Leathnaíonn Gabhdóirí Antaiginí Chimericeacha an Stór Macromóilíní Antaigineacha Chun Díolúine Ceallach

Coimriú:

Tá feabhsuithe suntasacha déanta ag teiripí T-chealla ar chóireáil ailse le deich mbliana anuas. Is éard atá i gceist le teiripe cheallach amháin a bhaineann úsáid as T-chealla ná úsáid a bhaint as gabhdóir chimeric-neamhspleách MHC-aitheantas antaigin, ar a dtugtar de ghnáth mar receptor antaigin chimeric (CAR). Cé go bhfuil móilíní CAR teoranta don chuid is mó d'aithint antaiginí ar dhromchla cealla siadaí, is féidir iad a úsáid freisin chun leas a bhaint as stór éagsúil macramóilíní ar féidir antasubstaintí a dhíriú orthu, atá ionchorpraithe i ndearadh CAR. Má leantar isteach sa leathnú seo ar spriocmhóilíní, feabhsófar éagsúlacht na n-antaiginí ar féidir le T-chealla díriú orthu agus d'fhéadfadh go bhfeabhsófar sainiúlacht siadaí i teiripe T-chealla CAR. Scrúdaíonn an t-athbhreithniú seo na cineálacha macramóilíní ar féidir le T-chealla díriú orthu trí ghabhdóirí ingenacha agus sintéiseacha a bhaineann go sonrach le hantaiginí.

Is modh cóireála ailse é teiripe cille CART. Is é a phrionsabal cealla T an othair a bhaint, iad a chlaochlú i gcealla CAR-T tar éis modhnú géiniteach, agus ansin iad a instealladh ar ais isteach i gcorp an othair chun cealla ailse a ionsaí. Tá sainiúlacht ard agus cíteatocsaineacht láidir ag cealla CAR-T agus is féidir leo cealla ailse a aithint agus a ionsaí, ach tá tionchar ag díolúine ar a n-éifeacht theiripeach.

I teiripe cille CART, is cealla iad cealla T a ionsaíonn cealla ailse, agus mar sin tá tionchar tábhachtach ag díolúine ar a éifeacht theiripeach. Is féidir le díolúine difear a dhéanamh ar chumas an othair cealla CAR-T a shintéisiú, am marthanais cealla CAR-T, agus an cumas ionsaí a dhéanamh ar spriocchealla ailse, rud a chuireann isteach go díreach ar éifeachtúlacht teiripe cille CART. Má tá díolúine an othair an-íseal, féadfaidh sé éifeacht na gcealla CAR-T a lagú agus fiú a chur faoi deara go gcaillfidh cealla CAR-T a dtocsaineacht do chealla ailse.

Dá bhrí sin, i bpróiseas teiripe cille CART, is gá aird a thabhairt ar stádas imdhíonachta na n-othar agus feabhas a chur ar chumas ionsaí agus am marthanais cealla CAR-T trí dhíolúine na n-othar a fheabhsú chun an éifeacht theiripeach a fheabhsú. Ag an am céanna, is gá aird a thabhairt freisin ar fhrithghníomhartha imdhíonachta féideartha agus ar imeachtaí díobhálacha le linn na cóireála agus déileáil leo in am chun sábháilteacht agus éifeachtacht na cóireála a chinntiú. Dealraíonn sé go gcaithfimid díriú ar dhíolúine a fheabhsú. Tá éifeacht shuntasach ag Cistanche maidir le díolúine a fheabhsú mar is féidir leis na polaisiúicrídí san fheoil freagairt imdhíonachta an chórais imdhíonachta daonna a rialáil, feabhas a chur ar chumas strus na gcealla imdhíonachta, agus feabhas a chur ar éifeacht steiriliú na gcealla imdhíonachta.

Cliceáil forlíonadh cistanche deserticola

Eochairfhocail:

T-chealla CAR; díolúine ; ailse.

1. Réamhrá

Is iad T-limficítí (nó T-chealla) príomh-éifeachtóirí an chórais imdhíonachta daonna, agus iad i gceannas ar éifeachtaí ó cheadúnú B-chealla le haghaidh táirgeadh antashubstainte go gníomhaíocht chitolytic dhíreach. Tá príomhfheidhm T-chealla bunaithe ar idirghníomhaíochtaí idir an receptor T-chealla (TCR) agus peptide gaolmhar laistigh de mhóilín mór-choimpléasc histocompatibility (MHC) ar cheachtar cealla ionfhabhtaithe / urchóideacha nó cealla gairmiúla léirithe antaiginí [1].

Le déanaí, bhí T-chealla ar thús cadhnaíochta i gcóireálacha nua ailse, go háirithe le teacht na n-imdhíonteiripe ceallacha innealtóireachta lena n-áirítear teiripe T-chealla receptor antaiginí chimeric (CAR) [2]. Buntáiste amháin a bhaineann le T-chealla CAR ná an cumas antaiginí a chuirtear in iúl ar dhromchla na cille a aithint gan gá le cur i láthair antaiginí ag móilíní MHC, rud a laghdódh an gá atá le breithniú a dhéanamh ar theorainneacha histo-chomhoiriúnachta agus éagsúlacht cur i láthair peptide-MHC. Dírítear an spriocdhíriú bunaithe ar CAR go ginearálta trí ghnéithe a aithníonn antaigin d'fhearann ​​athróg slabhra aonair (scFv) a chuirtear i láthair ar dhromchla T-chealla CAR. Ligeann an scFv seo do T-chealla CAR ceangal le haon mhacramóilín dromchla cille arna shainiú ag ceangailteach antashubstainte agus díriú air.

Chun an gabhdóir seo a chur i gcrích, tá an scFv comhleádh go móilíneach le fearann ​​trasmembrane a nascann an fearann ​​eischeallach a aithníonn antaigin le comharthaíocht intracellular agus gníomhachtú ag an bhfearann ​​gníomhachtaithe CD3ζ a dhíorthaítear ón gcoimpléasc TCR. Níor bhain an chéad ghlúin de T-chealla CAR úsáid as ach an fearann ​​CD3ζ. Mar sin féin, chuir na glúnta atá le teacht T-chealla CAR le comharthaíocht idircheallacha trí úsáid a bhaint as fearann ​​comhspreagthacha, mar CD28 nó 4-1BB, chun spreagadh na T-chealla CAR a fheabhsú. Ionchorpraíonn T-chealla CAR den dara glúin fearann ​​costimulatory amháin isteach sa mhóilín CAR, agus úsáideann T-chealla CAR tríú glúin úsáid a bhaint as fearainn chomhspreagthacha iolracha in éineacht [3]. Mar thoradh ar dhul chun cinn le déanaí sa teicneolaíocht tá giniúint CAR T-chealla ceathrú glúin, TRUCKs leasainm (cealla T a atreoraítear le haghaidh marú tionscanta cítocine gan srian le antigen) [4].

