leagtar amach thuas, a mhúnlaíonn céannacht ghinearálta fíocháin feadh an chonair GI. . Ní chuireann sé seo as an áireamh mionchoigeartú breise ar léiriú PRR ag fachtóirí comhshaoil ​​le linn aosach.

Éiríonn an tábhacht a bhaineann le rialáil tráthúil idirghníomhaíochtaí miocróbach epithelial soiléir nuair a bhíonn an epithelium neamhaibí ag tabhairt aghaidhe roimh am le coilíniú miocróbach: tá naíonáin réamhthéarmacha seans maith le forbairt enterocolitis necrotizing (NEC), arb iad is sainairíonna necróis intestinal, sepsis sistéamach, agus orgán il. teip. Cé go meastar go bhfuil an pathogenesis ilfhachtóiriúil, léirigh roinnt staidéir go bhforbraíonn sé mar fhreagra ar éagothroime idir comharthaíocht proinflammatory agus meicníochtaí deisiúcháin sa gut roimh am (athbhreithnithe i [94]) agus moladh ranníocaíocht PRRs [41, 65, 95 –97]. Bhain roinnt staidéar úsáid as orgánoidí féatais daonna [24, 98, 99], gnáth-orgánaigh murine atá faoi lé baictéir agus hypoxia go múnla NEC [100], nó orgánaigh ó mhúnla murine NEC chomh maith le hothair NEC [101]. Bainfidh staidéir amach anseo úsáid as na samhlacha orgánacha seanbhunaithe agus nua seo chun rannchuidiú an epithelium in NEC a shainiú tuilleadh.

Gnéithe den IBD atá ag brath ar an epithelium a shamhaltú le horgánaigh

Gné shainitheach de IBD, ie CD agus UC, is ea sláine bhacainn epithelial intestinal a chailliúint, agus is cosúil go bhfuil sé mar thoradh ar idirghníomhú ilfhachtóiriúil de réamhshuíomh géiniteach, fachtóirí comhshaoil, athruithe ar mhicribhiota gut, agus athruithe ar an bhfreagairt imdhíonachta áitiúil agus sistéamach (athbhreithnithe). i [27]). Díríonn teiripí reatha den chuid is mó ar na freagraí imdhíonachta (aberrant) i IBD, a bhfuil baint acu le rátaí arda neamhfhreagróirí agus fo-iarsmaí (athbhreithnithe i [27]). Tá gá le tuiscint níos fearr ar an méid a chuireann go sonrach leis an epithelium le paiteolaíocht IBD chun spriocanna teiripeacha núíosacha a aithint a d’fhéadfadh tionchar díreach a bheith acu ar athchóiriú bacainn epithelial intestinal agus ar an gcaoi sin leighis mucosal.

Chun léargais a fháil ar phaiteolaíocht epithelial, tá bithbhainc beo bunaithe ag go leor grúpaí comhdhéanta d'orgánaigh a ghintear ó othair aonair le UC nó CD. Cé go bhfuil an cur chuige seo soiléir, go dtí seo, níor thuairiscigh ach cúpla staidéar torthaí ó orgánaigh a dhíorthaítear ón ngrúpa othar seo [102-104]. Is féidir é seo a mhíniú leis an tuairim go bhfuil sé níos deacra orgánaigh ó othair a bhfuil IBD orthu a ghiniúint. Is é an taithí atá againn féin ná go bhfásann orgánaigh a ghintear ó othair CD níos moille le linn na gcéad sleachta agus cailleadh roinnt samplaí - a bhain le ráta níos airde éillithe baictéarach sna cultúir [105].

Léirigh tréithriú orgánaigh a dhíorthaítear ó othair le IBD feinitíopa le méid laghdaithe agus cumas óga, ráta méadaithe báis cille, smionagar luminal, agus polarú páirteach inbhéartaithe de chealla epithelial [106]. Léirigh comparáid dhomhanda idir orgánaigh ó othair UC nó CD agus rialuithe sláintiúla go raibh difríochtaí trascríobh agus meitile a breathnaíodh san epithelium intestinal in vitro [102, 103, 107]. Chomh maith leis sin, mhol staidéar níos luaithe ó orgánaigh a gineadh ó othair le CD athruithe buana ar ghaschealla intestinal i IBD. Bhí sé seo bunaithe ar an bhreathnóireacht gur choinnigh orgánaigh a ghintear ó loit CD gníomhacha leibhéil ard léirithe de mharcóirí gaschealla epithelial intestinal [108]. Deimhníodh é seo go pointe áirithe i staidéar le déanaí inar léirigh orgánóidí colon a dhíorthaítear ó othair IBD péidiatraiceach patrún fada léirithe de ghéinte a chuireann antaiginí i láthair [109].