Tá T-chealla CAR den cheathrú glúin in ann fachtóirí pro-athlasta, mar shampla cítocíní, a d'fhéadfadh marthanacht nó feidhmiú a chur chun cinn go bunreachtúil nó go hinduchtach. Go traidisiúnta tugadh móilíní CAR agus móilíní éifeachtóra breise isteach i gcealla T trí aistriú víreasach ag baint úsáide as lentivirus nó retrovirus, trasuíomh ag baint úsáide as trasuíomh Sleeping Beauty nó PiggyBac, nó aistriú neamhbhuan trí sheachadadh mRNA. Mar sin féin, ceadaíonn dul chun cinn le déanaí a bhaineann úsáid as athcheangal homaleolaíochta-dhírithe le CRISPR [5–7] agus uirlisí eagarthóireachta géine eile comhtháthú sainsuíomh d’ábhar géiniteach nua [8]. Laghdóidh an dul chun cinn seo an éagsúlacht ó bhaisc go baisc de tháirgí monaraithe T-chealla CAR agus d’fhéadfadh sé loci sonracha nó cuanta sábháilte a shoiléiriú don chomhtháthú a fheabhsaíonn éifeachtúlacht chliniciúil.

Tá T-chealla CAR á bhforbairt chun díriú ar go leor cineálacha ailse, agus tá na torthaí cliniciúla is fearr léirithe go dtí seo i gcoinne neamhoird haemaiteolaíochta, mar leoicéime B-chealla agus liomfóma trí dhíriú ar an móilín B-chealla CD19 atá srianta ó thaobh an lineage agus mialóma iolrach. trí dhíriú ar antaigin aibithe B-chealla (BCMA). Léiríonn Fíor 1 trí chéim chliniciúil teiripí T-chealla CAR agus a sprioc-antaiginí.

Díríonn an t-athbhreithniú seo ar na cineálacha macramóilíní a bhfuil T-chealla ingineacha dírithe orthu agus ar an gcaoi a leathnaíonn T-chealla CAR an stór antaiginí díolúine ceallacha seo.

2. Peptides

Aithníonn T-chealla slabhraí gearra aimínaigéid, ar a dtugtar peiptídí, trí rannpháirtíocht an TCR le coimpléisc ghaolmhara peptide-MHC. Tá an TCR comhdhéanta, go páirteach, de heitreaiméir de shlabhraí inathraithe - agus - agus is féidir leis na hiarmhair a fhaightear laistigh de na móilíní MHC chomh maith leis an peiptíd a cheangal. Cuireann an idirghníomhaíocht seo srian le haitheantas antaigineach ag T-chealla beagnach amháin do na aimínaigéid a fhaightear laistigh den choimpléasc MHC [9]. Tá dhá chineál MHCanna ann: aicme I agus aicme II. Éilíonn aitheantas TCR ar pheptídí a fhaightear laistigh de mhóilíní Aicme I MHC an comhghlacadóir CD8 agus spreagtar gníomhachtú CD8 móide T-chealla, rud a imríonn tionchar ar fhreagraí T-chealla citotocsaineacha. Cuirtear móilíní MHC aicme II in iúl trí chealla a chuireann antaigin i láthair (APCanna) agus éilíonn siad an comhghabhdóir CD4 le haghaidh rannpháirtíocht TCR, agus is gnách go n-eascraíonn na hidirghníomhaíochtaí seo go gníomhachtaítear freagraí cúnta T-chealla.

Chomh maith leis na heitreadiméirí TCR, áirítear sa choimpléasc TCR freisin na fo-aonaid , δ, ε, agus ζ de CD3, a chothaíonn trasdul comhartha ar rannpháirtíocht TCR agus peptide-MHC gaolmhar [10]. Tá TCR le chéile trí shraith mhór de dheighleoga géine i bpróiseas ar a dtugtar recombination V (athróg) D (éagsúlacht) J (joining) [11]. Is éard atá i gceist leis an bpróiseas athchuimsithe ná nicking DNA dhá-shnáithe, díscaoileadh deighleog géine, agus ligation na ndeighleoga géine atá fágtha isteach i seichimh códaithe na TCRanna atá ag feidhmiú. Is féidir leis an bpróiseas seo níos mó ná 1015 TCR féideartha a tháirgeadh le haitheantas antigen an-athraitheach [12], rud a ligeann do T-chealla stór thar a bheith leathan agus éagsúil de peptide-MHC a aithint.

Tá móilíní MHC aicme I comhdhéanta de shlabhra trom chomh maith le 2-micreaglobulin. Ionchódaíonn trí ghéinte ilmhorfacha i ndaoine slabhraí troma aicme I MHC de HLA-A, HLA-B, agus HLA-C, as a dtagann breis is 200 móide leagan HLA-A, 500 móide leagan HLA-B agus 100 móide leagan de Géinte HLA-C [13]. Tá na polymorphisms slabhra trom MHC seo freagrach as grooves ceangailteacha peptide éagsúla a ghiniúint agus bailiúcháin uathúla de pheptídí a chuirtear i láthair MHC, rud a chuireann casta ar aistriú uchtaithe T-chealla nó géinte TCR ar leith ó dhuine aonair go duine (mar chóireáil ailse uilíoch, mar shampla ) mar gheall ar histo-chomhoiriúnacht neamhiomlán [14]. Is iad fachtóirí eile a bhaineann le MHC a d'fhéadfadh teorainn a chur le haitheantas T-chealla peiptídí antaigineacha ná íosrialú MHC aicme I, lagú innealra cur i láthair antaigin, agus cur i láthair MHC aicme I neamhchoitianta nó as láthair de pheptídí sócháin. In ailse thyroid papillary, mar shampla, tá sé léirithe go bhfuil tionchar ag downregulation MHC rang I ar laghdú ar líon na limficítí insíothlaithe meall (TILs) a fhaightear sa meall agus go bhfuil baint aige le torthaí cliniciúla níos measa [15].

Teorainn mhór ar aitheantas antaigineach ag móilíní CAR ná an ceanglas maidir le dromchla cille nó cur i láthair eischeallach. Mar sin, laghdaítear líon na n-antaiginí ar féidir le CARanna díriú orthu faoi go leor orduithe méideanna i gcomparáid leis an líon antaiginí is féidir le T-chealla a aithint trí rannpháirtíocht TCR le móilíní peptide-MHC. Mar sin féin, d’fhéadfadh giniúint “antashubstaintí cosúil le TCR”, aicme antasubstaintí atá in ann mion-antaiginí histo-chomhoiriúnachta (mHAgs) a aithint a bhfuil cleamhnas 103-105 uair níos airde ná ceangailteach TCR nádúrtha [16], an cumas a bhaint as T-chealla CAR. antaiginí sonracha atá ceangailte le MHC a aithint, lena n-áirítear spriocanna intracellular. Staidéar ó Walseng et al. "TCR-CAR" a fhorbairt i gcoinne blúirí peiptíde de MART-1 (DMF5 scFv) agus TGF R2 (Raidiam-1) [17]. Rinne na móilíní TCR-CAR seo T-chealla agus cealla marfacha nádúrtha a atreorú, arna léiriú ag líne cille NK-92, i dtreo sprice epitope an dá ghéin. Bhí na T-chealla CAR agus na cealla NK in ann cealla a raibh peiptídí MART-1 nó TGFbR2 acu a ghlanadh laistigh dá gcoimpléisc MHC. Gintear TCR-CARanna freisin chun díriú go roghnach ar pheiptíd atá comhdhéanta d’aimínaigéid 235–243 de mheall Wilm-1 (WT1), antaigin a aimsítear ró-léirithe i leoicéime, liomfóma, chomh maith le siadaí soladacha nuair a chuireann an MHC i láthair é. scoilte de HLA-A*2402 [18].

B’fhéidir gurb é an móilín CAR is rathúla ná an CAR frith-CD19, go háirithe i gcomhthéacs T-chealla atá innealtóireacht CAR (CART19). Is móilín cille B atá srianta ó thaobh an lineage é CD19 a chuirtear in iúl ar chealla B sláintiúil agus urchóideacha araon. Chomh luath le 2011, léirigh taighde an rath a bhí ar CART19 in othair a bhfuil ailsí B-chealla orthu. I dtriail chliniciúil phíolótach, cuireadh cóireáil ar thrí othar le leoicéime lymphocytic ainsealach ceimiteiripe-resistant le cealla CART19; bhain beirt othar amach loghadh iomlán agus bhain an tríú othar loghadh páirteach [19]. I gcodarsnacht le haitheantas peptide-MHC, ceanglaíonn cealla CART19 le CD19 agus cuirtear i ngníomh iad ag CD19 arna chur in iúl ar dhromchla cealla B, neamhspleách ar aitheantas MHC, rannpháirtíocht coreceptor, agus innealra cur i láthair antigen. Tá rath suntasach agus in-atáirgthe léirithe ag CART19 i dtrialacha cliniciúla d’othair a bhfuil leoicéime B-chealla agus liomfóma orthu agus tá ceithre theiripí T-chealla CD spriocdhírithe CD{19-FDA ceadaithe go dtí seo: (in ord céadcheadaithe) tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel, brexucabtagene autoleucel, agus lisocabtagene maraleucel. Úsáideann na ceithre theiripí CD spriocdhírithe CD ceadaithe scFv ón antasubstaint frith-CD19 FMC63. Is teiripe T-chealla CAR eile é foréigean Idecabtagene a dhíríonn ar BCMA le haghaidh miolóma iolrach athiompaithe/teasfhulangacha a faomhadh ag FDA in 2021 freisin.

Réimse nua d'fhorbairt T-chealla CAR tá sainiúlacht T-chealla á atreorú i dtreo antaiginí sa timpeallacht eischeallach, i gcodarsnacht le díriú ar antaiginí dromchla cille. Mhéadaigh T-chealla CAR a dhíríonn ar TGF- intuaslagtha intuaslagtha, cítocín imdhíon-shuiteach arna chur in iúl ag go leor siadaí soladacha, go minic mar fhreagra ar spreagadh TGF, agus léirigh T-chealla CAR neamhshonracha marthanacht an-íseal mar gheall ar éifeachtaí coisctheacha na cítocine suppressive [20 ]. Cé nach raibh T-chealla frith-TGF-CAR citolytic, léirigh an cur chuige seo gur féidir le CARanna fachtóirí imdhíon-sochtadh a tháirgeann siadaí a aistriú go comharthaí imdhíon-spreagthacha. Cé go ndéanann an teiripe seo fachtóir imdhíonachta a thiontú ina spreagthóir imdhíonachta, d'fhéadfadh go mbeadh roinnt imní ann faoi na hathruithe forbartha i gcealla T, mar go gcuireann TGF- athruithe forbartha chun cinn i CD8 móide difreáil T-chealla [21]. Tá gá le tuilleadh staidéir agus trialacha chun a chinneadh an mbeidh aon éifeachtaí diúltacha aige seo ar an gcóras imdhíonachta.

D’fhéadfadh aicme uathúil eile spriocanna a bheith ann do T-chealla CAR laistigh de chomhpháirteanna struchtúracha na maitrís eischeallach (ECM). Dúirt Wagner et al. T-chealla CAR ginte ar féidir leo díriú ar fhearann ​​​​breise B (EDB) de fibronectin, malairt splice de fibronectin a tháirgtear ag go leor cineálacha siadaí soladacha [22]. Mar thoradh ar dhíriú ar an ECM de shiadaí soladacha iolracha daonna le T-chealla CAR frith-fibronectin tháinig rialú ar fhás siadaí agus marthanacht méadaithe i roinnt samhlacha xenograft díorthaithe ó chealla-líne. Ina theannta sin, dhírigh T-chealla CAR a tógadh le hantasubstaint aonfhearainn (VHH) a bhí sonrach do EIIB [23] ar fhearann ​​EDB fibronectin murine [23]. Sa mhúnla seo, mhoilligh fás meileánoma B16 i gcomparáid le rialú T-chealla CAR, rud a d’fheabhsaigh insíothlú T-chealla agus a d’fhág gur sceabhach TME imdhíon-bhrú i dtreo TME athlastach.

3. Lipéid

Mar a thuairiscítear thuas, cuireann móilíní MHC aicme I agus aicme II peptides i láthair ar dhromchla cealla lena aithint ag TCRanna T-chealla. Úsáideann cealla an tríú móilín, CD1, mar an gcéanna. Mar sin féin, cé go gcuireann coimpléisc MHC peptídí i láthair, cuireann CD1 lipidí i láthair, lena n-áirítear, ach gan a bheith teoranta dóibh, glycolipidí [24-26]. Tá an difríocht seo mar gheall ar hidreafóbacht an groove ceangailteach CD1, rud a cheadaíonn cur i láthair na n-eilimintí hydrophilic d'antaiginí chuig an próitéin CD1 [27]. Tá cúig isoform CD1 dhifriúla ag daoine a chuireann lipidí i láthair ar bhealaí éagsúla. Is iad na isfhoirmeacha seo ná CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, agus CD1e. Cuireann na coimpléisc CD1 antaiginí i láthair do chealla NKT, atá teoranta don fhearann ​​​​CD1 agus nach féidir leo peptide-MHC a aithint [28].

Tá coimpléisc CD1 cosúil i struchtúr le coimpléisc MHC a bhfuil fearann ​​eischeallach slabhra trom a nascann le 2microgobulin. Mar sin féin, nuair a criostalaíodh próitéiní CD1d luch, léirigh siad groove ceangailteach níos mó a cruthaíodh le hiarmhair neamhpholacha ina bhféadfadh lipidí ceangal [27]. Difríocht mhór eile idir coimpléisc MHC agus coimpléisc CD1 is ea an raon éagsúil móilíní a chuirtear i láthair. Tá coimpléisc MHC, mar a dúradh thuas, an-ililmorphic, a cheadaíonn struchtúir éagsúla de chur i láthair srianta. Is féidir le coimpléisc CD1, áfach, eagair leathan de mhóilíní lipid éagsúla a cheangal toisc nach gá na móilíní lipid a shuíomh go foirfe, rud a ligeann do choimpléisc CD1 móilíní iolracha a cheangal le níos lú srianta [29].