Ag díriú ar athruithe ar fheidhm bhacainn epithelial intestinal, lena n-áirítear caillteanas acomhal daingean agus desmosomes, a fhaightear de ghnáth i IBD [110], léiríodh go gcoimeádann orgánoidí ó othair CD an feinitíopa seo d'athruithe acomhal faoi choinníollacha cultúir [105]. Bhí sé seo fíor go háirithe nuair a ghintear orgánaigh ó shuíomhanna athlasadh dian [105]. D'fhéadfaí laghdú ar phróitéiní acomhal a tharlú freisin in orgánaigh ó dheontóirí sláintiúla trí chur i bhfeidhm an chitocine pro-athlastach TNF- agus/nó IFN- [106, 111]. Mar sin féin, níor breathnaíodh patrún seasta na n-athruithe ar phróitéiní acomhal in orgánaigh ó othair le IBD ach ar an leibhéal próitéine ach ní ar an leibhéal mRNA [105].

Tugann na tuairimí seo le fios go bhfuil roinnt athruithe socraithe in orgánaigh ó othair IBD. Tugann an bhreathnóireacht go bhfuil roinnt athruithe buana, ach ní léir, le feiceáil ar phróitéin amháin, ach nach bhfuil siad ar leibhéal RNA, le fios go bhfuil athruithe buana ar mhodhnuithe iar-thscríbhinne nó díghrádú próitéine in orgánaigh ó othair IBD. Tá sé seo fós le himscrúdú go mion, áfach.

Níl sé soiléir céard go díreach a chothaíonn na hathruithe buana i bpatrúin slonn an epithelium inflamed. Bhí amhras fada ar éifeacht an mhiocróib; áfach, léirigh staidéar le déanaí go gcailltear éifeacht an mhicribhiota ar an epithelium le himeacht ama [112]. Chuir an staidéar i gcomparáid le roinnt áiseanna luiche toisc gur aithníodh i staidéir vivo na comhdhéanaimh éagsúla micribhithóim de choilíneachtaí luiche mar fhachtóirí mearbhall. Chun an éifeacht seo a shoiléiriú, rinne an staidéar comparáid idir aonróga epithelial agus cultúir orgánaigh ó lucha saor ó ghaiméite agus dhá choilíneacht luiche ar leith saor ó phataiginí le micreabhiota éagsúla. Cé gur léirigh an epithelium úr scoite rian ar an nochtadh microbiota ar RNA agus leibhéil próitéin, cailleadh an éifeacht seo tar éis roinnt seachtainí de chultúr na n-orgánóidí intestinal beaga [112]. Chomh maith leis sin, léirigh comparáid dhomhanda de léiriú géine orgánaigh a ghintear ó réigiúin inflamed nó neamh-inflamed na n-othar IBD céanna gur chaill orgánaigh IBD na réigiún inflamed an léiriú géine athlastach cheana féin tar éis cúpla seachtain i gcultúr. Ansin cnuasaíodh tras-scríbhinní na n-orgánóid in aghaidh an othair; mar sin, d'fhan na difríochtaí buana idir IBD agus rialuithe sláintiúla. D'fhéadfaí an feinitíopa athlastach sna orgánaigh IBD a ath-tharraingt ansin trí choglaim cytokine a chur leis [107]. Ar an iomlán, tugann sé seo le tuiscint go bhfuil athruithe buana a breathnaíodh in orgánaigh ó othair IBD neamhspleách ar theagmháil le micribhithe nó cítocíní.

Mar sin, cé go bhfuil sé réasúnta tuairimíocht a dhéanamh go bhféadfadh athruithe ar chomharthaíocht imdhíonachta dúchasach cuid de na hathruithe buana ar chealla epithelial intestinal ó othair a bhfuil IBD orthu, tá an fhianaise ina leith sin gann faoi láthair. Ina theannta sin, ní dhéantar na hathruithe epithelial go léir a breathnaíodh sna réigiúin inflamed sa gut a chaomhnú go buan sa epithelium íonaithe, rud a léiríonn ranníocaíochtaí tábhachtacha ón timpeallacht áitiúil. Sa todhchaí, ba cheart go gcabhródh staidéir nua le samhlacha orgánacha níos casta, ag ionchorprú cealla imdhíonachta, spreagadh cítocine athlastach, agus comhchultúir le miocrorgánaigh, chun aghaidh a thabhairt ar an hipitéis seo níos mionsonraithe.