Tá teaglaim de agus δ TCRanna i T-chealla srianta CD1-. Athraíonn siad ó T-chealla MHC-srianta trí úsáid a bhaint as níos lú géinte V as a dtagann slabhraí TCR atheagraithe taobh le socruithe athróg TCR [30]. Tugtar cealla T marfach nádúrtha (NKT-cealla) ar an bhfo-thacar cealla seo mar gheall ar léiriú uathúil CD161, marcóir nach bhfuarthas de ghnáth ach ar chealla NK [31]. Tá cealla NKT an-difriúil ó thaobh feidhme ag brath ar a gcéim saoil agus sainítear iad go hiondúil de réir an bhfuil CD4 in iúl ag an gcill nó nach bhfuil, le CD4 móide NKTcells ag taispeáint níos lú difreála ná cealla CD4 - NKT [32]. Tá aibiú na gceall seo ó CD4 móide go CD4 - marcáilte ag méadú ar an secretion cítocíní TH1 thar cítocíní TH2. Mar gheall ar an athrú seo, tá cealla CD4- níos citolytic ná a gcomhghleacaithe CD4 móide.

I gcás ailse, ní bhíonn éifeacht dhearfach i gcónaí ag cealla NKT srianta CD1-. Cé gur léirigh cóireáil exogenous agus gníomhachtú cealla NKT srianta CD le -galactosylceramide ( -GalCer) gur féidir le CD1-iarmhairt antitumor a bheith ag T-chealla srianta [33], is minic nach mbíonn éifeacht ag na cealla seo. gníomhaíocht citotocsaineach a thaispeáint go nádúrtha i gcoinne siadaí soladach gan gníomhachtú exogenous. Tá sé ar eolas go bhfeidhmíonn táirgeadh NKT IL-13 mar shochtadh imdhíonachta do CD8 móide T-chealla, rud a d'fhéadfadh dochar a dhéanamh do ghníomhaíocht imdhíonachta frith-meall [34]. Mar sin féin, léirigh staidéir eile go bhfuil táirgeadh IFN ag scaipeadh cealla NKT tábhachtach sa fhreagra antitumor dúchasach [35] agus is féidir torthaí cliniciúla fabhracha a bheith mar thoradh ar mhinicíocht mhéadaithe cealla NKT san fhuil nó i tumaí in othair ailse [36]. D'fhéadfadh nádúr contrártha cosúil le gníomhaíocht NKT-chill a bheith mar gheall ar na difríochtaí thuasluaite i feinitíopaí NKT-chill.

Tá réimse na gcealla T-CAR atá dírithe ar lipidí tar éis díriú go príomha ar an ganglioside GD2, atá ró-mheasta go mór i neuroblastoma agus siadaí soladacha eile [37]. Is é an buntáiste a bhaineann le GD a bheith ag díriú ar T-chealla CAR ná a gcumas an bac fola-inchinn a thrasnú, rud atá ina fheabhsú ar chineálacha eile cóireála, mar antasubstaintí monaclónacha do GD2. Táirgeadh na chéad T-chealla CAR sonrach GD in 2009 chun meileanóma sceanrach a dhíriú [38]. Áiríodh scFv díorthaithe ón GD2-dírithe ar antashubstaint 14g2a i móilín CAR a chosnaíonn na fearainn chomharthaíochta intracellular CD28 agus OX40. Bhí T-chealla CAR ar leith GD in ann líne GD2 móide gascheall meiseinéimeach (MSC) a mharú gan líne MSC GD isogenic a imréiteach, rud a léirigh sainiúlacht antaigineach. I neuroblastoma, léiríodh go bhfuil cealla T CAR frith-GD2 chun fás meall a rialú go héifeachtach i staidéir luch [39,40], agus níos déanaí i staidéir chliniciúla. Rinne an chéad staidéar cliniciúil ar T-chealla CAR GD ar leith measúnú ar shábháilteacht CAR den chéad ghlúin, ina bhfuil an fearann ​​intracellular de CD3ζ gan fearann ​​costimulatory, i gcodarsnacht leis na dearaí CAR a pléadh thuas, in Epstein- Barr T-chealla víreas-shonracha [41]. Breathnaíodh marthanacht T-chealla CAR sonrach GD ar feadh níos mó ná sé seachtaine agus bhí comhghaol idir marthanacht T-chealla CAR agus freagairt chliniciúil, lena n-áirítear dhá loghadh iomlána de neuroblastoma. Chomh maith le T-chealla CAR sonrach GD, forbraíodh CARanna freisin chun díriú ar na gangliosides O-aicéitil-GD2, Neu5Gc-GM3, agus GD3 chomh maith leis na globosides GloboH agus SSEA4 [42].

Cur chuige eile maidir le díriú ar an gcreat lipid ná díriú ar choimpléasc CD1 féin i gcomparáid le lipid ar leith laistigh den mhóilín [43]. Tá an obair seo á déanamh i leoicéime ghéarmhíochaine T-chealla, neamhord ar deacair díriú air le T-chealla CAR mar gheall ar mharcóirí roinnte ar chealla CAR éifeachtóra chomh maith le cealla T urchóideacha. Tá cortical T-ALL (coT-ALL) tréithrithe ag léiriú dromchla CD1a, isoform CD1 nach bhfuil ach i láthair i bhfíocháin gnáth le linn forbairt thymocytes cortical agus i gcealla Langerhans. Bhí na T-chealla CAR seo in ann coT-ALL a cheangal go sonrach gan aon cheangal ar chealla T neamhurchóideacha. Bhí na T-chealla CD1a CAR in ann deireadh a chur le línte cille T-ALL in vitro agus in vivo i staidéir réamhchliniciúla. Caomhnaíodh thymocytes féatais ar fud comhshaothraithe le cealla T-CD1a CAR, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh sé nach mbeadh an teiripe CAR T seo ina bhaol d’ablation thymic.

4. Gliocáin

Is monai agus polaisiúicrídí iad gliogán a tháirgtear trí bhealaí casta bithsintéiseach a athraíonn próitéiní, lipidí agus aigéid núicléacha go hiar-aistrithe le rannpháirtíocht siúcraí núicléitíde mar dheontóirí, agus ag an am céanna idirghabháil a dhéanamh ar fheidhmeanna bitheolaíocha, mar fhilleadh próitéine, stóráil fuinnimh agus meitibileacht, i measc feidhmeanna eile. Is féidir le haicme amháin glycáin, ar a dtugtar polaisiúicrídí zwitterionic (ZPS), an córas imdhíonachta a ghníomhachtú trí chur i láthair peptídí atá faoi cheangal ag móilíní MHC rang II [44]. Is féidir na móilíní seo a aithint le CD4 móide T-chealla, rud a fhágann go gcruthófar freagra imdhíonachta cuimhne. Tá ionaid luchtaithe dearfacha agus diúltacha malartacha ag ZPS laistigh de na haonaid athrá [45]. Is minic a fhoirmíonn na struchtúir seo le linn ionfhabhtuithe baictéaracha, mar an capsule de B. fragilis chomh maith leis an capsule polaisiúicríde cineál 1 S. pneumoniae. Chomh maith leo seo, rinne taighdeoir shave staidéar ar ZPS ar a dtugtar polaisiúicríd A (PSA), arna chur in iúl ag baictéar gram-diúltach Bacteroides fragilis [46]. Tá an baictéar seo siombóiseach leis an gcóras imdhíonachta, agus léirigh staidéir go raibh lucha saor ó ghaiméite a léirigh PSA ar B. fragilis in ann méid sláintiúil CD4 móide T-chealla a choinneáil sa spleen i gcomparáid le lucha WT [47]. Rinne staidéar le Cobb et al. Tá sé léirithe ag [19], cé gur féidir gáinneáil a dhéanamh ar gach cineál polaisiúicrídí isteach i APCanna, mar chealla dendritic, ní féidir ach iad siúd atá zwitterionic a chomhlonnú le MHC II ar dhromchla na APCanna.

In ainneoin comhdhearcadh go bhfuil an chuid is mó d’idirghníomhaíochtaí TCR agus peptide-MHC neamhspleách ar glycan, tá glicopeptidí sonracha san áireamh mar spriocanna vacsaíní. Is mucin ceangailte le membrane é MUC1 a fhaightear ar go leor cineálacha éagsúla siadaí soladacha, agus tá O-glycoform teasctha de MUC1, ar a dtugtar Tn-MUC1, ina sprioc i roinnt straitéisí imdhíonteiripe [48], lena n-áirítear i vacsaín a úsáidtear i MUC daonna. 1-lucha trasgenacha a chur in iúl [49] chomh maith le i rhesus macaques agus daoine [50]. I lucha, fuarthas amach go ngníomhaíonn Tn-MUC1 cealla CD4 móide T glycopeptide-shonrach trí chur i láthair antigen ar MHC II ag cealla dendritic nó cealla B, rud a léiríonn gur féidir glycoforms de pheptíde MHC-i láthair a aithint trí idirghníomhú TCR. I ndaoine, fuarthas amach go raibh cealla Tn-MUC CD4 móide agus CD8 móide T go sonrach i 5 othar as 7 a vacsaíníodh le cealla dendritic luchtaithe Tn-MUC. Ar an gcaoi chéanna, breathnaíodh freagairtí T-chealla O-GlcNAc-shonracha i gcoinne peiptídí O-GlcNAc roinnte a aithníodh trí imdhíon-ghliccopriteomics leoicéime. Cuireadh na peiptídí seo i láthair ag móilíní MHC aicme I agus d'fhéadfadh líne T-chealla O-GlcNAc-shonrach cealla uathlógacha a bhí pulsed le peptide O-GlcNAc a mharú, ach ní cealla a bhfuil baint acu le peiptíd neamhmhodhnaithe. Nuair a chuirtear le chéile iad, tugann na staidéir seo le fios go bhféadfadh modhnuithe iar-aistrithe ar pheptídí, go háirithe modhnuithe a bhaineann le O-nasctha, a bheith ina n-aicme nua de neoantaiginí le haghaidh imdhíonteiripe bunaithe ar TCR.

Is tréith choitianta den ailse é glycosylation athraithe ar membrane na gcealla urchóideacha [51]. Méadaíonn an t-athrú seo ar mhodhnuithe iar-aistrithe ar líon na n-antaiginí meall-shonracha le haghaidh ceangailteach T-chealla CAR. Díríodh an chéad CAR chun leas a bhaint as na difríochtaí glycosylation seo i gcoinne glycoprotein a bhaineann le meall (TAG-72), O-glycan teasctha sialyl-Tn atá suite ar dhromchla cille O-glycoproteiní [52] ar a dtugtar ró-bhrú. ag adenocarcinomas epithelial [53]. Deartha mar CAR den chéad ghlúin, bhí T-chealla CAR CC49 in ann díriú go héifeachtach ar línte meall gastraistéigeacha ag léiriú TAG-72. Mar thoradh ar an gcéad triail daonna ar chealla T TAG-72 CAR tháinig laghdú suntasach ar leibhéil serum TAG-72 chomh maith le laghdú ar leibhéil serum CEA. In ainneoin na n-athruithe seo, níor baineadh aon fhreagra cliniciúil amach [54], is dócha mar gheall ar easpa iomadú cille T chomh maith le diúltú mar gheall ar imdhíonacht i gcoinne an CC49 scFv. Áirítear le staidéir níos déanaí atá dírithe ar dhíriú ar TAG-72 CAR dara glúin a fhorbairt a roinn an CC49 scFv céanna agus a chuir 4-1fhearann ​​comhspreagthach BB leis le haghaidh marthanacht feabhsaithe T-chealla. Léirigh na cealla T TAG TAG-72 CAR den dara glúin marú siadaí dearfach i múnlaí luiche [55]. Rinne staidéar eile measúnú ar CAR a dhírigh ar TAG-72 chomh maith leis an marcóir meall suppressive macrophage CD47 [56]. Léirigh an staidéar seo go raibh T-chealla CAR leis an gcumas an dá mharcóir a cheangal, in ann spriocchealla in vitro a ghlanadh agus b'fhéidir go mbeidís in ann an seans go dtarlódh athiompaithe caillteanas antaiginí in othair dhaonna a laghdú.

Sampla eile de antigen meall glycosylated difreálach is ea an próitéin mucin mór mucin 1 (MUC1), atá go mór O-glycosylated agus go minic in iúl O-glycans teasctha, mar shampla Tn antigen, i gcealla meall. Is féidir leis an antasubstaint mhonaclónach 5E5 díriú go roghnach ar Tn-glycoform MUC1 [48]. Trí úsáid a bhaint as fearainn athraitheacha an antashubstainte 5E5 mar scFv, ghin an dara glúin, 4-1 CAR comhspreagtha BB-ghníomhaíocht láidir frith-meall i múnlaí xenograft díorthaithe cille-líne de leoicéime T-chealla daonna agus ailse pancreatach mheiteastach. Cuireadh tús in 2019 le triail chliniciúil chéim I a dhéanann meastóireacht ar T-chealla CAR a dhírigh ar Tn-MUC1 i roinnt tásca cliniciúla (NCT04025216).

Is olagaishiúicríd eile atá ábhartha go cliniciúil é Lewis Y (LeY) atá ina sprioc geallta do T-chealla CAR. Cé nach bhfuil anaithnid ar fheidhm LeY, cuirtear i láthair é ar roinnt próitéiní ag uimhir chóip ard, lena n-áirítear roinnt antaiginí a bhaineann le meall [57]. Léirigh CAR dara glúin le fearann ​​costimulatory CD28 éifeachtúlacht réamhchliniciúil trí dhíriú ar antaigin LeY i lucha a bhfuil siadaí ailse ovarian subcutaneous OVCAR3 orthu [58] agus osclaíodh triail chliniciúil chun an éifeachtúlacht a chinneadh in othair le leoicéime myeloid géarmhíochaine (AML). Bhain othar amháin CR neamhbhuan amach agus bhain beirt othar caidreamh poiblí amach. Mar sin féin, chuaigh an galar chun cinn i ngach ceann de na cúig othar agus an freagra is fearr de 23 mí go dtí go raibh baint ag dul chun cinn le marthanacht méadaithe T-chealla CAR. Tionscnaíodh triail eile in 2019 san Astráil agus tá sé ar siúl ag am an athbhreithnithe seo.