Conclúidí, peirspictíochtaí sa todhchaí, agus Outlook

Go hachomair, cé nach dtuigtear go leor galair laistigh den chonair GI fós, léiríonn fianaise mhéadaithe go bhfuil ról ríthábhachtach ag an epithelium gastraistéigeach i bpataigineas go leor acu - cé go bhfuil a ról sonrach fós doiléir.

Tá an t-eolas teoranta ar fheidhm imdhíonachta dúchasach an epithelium gastrointestinal curtha i leith easpa samhlacha turgnamhacha cuí. Le cur i bhfeidhm na teicneolaíochta organoid, tá céim mhór glactha chun an fhadhb seo a shárú. Cuirfidh orgánaigh a ghintear ó gach réigiún den chonair gastrointestinal go mór leis an eolas atá ann cheana féin. Mar a léirigh staidéir roimhe seo, soláthraíonn giniúint orgánach an buntáiste ríthábhachtach as a bheith in ann freagairtí na gcealla gastrointestinal príomhúla a urramú i gcomparáid le línte cille claochlaithe, a ghintear go príomha ó siadaí urchóideacha gastrointestinal. Ceann de na gnéithe is suntasaí a bhaineann le horgánóidigh ná go gcoimeádann siad tréithe sonracha na míre den chonair gastrointestinal as a raibh siad mar chuid dá bhféiniúlacht cille le linn aosachta. De réir staidéir thurgnamhacha reatha, tá an fhéiniúlacht réigiúnach socraithe sna gaschealla gastrointestinal. Sa chomhthéacs seo, saincheist eile a bheidh ann ná a chinneadh go beacht conas agus cathain a tharlaíonn an ríomhchlárú intreach seo le linn na forbartha.

Nuair a fhéachtar ar choincheapa sonracha maidir le conas is féidir leis an epithelium freagairt nó idirghníomhú leis an gcomhshaol, tá teicneolaíocht orgánaigh tar éis a chumasú anois léiriú difreálach agus deighleog-shonrach agus feidhm PRRanna laistigh den epithelium gastrointestinal a shoiléiriú. Níl na hiarmhairtí feidhmiúla foriomlána do na córais rialála casta laistigh den chonair ghastraistéigeach iomlán soiléir fós agus caithfear aghaidh a thabhairt orthu amach anseo. Mar sin, beidh sé tábhachtach freisin orgánaigh coculture le cealla imdhíonachta (a ndearnadh athbhreithniú orthu i [113]), cealla an néarchóras eintreach [114], agus fachtóirí luminal cosúil le comhchultúir baictéarach (athbhreithnithe i [115]) (Fíor . 4).

Gné thábhachtach eile is ea go gcoimeádann orgánaigh a ghintear ó fhíochán othar a bhfuil galair GI cosúil le IBD isteach orthu cuid de na tréithe a fheictear sna heiseamail fíocháin chomhfhreagracha ónar díorthaíodh iad. Tugann sé seo an fhéidearthacht uathúil chun réiteach breise a dhéanamh ar an rannchuidiú epithelium agus galar-shonrach le pataigineas galair GI - ní hamháin iad siúd a bhaineann le hathruithe de bharr athlasadh ach freisin iad siúd a bhaineann le hathruithe ar ghalair urchóideacha. D’fhéadfadh go mbeadh ranníocaíocht shonrach d’imdhíonacht dhúchasach ón epithelium i gceist leis an mbeirt acu. Chuige sin, ba chéim thábhachtach é bunú córasach "bithbhainc bheo". Mar fhís don todhchaí, d’fhéadfaí bithbhainc bheo den sórt sin a cheangal le bithbhainc atá ann cheana féin, a sholáthraíonn bithábhair “marbh” amháin faoi láthair. Ba chéim thábhachtach eile a bheadh ​​anseo ní hamháin don taighde ach freisin maidir le diagnóisic aonair agus teiripe a éascú d’othair.

Bosca 1. Níl an díolúine dúchasach agus na cealla epithelial sa chonair GI soiléir an bhfuil an tionchar a breathnaíodh mar gheall ar chomharthaíocht imdhíonachta dúchasach i gcealla epithelial nó cealla imdhíonachta gairmiúla.