Úsáideann dearadh CAR eile a cheadaíonn díriú ar gliocáin, úsáid as próitéiní nádúrtha atá ceangailteach le glycan nó leictiní mar an bhfearann ​​​​saincheallach antaigineach. Staidéar le Meril et al. d’fhorbair CARanna a ionchorpraíonn eiseamainní Siglec-7 agus Siglec-9 daonna chun sialoglycans gaolmhar a cheangal [59]. Bhí T-chealla CAR bunaithe ar Siglec in ann idirghabháil a dhéanamh ar ghníomhaíocht antitumor i gcoinne línte cille a dhíorthaítear ó histotypes ailse chomh héagsúil le leoicéime agus ailse ovártha in vitro chomh maith le samhail xenograft melanoma a dhíorthaítear ó othair i lucha NSG. Leis an úsáid seo a bhaintear as gabhdóirí daonna nó ligands mar fhearann ​​ceangailteach ar T-chealla CAR, d’fhéadfadh sé go laghdódh sé imdhíon-ghineacht teiripí cille a chuireann próitéin in iúl le próitéin chimeric, amhail an imoibríocht antamóis daonna a breathnaíodh i roinnt staidéar cliniciúil T-chealla CAR mar gheall ar aithint murine-. scFvs bunaithe.

5. Fospho-Antaiginí

Is féidir fosfa-antaiginí dromchla a aithint freisin trí T-chealla a chur i gcúrsaíocht. Tá an t-aitheantas seo teoranta d'fhothacar an-sonrach de T-chealla arna sainiú ag slonn δ TCRs, ag cur in iúl go sonrach Vδ2 chomh maith le V 9 (V 9Vδ2 T-chealla). Aithníonn na T-chealla seo fosphoantigens arna gcur i láthair ag móilíní butyrophilin 3A (BTN3A) [60] nó butyrophilin 2A (BTN2A) [61].

Is géinte iad móilíní butryophilin atá ag teastáil chun cealla T-V 9Vδ2 a spreagadh ag fosphoantigens agus baineann siad leis an teaghlach próitéiní B7, a chuimsíonn móilíní costimulatory agus comh-chosc [62]. Tá trí fhotheaghlach de mhóilíní butyrophilin (BTN1, BTN2, agus BTN3), agus an homology is mó ann idir BTN2A agus BTN3A. Bhí móilíní BTN3A conspóideach sa chaoi a gcuireann siad antaiginí i láthair agus go spreagann siad V 9Vδ2 T-chealla. Is fotheaghlach é BTN3A atá comhdhéanta de thrí ghéinte: BTN3A1, BTN3A2, agus BTN3A3. Sainmhínigh staidéar le déanaí an tábhacht a bhaineann le fearann ​​B30.2 intracellular, atá mar chuid de BTN3A1. Fuarthas amach gurb é an fearann ​​B30.2 seo an fearann ​​spreagthach do chealla T V 9Vδ2 tar éis é a chur go chimerically le BTN3A3, próitéin arb é is sainairíonna é de ghnáth neamh-spreagthach [63]. Tar éis an fearann ​​B30.2 a ghreamú ó BTN3A1 go BTN3A3, bhí an fearann ​​in ann T-chealla V 9Vδ2 a spreagadh.

δ Is daonra níos lú de chealla T iad T-chealla arna sainmhíniú ag a ndifríochtaí i TCR a scarann ​​iad ó T-chealla. Tá na cealla seo, go cuí, déanta as TCRanna ina bhfuil slabhra agus slabhra δ i gcomparáid leis na traidisiúnta agus slabhraí. Is féidir le V 9Vδ2 T-chealla, nuair a ghníomhaítear iad, raon feidhmeanna éifeachtóra éagsúla a fheidhmiú, lena n-áirítear cealla ionfhabhtaithe a mharú [64]. Is ionann an fothacar seo de chealla agus 1-5 faoin gcéad den iomlán T-chealla a scaiptear. Mar sin féin, le linn ionfhabhtuithe, méadaítear an fo-thacar i minicíocht go dtí os cionn 50 faoin gcéad [65]. Is minic a chuireann an fo-thacar cealla seo CD45RO in iúl ag minicíocht ard, rud a fhágann go bhfuil feinitíopa níos cosúil le cuimhne. Is é an toradh a bhíonn air seo ná freagairt T-chealla atá níos dúchasaí, i gcomparáid le freagra faighte atá cosúil le héifeachtaí. Cé nach bhfuil ach 1-5 faoin gcéad de na T-chealla iomlána ina gcealla T V 9Vδ2, is cealla T V 9Vδ2 iad níos mó ná 1 as 40 T-chealla cuimhne iomlán [66]. Ligeann an feinitíopa seo do V 9Vδ2 T-chealla díriú ar líon mór fosfataiginí in ionad iad a bheith ceangailteach go sonrach le haon cheann amháin. Ar ghníomhachtú le fosphoantigen, déantar idirdhealú tosaíochta ar chealla T V 9Vδ2 i bhfeinitíopa cosúil le Th1-, arb iad is sainairíonna é ard-tháirgeadh IFN- agus TGF- [67]. Mar sin féin, is féidir iad a tharlú freisin i ndaonraí Th2, Th17, agus Treg de réir na próifíle cítocine a chuirtear os a gcomhair. Mar shampla, tarlaíonn difreáil Th2 le spreagadh IL-4 agus tarlaíonn difreáil Th17 le spreagadh le IL-1 , IL-23, agus TGF [68].

V 9Vδ2 T-chealla is eol go bhfuil idir pro agus frith-imdhíon-imdhíonachta éifeacht ar siadaí. Samhlacha in vitro agus luch, tá siad citotocsaineach i gcoinne go leor cineálacha éagsúla de línte meall [69]. Tá gníomhaíocht citotocsaineach i gcoinne siadaí tréithrithe ag scaoileadh IFN- agus TNF- chomh maith le méadú ar tháirgeadh granzyme agus perforin [68]. Mar sin féin, tá gníomhaíocht protumor le fáil freisin le V 9Vδ2 T-chealla. V 9Vδ2 Is eol go gcuireann cealla T-CD4 móide iomadú T-chealla faoi chois chomh maith le cítocíní frith-athlastacha ar nós IL-10 a tháirgeadh, rud a thugann le tuiscint go bhfuil feinitíopa rialála nó forghabhálach ag daonra de na cealla seo [70].

Cé go bhfuil roinnt T-chealla in ann fosfataiginí a dhíriú tríd an TCR, tarlaíonn formhór na bhfosfaralaithe ceallacha go hinmheánach, rud a chuir srian ar thóir na haicme seo spriocanna maidir le forbairt CAR. Déantar plé ar ábhar an fhosfarlaithe ar an gcillscannán. Mar sin féin, léirigh staidéir go bhfuil fosfarylation extracellular ag kinases secreted ann [71]. Is féidir éifeachtaí bitheolaíocha a bheith mar thoradh ar an bhfosphorylation seo, mar shampla fosphorylation an receptor tyrosine kinase EphB2, rud a fhágann idirghníomhaíochtaí idir gabhdóirí EphB2 agus N-methyl-D-asparate (NMDARs), as a dtiocfaidh pian [72]. Tá cineálacha áirithe ailse tar éis méadú ar fhosfaraileacht eischeallach a léiriú freisin. Tá méadú mór ar lactoprotein kinase (ecto-PKA) léirithe i serum na n-othar ailse chíche chomh maith le méaduithe PKA, PKC, agus CK2 i próstatach in ailse próstatach, rud a d'fhéadfadh méadú ar phosphorylation extracellular a bheith mar thoradh air [73] . Más rud é go bhfuil na modhnuithe sin coitianta, ba cheart staidéar a dhéanamh ar fhosfáití seachcheallacha mar aicme nua spriocanna a d'fhéadfadh a bheith ann do T-chealla CAR. Níl aon staidéar ann faoi láthair a dhéanann meastóireacht ar CARanna a bhaineann go sonrach le fosfataiginí.

6. Spriocanna Féideartha do T-Cealla CAR: GlycoRNA

Tá páipéar le déanaí le Flynn et al. Tá cur síos déanta aige ar RNA glycosylated atá i láthair ar an membrane de chineálacha éagsúla cealla [74]. Déantar gáinneáil ar glycoRNAnna chuig an gcillscannán agus féadann siad sialoglycans a bheith iontu atá inaitheanta ag gabhdóirí de chineál imdhíon-ghlóbailin atá ceangailteach le lectin (Siglec) Siglec-11 agus Siglec-14. Is gabhdóirí imdhíonachta ceangailteach sarcoglycan iad Siglecs a bhfuil róil acu i gcosc ar ghníomhachtú imdhíonachta, cosúil le ról PD1 i gcealla T. Cé gur le déanaí a aithníodh glycoRNA, ba cheart go spreagfadh an fhionnachtain seo an t-imscrúdú an bhfuil glycoRNA in iúl go roghnach nó níos flúirseach ag cealla meall. Ina theannta sin, is féidir móilíní CAR a fhorbairt chun díriú ar RNA dromchla cille agus glycogen, atá mar shampla eile fós de leathnú antaiginí spriocdhírithe Tá móilíní CAR curtha leis an mbosca uirlisí díolúine ceallacha.

Rinneadh athbhreithniú ar spriocanna féideartha eile le haghaidh teiripí T-chealla CAR san am atá thart [75,76].

7. Conclúidí

Gné thábhachtach de thaighde imdhíoneolaíochta i gcónaí is ea aithint T-chealla ar chineálacha éagsúla bithmhóilíní. Cé gur féidir le T-chealla a tharlaíonn go nádúrtha go leor cineálacha antaiginí a aithint, tá a spriocdhíriú teoranta do chur i láthair antaiginí ar réimsí mar MHC, CD1, agus BTN. Trí ghabhdóir chimeric a chur le T-chealla is féidir díriú ar antaiginí atá ceangailte le membrane nach raibh spriocdhírithe ag T-chealla roimhe seo. Tá sé cruthaithe gur uirlis éifeachtach iad T-chealla CAR sa chomhrac in aghaidh na hailse trí dhíriú MHC-neamhspleách ar mhóilíní dromchla meall-shonracha a cheadú. Leanann taighde breise ar aghaidh ag feabhsú na gcineálacha spriocanna do T-chealla CAR chomh maith le dearadh CAR a fheabhsú.

Ranníocaíochtaí Údair:

Ba iad JTK agus ADPJ a cheap an coincheap agus scríobh agus chuir siad in eagar an t-athbhreithniú. Tá an leagan foilsithe den lámhscríbhinn léite agus aontaithe ag gach údar.

Maoiniú:

Faigheann ADPJ tacaíocht ó mhaoiniú taighde ón Roinn Gnóthaí Veterans (IK2 BX00483), Tmunity Therapeutics, Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Fondúireacht AACR-Lustgarten, Fondúireacht V, agus Penn-Hopkins Ovarian Cancer SPORE DRP (NCI P50CA228991).

Ráiteas an Bhoird Athbhreithnithe Institiúideach:

Neamhbhainteach.

Ráiteas Toilithe Feasach:

Neamhbhainteach.

Ráiteas Infhaighteachta Sonraí:

Neamhbhainteach.

Coinbhleachtaí Leasa:

Ní dhearbhaíonn na húdair aon choinbhleacht leasa.

Tagairtí

1. Hennecke, J. ; Idirghníomhartha receptor-MHC cille Wiley, DC T go dlúth. Cill 2001, 104, 1–4. [CrossRef]

2. Meitheamh, CH; Sadelain, M. Teiripe Glacadóir Antaigin Chimeric. N. Béarla. J. Med. 2018, 379, 64–73. [CrossRef]

3. Tokarew, N.; Ogonek, J. ; Endres, S.; von Bergwalt-Baildon, M.; Kobold, S. Ag múineadh cleasanna nua do sheanmhadra: Cealla CAR T den chéad ghlúin eile. Br. J. Ailse 2019, 120, 26–37. [CrossRef] [PubMed]

4. Huang, R. ; Li, X. ; sé, Y. ; Zhu, W. ; Gao, L. ; Liu, Y.; Wen, Q.; Zhong, JF; Zhang, C.; Zhang, X. Dul chun cinn le déanaí in innealtóireacht chealla CAR-T. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 86. [CrossRef]

5. Eyquem, J. ; Mansilla-Soto, J.; Giavridis, T. ; van der Stegen, SJ; Hamieh, M. ; Cunanan, KM; Odak, A. ; Gonán, M. ; Sadelain, M. Má dhírítear ar CAR chuig an lócas TRAC le CRISPR/Cas9, cuirtear feabhas ar dhiúltú siadaí. Nádúr 2017, 543, 113–117. [CrossRef]

6. Hale, M. ; Mesojednik, T.; Romano Ibarra, GS; Sahni, J.; Bernard, A.; Somhairle, K. ; Scharenberg, AM; Rawlings, DJ; Wagner, Innealtóireacht TA Frithsheasmhach in aghaidh VEID, Cealla T Glacadóir Antaigin Chimeric Frith-VEID. Mol. Ther. 2017, 25, 570–579. [CrossRef]

7. Hamilton, JR; Tsuchida, CA; Nguyen, DN; Cúthail, BR; McGarrigle, ER; Sandoval Espinoza, CR; Carr, D.; Blaschke, F.; Marson, A. ; Doudna, JA Cumasaíonn seachadadh spriocdhírithe CRISPR-Cas9 agus transgenes innealtóireacht chealla imdhíonachta casta. Ionadaí Cille 2021, 35, 109207. [CrossRef] [PubMed]

8. Irving, M.; Lanitis, E.; Migliorini, D.; Ivics, Z. ; Guedan, S. Ag Roghnú na hUirlis Chóir don Innealtóireacht Ghéiniteach: Ceachtanna Cliniciúla ó Chealla Chimeric Antigen Receptor-T. Hum. Gene Ther. 2021, 32, 1044–1058. [CrossRef] [PubMed]