Chun idirghníomhú na gcealla imdhíonachta gairmiúla agus na gcealla epithelial a dhícheangal, bhain roinnt staidéar úsáid as cnaguirlisí a bhaineann go sonrach leis an epithelium, nó níos déanaí, orgánaigh epithelial. I múnlaí luch, níl athlasadh spontáineach mar thoradh ar aon cheann de na scriosadh epithelial-shonrach de PRRanna. Mar sin féin, tá lucha le cnagadh epithelial-shonrach de MyD88 níos mó i mbaol colitis turgnamhach agus léiríonn siad cur isteach mór ar bhacainn, goblet lagaithe agus freagraí cille Paneth [121], agus táirgeadh laghdaithe mucin agus peptídí frithmhiocróbach [121, 122]. Ní chuireann orgánaigh intestinalacha beaga freagra athlastach ar roinnt ligands PRR íonaithe [55], cé nach féidir é seo a ghinearálú agus braitheann sé ar speiceas, suíomh agus aois an fhíocháin a ghintear na horgánaigh ó [44, 45].

Tacaíonn an easpa feinitíopa athlastach spontáineach i múnlaí cille epithelial-shonracha PRR leis an hipitéis go mbíonn tionchar ag fachtóirí seachas freagairt athlastach ginearálta an epithelium ar homeostasis epithelial. Mar shampla, mhéadaigh spreagadh leis an agonist NOD2 muramyl dipeptide (MDP) líon na n-orgánach ag fás as cealla scoite amach, rud a léiríonn gur thacaigh an comharthaíocht imdhíonachta dúchasach le maireachtáil na gascheall [67, 84]. Ina theannta sin, léiríonn sonraí ó lucha an tábhacht a bhaineann le héifeachtaí frith-apoptotic comharthaíochta NF-κB mar fhreagra ar spreagthaigh eile, mar TNF- [123]. Go suimiúil, i ndaoine, tá baint ag polymorphisms i ngéinte imdhíonachta dúchasacha lena n-áirítear NOD2 agus TLR4 le riosca méadaithe chun IBD a fhorbairt [124] agus is é blocáil TNF- an chóireáil is éifeachtaí le haghaidh IBD i roinnt othar (athbhreithnithe i [125]).

Tagann pictiúr chun cinn, ina bhfuil leibhéal íseal de spreagadh imdhíonachta dúchasach tábhachtach le haghaidh secretion mucus, sláine bhacainn, agus maireachtáil cille epithelial. D'fhéadfadh go gceadódh a lagú na baictéir intestinal a aistriú ón lumen isteach sa fhíochán subepithelial, rud a fhágann athlasadh.

Buíochas

Gabhaimid buíochas le Ömer Kaya as an gcabhair leis na léaráidí agus le Rike Zietlow as an eagarthóireacht.

Ranníocaíocht an údair

Smaoineamh: SB An coincheap tosaigh: SB agus Ö.K.; cuardach litríochta: Ö.K., NS, agus SB; Dréacht tosaigh: Ö.K. Athbhreithnigh, athscríobh, cur leis na hailt: NS, SB Rinne na húdair go léir athbhreithniú criticiúil ar an lámhscríbhinn deiridh.

Maoiniú

Maoiniú Rochtana Oscailte cumasaithe agus eagraithe ag Projekt DEAL. Tacaíodh leis an obair seo ag an Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG GRK 2157; Múnlaí Fíocháin 3D le Staidéar a Dhéanamh ar Ionfhabhtuithe Miocróbacha ag Pataiginí Daonna, Tionscadal 10, go SB), an Lárionad Idirdhisciplíneach um Thaighde Cliniciúil (IZKF; www.med.uni-wuerzburg.de/izkff. /startseite) in Würzburg (Deonaigh AD-427 do NS agus SB), agus an DFG SPP1982 SCHL1962/5-2 do NS.

Dearbhuithe

Coimhlint leasa

Ní dhearbhaíonn na húdair aon leasanna iomaíocha.

Rochtain Oscailte

Tá an t-alt seo ceadúnaithe faoi Creative Commons Attribution 4.0 Cheadúnas Idirnáisiúnta, a cheadaíonn úsáid, comhroinnt, oiriúnú, dáileadh agus atáirgeadh in aon mheán nó formáid, chomh fada agus a thugann tú creidmheas cuí don bhunúdar(na húdair ) agus an fhoinse, nasc a sholáthar leis an gceadúnas Creative Commons, agus cuir in iúl an ndearnadh athruithe. Tá na híomhánna nó ábhar tríú páirtí eile san alt seo san áireamh i gceadúnas Creative Commons an ailt mura gcuirtear a mhalairt in iúl i líne creidmheasa an ábhair. Mura bhfuil ábhar san áireamh i gceadúnas Creative Commons an ailt agus mura bhfuil d’úsáid bheartaithe ceadaithe ag rialachán reachtúil nó má sháraíonn tú an úsáid cheadaithe, beidh ort cead a fháil go díreach ó shealbhóir an chóipchirt.

Tagairtí

1. Goodwin CS (1984) Miocróib agus ionfhabhtuithe an putóige

2. Sekirov I, Russell SL, Antunes LCM, Finlay BB (2010) Gut microbiota i sláinte agus galair. Fisiol Ath 90:859–904

3. Simon GL, Gorbach SL (1986) An microflora intestinal daonna. Dig Dis Sci 31:147S–162S

4. Bartfeld S, Clevers H (2017) Orgánaigh dhíorthaithe gaschealla agus a n-iarratas ar thaighde leighis agus cóireáil othar. J Mol Med: 1–10. https://doi.org/10.1007/s00109-017-1531-7

5. Barker N (2014) Gaschealla intestinal fásta: tiománaithe ríthábhachtacha homeostasis epithelial agus athghiniúint. Nat Rev Mol Cell Biol 15:19–33

6. Bartfeld S, Koo BK (2017) gaschealla gastric do dhaoine fásta agus a nideoga. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol 6:e261. https://doi.org/ 10.1002/wdev.261

7. Liwinski T, Zheng D, Elinav E (2020) Na gabhdóirí imdhíonachta dúchasacha micribhithóim agus cítosólacha. Immunol Ath 297: 1-18

8. Burgueño JF, Abreu MT (2020) Gabhdóirí cosúil le dola epithelial agus a ról i hoiméastáis agus galair putóige. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 17:263–278

9. Christian S, Kanneganti TD (2020) Inflammasomes agus an líne fhíneáil idir cosaint agus galair. Curr Opin Immunol 62:39–44

10. Ying L, Ferrero RL (2019) Ról NOD1 agus ALPK1/TIFA maidir le comharthaíocht a dhéanamh ar dhíolúine dúchasach i gcoinne Helicobacter pylori. Ionfhabhtú lgh:159–177

11. Takeuchi O, Akira S (2010) Gabhdóirí aitheantais patrún agus athlasadh. Cill 140:805–820

12. Peterson LW, Artis D (2014) Cealla epithelial intestinal: rialtóirí feidhm bhacainn agus homeostasis imdhíonachta. Nat Rev Immunol 14:141–153

13. Pott J, Hornef M (2012) Comharthaíocht imdhíonachta dúchasach ag an epithelium intestinal i hoiméastáis agus galair. EMBO Ionadaí 13:684-698

14. Abreu MT (2010) Dola-mhaith receptor comharthaíochta san epithelium intestinal: conas a cruthaíonn aithint baictéarach feidhm stéigeach. Nat Rev Immunol 10:131–144

15. Zhang K, Hornef MW, Dupont A (2015) An epithelium intestinal mar chaomhnóir ar shláine bhacainn gut. Micribhith Cille 17:1561–1569

16. Yu S, Gao N (2015) Ag roinnt gabhdóirí cosúil le dola cille epithelial intestinal le haghaidh faireachais imdhíonachta. Cill Mol Life Sci 72: 3343–3353

17. Zhou P, Sí Y, Dong N, Li P, He H, Borio A, Wu Q, Lu S, Ding X, Cao Y, Xu Y, Gao W, Dong M, Ding J, Wang DC, Zamyatina A, Shao F (2018) Is receptor imdhíonachta cítosólach dúchasach é Alpha-kinase 1 do ADP-heiptóis baictéarach. Dúlra. 561: 122-126

18. Milivojevic M, Dangeard AS, Kasper CA, Tschon T, Emmenlauer M, Pique C, Schnupf P, Guignot J, Arrieumerlou C (2017) rialaíonn ALPK1 TIFA/TRAF6-díolúine dúchasach cleithiúnach i gcoinne heiptóis{{5} },7-bifosfáit de bhaictéir ghramdhiúltacha. PLoS Pathog 13:e1006224. https://doi.org/10.1371/journal.ppat . 1006224

19. Zimmermann S, Pfannkuch L, Al-Zeer MA et al (2017) ALPK1- agus freagra imdhíonachta dúchasach atá ag brath ar TIFA arna spreagadh ag an gcóras secretion cineál IV héileacaptair pylori. Ionadaithe na Cille 20:2384-2395

20. Abreu MT, Fukata M, Arditi M (2005) TLR comharthaíochta sa bhroinn i sláinte agus galair. J Immunol 174:4453–4460 174/8/4453 [pii]

For more information:1950477648nn@gamil.com