9. Rangarajan, S.; Mariuzza, RA T claonadh glacadóir cille do MHC: Comh-éabhlóid nó comh-gabhdóirí? Cill Mol. Sci Saol. 2014, 71, 3059–3068. [CrossRef]

10. Brazin, KN; Mallis, RJ; Das, DK; Feng, Y. ; Hwang, W. ; Wang, JH; Wagner, G. ; Lang, MJ; Reinherz, EL Gnéithe Struchtúrtha an Fearas Meicneo-transduction TCR a Chothaíonn Idirdhealú PMHC. Tosaigh. Imdhíonól. 2015, 6, 441. [CrossRef]

11. Roth, DB V(D)J Athcheangal: Meicníocht, Earráidí, agus Dílseacht. Micribhith. Spectr. 2014, 2, MDNA3–MDNA0041. [CrossRef]

12. Nikolich-Zugich, J.; Slifka, MK; Messaoudi, I. Na gnéithe tábhachtacha iomadúla den éagsúlacht repertoire T-chealla. Nat. Ath. Immunol. 2004, 4, 123–132. [CrossRef]

13. Middleton, D. ; Menchaca, L. ; Rood, H. ; Komerofsky, R. Bunachar Sonraí Minicíocht Ailléil Nua. Antaiginí Fíocháin 2003, 61, 403–407. [CrossRef]

14. Schmid, BV; Schmid, B. ; Ke¸smir, C.; de Boer, RJ Cuireann sainiúlacht agus ilmhoirfeacht an aicme MHC I cosc ​​ar oiriúnú domhanda VEID-1 chuig an próitéamóm monomorphic agus TAP. PLoS ONE 2008, 3, e3525. [CrossRef]

15. Aingeal, TE; Lechner, MG; Jang, JK; LoPresti, JS; Is meicníocht minic é caillteanas aicme I Epstein, AL MHC d’éalú imdhíonachta in ailse thyroid papillary a aisiompaítear trí chóireáil in vitro interferon agus selumetinib. Clin. Ailse Res. 2014, 20, 6034–6044. [CrossRef]

16. Akatsuka, Y. Cealla CAR-T cosúil le TCR a Dhíríonn ar Mhion-Antaiginí Histo-chomhoiriúnachta atá faoi cheangal MHC. Tosaigh. Imdhíonól. 2020, 11, 257. [CrossRef] [PubMed]

17. Walseng, E.; Köksal, H.; Sectioglu, IM; Fåne, A.; Skorstad, G. ; Kvalheim, G. ; Gaudernack, G. ; Inderberg, EM; Wälchli, S. Glacadóir Antaigin Chimeric-bhunaithe TCR. Sci. Ionadaí 2017, 7, 10713. [CrossRef] [PubMed]

18. Akahori, Y. ; Wang, L.; Yoneyama, M.; Seo, N.; Okumura, S.; Miyahara, Y.; Amaishi, Y. ; Okamoto, S.; Mine, J. ; Ikeda, H.; et al. Is féidir gníomhaíocht antitumor de chealla CAR-T a dhíríonn ar an oncoprotein intracellular WT1 a fheabhsú trí vacsaíniú. Fuil 2018, 132, 1134–1145. [CrossRef]

19. Cób, BÁC; Wang, Q.; Tzianabos, AO; Kasper, DL Polaisiúicríd a phróiseáil agus a chur i láthair ag an cosán MHCII.... Cill 2004, 117, 677–687. [CrossRef] [PubMed] 20. Chang, ZL; Lorenzini, MH; Chean, X.; Tran, U.; Bangayan, NJ; Chen, YY Freagraí T-chealla a athshreangú ar fhachtóirí intuaslagtha le gabhdóirí antaiginí chimeric. Nat. Ceimic. Biol. 2018, 14, 317–324. [CrossRef]

21. Sanjabi, S.; Ó, SA; Li, MO Rialachán ar an bhFreagra Imdhíonachta ag TGF- : Ó Choincheapa go Féin-imdhíonacht agus Ionfhabhtú. Cuan Earraigh Fhuar. Dearcadh. Biol. 2017, 9, agus 022236. [CrossRef] [PubMed]

22. Wagner, J. ; Wickman, E.; Shaw, TI; Anido, AA; Langfitt, D.; Zhang, J.; Póirtéir, SN; Pruett-Miller, SM; Tillman, H.; Krenciute, G. ; et al. Éifeachtaí Antitumor na gCealla CAR T Atreoraithe chuig an Leagan Splice EDB de Fibronectin. Imdhíonacht Ailse. Res. 2021, 9, 279–290. [CrossRef]

23. Xie, YJ; Dúgáin, M.; Jailkhani, N.; Ingram, J. ; Fang, T. ; Kummer, L. ; Móimín, N. ; Páise, N.; Rickelt, S.; Hynes, RO; et al. Cuireann cealla CAR T atá bunaithe ar nana-duine a dhíríonn ar mhicrea-thimpeallacht an siadaí bac ar fhás siadaí soladacha i lucha imdhíon-inniúlachta. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 2019, 116, 7624–7631. [CrossRef]

24. Moody, DB; Besra, GS Glycolipid spriocanna freagairtí T-chealla CD1-idirghabhála. Imdhíoneolaíocht 2001, 104, 243–251. [CrossRef]

25. Sieling, PA; Chatterjee, D.; Porcelli, SA; Prigozy, TI; Mazzaccaro, RJ; Soriano, T. ; Bloom, BR; Brenner, MB; Kronenberg, M.; Brennan, PJ CD1-aitheantas srianadh T cille d'antaiginí lipoglycan miocróbach. Eolaíocht 1995, 269, 227–230. [CrossRef]

26. Zajonc, DM; Kronenberg, M. CD1 idirghabháil T aithint cille glycolipids. Curr. Tuairim. Struchtúr. Biol. 2007, 17, 521–529. [CrossRef] [PubMed]

27. Zeng, Z. ; Castaño, AR; Segelke, BW; Stura, EA; Peterson, PA; Wilson, IA Struchtúr criostail luch CD1: Fillte cosúil le MHC le groove mór ceangailteach hidreafóbach. Eolaíocht 1997, 277, 339–345. [CrossRef]

28. Schönrich, G. ; Raftery, MJ CD1-Cealla T Srianta Le linn Ionfhabhtuithe Marthanacha Víreas: "Comhbhá don Diabhal". Tosaigh. Imdhíonól. 2018, 9, 545. [CrossRef]

29. Sacchettini, S.C; Gordon, JI Rat próitéin ceangailteach aigéad sailleach intestinal. Córas múnla chun anailís a dhéanamh ar na fórsaí atá in ann aigéid shailleacha a cheangal le próitéiní. J. Biol. Ceimic. 1993, 268, 18399–18402. [CrossRef]

30. Vincent, MS; Gumperz, JE; Brenner, MB Feidhm cealla T srianta CD a thuiscint. Nat. Imdhíonól. 2003, 4, 517–523. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com