Poitéinseal Díolúine Frith-Mheall Trí Dhíothú Meall Le Cáithníní Alfa, Prótóin, Nó Radaíocht ian Carbóin agus A Fhorghníomhú Trí Chomhcheangal Le Cothóirí Imdhíonachta Nó Coscairí Ceall Imdhíonachta Suppressor Agus Móilíní Seicephointe Cuid 2

3.3. Radaíocht Cháithníneach agus Fhótóin agus Hypoxia

Braitheann éifeachtaí bitheolaíocha na radaíochta fótóin go mór ar láithreacht ocsaigine, agus d'fhéadfadh sé seo difear a dhéanamh freisin ar spreagadh na freagairt imdhíonachta frith-meall. Is é an príomh-mheicníocht maidir le conas a spreagann radaíocht íseal-líneach-aistrithe fuinnimh (LET) damáiste trí speiceas radacach ocsaigine a fhoirmiú [25]. Ceann de na príomhchúiseanna le teip radaiteiripe ná hypoxia meall [26].

Tá dlúthbhaint ag freagairt imdhíonachta antitumor agus díolúine. Tagraíonn díolúine do chumas an chomhlachta seasamh in aghaidh ionradh pataiginí eachtracha, agus tagraíonn freagra imdhíonachta frith-meall do chumas an chomhlachta freagairt do chealla ailse. Cinneann neart na díolúine go díreach éifeacht marú an chomhlachta ar chealla ailse. Is féidir leis an gcomhlacht a bhfuil feidhm imdhíonachta níos láidre aige fás agus scaipeadh cealla ailse a chosc níos fearr.

Sa fhreagra imdhíonachta, tá cealla T agus cealla B cealla imdhíonachta an-tábhachtach. Is cealla iad CD8 móide T i gcealla T cealla a fhéadfaidh cealla ailse a mharú go díreach, agus is féidir leo cealla ailse a aithint agus a mharú trí antaiginí meall a aithint agus a cheangal. Is féidir le cealla B antasubstaintí a tháirgeadh chun cabhrú leis an gcorp cealla ailse a aithint níos fearr agus an fhreagairt imdhíonachta a fheabhsú.

Mar sin, is féidir le díolúine a fheabhsú feabhas a chur ar fhriotaíocht an chomhlachta ar chealla ailse, rud a laghdóidh giniúint agus scaipeadh cealla ailse. Ag an am céanna, trí dhíolúine a fheabhsú, is féidir friotaíocht an chomhlachta ar phataiginí eile a fheabhsú freisin, rud a chinntíonn sláinte an chomhlachta. Dá bhrí sin, tá feabhas a chur ar dhíolúine agus freagairt imdhíonachta frith-meall a chur chun cinn ar cheann de na modhanna tábhachtacha chun siadaí a chosc agus a chóireáil. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid ár n-imdhíonacht a fheabhsú. Is féidir le Cistanche díolúine a fheabhsú go suntasach. Is féidir leis na polaisiúicrídí san fheoil freagairt imdhíonachta an chórais imdhíonachta daonna a rialáil, cumas strus na gcealla imdhíonachta a fheabhsú, agus éifeacht bactericidal na gcealla imdhíonachta a fheabhsú.

Cliceáil buntáistí sláinte cistanche

Tagraíonn an cóimheas feabhsaithe ocsaigine (OER) nó éifeacht feabhsaithe ocsaigine i radiobiology d'fheabhsú éifeacht theiripeach nó díobhálach na radaíochta ianúcháin de bharr láithreacht ocsaigine. Sainmhínítear an OER go traidisiúnta mar chóimheas na dáileoga radaíochta le linn easpa ocsaigine i gcomparáid le gan aon easpa ocsaigine don éifeacht bitheolaíoch céanna. Braitheann an t-uasmhéid OER go príomha ar dhlús ianaithe nó LET na radaíochta. Tá radaíocht le LET níos airde agus éifeachtacht bhitheolaíoch choibhneasta níos airde (RBE) ag brath níos lú ar ocsaigin i bhfíocháin chill mhamach. Tá sé léirithe go bhfuil luachanna OER de bheagnach 1 ag radaíocht ard-LET, mar alfa-cháithníní, rud a thugann le fios nach bhfuil tionchar beagnach ar bith ag ocsaigin ar íogaireacht cheallacha don radaíocht.

Tá sé léirithe ag staidéir go sáraíonn iain throma radai-fhriotaíocht siadaí de bharr ró-eisimirce Bcl-2, sócháin p53, agus hypoxia iontumóra, agus go bhfuil poitéinseal antaigineach agus antastatach acu. [27]. Tar éis ionradaíochta fótóin, bhí marthanacht agus inmharthanacht na gceall normocsa i bhfad níos ísle ná iad siúd de chealla hypoxic ag gach dáileog a anailísíodh. I gcodarsnacht leis sin, d'éirigh le bás cille de bharr alfa-astaíoch Bi-213 frith-EGFR-MAb a bheith neamhspleách ar ocsaiginiú cealla [28]. Ina theannta sin, léirigh staidéir go bhfuil Ra-223 ard-LET-LET-astaíoch-cháithníní níos oiriúnaí do chóireáil cealla meall hipocsacha ná ionradaíocht le leictreon Auger/ - nó an t-astaíoch béite-LET íseal Re-188 [ 29].

Tá hiain charbóin, mar gheall ar an meicníocht damáiste díreach DNA a úsáideann siad, sách neamhspleách ar thimthriall cille agus ocsaiginithe freisin, agus is féidir iad a úsáid chun galair hipocsacha agus radai-resistant a chóireáil [30]. Rinne Huang agus comhoibrithe comparáid dhíreach idir na héifeachtaí radaíochta ian fótóin, prótóin agus carbóin faoi choinníollacha normocsacha agus hipocsacha. Rinneadh ionradaithe ar cheithre línte cille meall daonna le 4 Gray (dáileog fhisiceach), agus d'fhéadfadh gach cineál radaíochta bac a chur go mór ar fhoirmiú coilíneachta cealla meall faoi normoxia. Mar sin féin, lagaíodh éifeachtúlacht radaíochta fótóin agus prótóin faoi hypoxia. D'fhéadfadh radaíocht ian carbóin bac a chur ar fhoirmiú coilíneachta fós [31].

Cé go bhfuil an t-éileamh ginearálta go bhfuil damáiste ard-LET chomh íogair do leibhéil ocsaigine, tuairiscíodh go raibh cealla DNA-deisithe-easnamhach níos íogaire do radaíocht ard-LET faoi choinníollacha hypoxic ná i rialuithe cineál fiáin. Tugann na torthaí le fios go n-éilíonn deisiú damáiste ard-LET de bharr radaíochta faoi choinníollacha hipocsacha ní amháin an cosán deisiúcháin AD ach freisin polaiméaráis pola (ADP-ribose) (PARP). Tugann an staidéar seo le fios go bhféadfadh cosc ​​​​a dheisiú DNA a bheith ina straitéis fhéideartha chun éifeachtacht radaiteiripe ian carbóin a mhéadú agus iad ag díriú ar réigiúin hypoxic meall [32].

I gcodarsnacht leis na staidéir thuasluaite, éilíodh nach bhfuil aon tionchar díreach ag ocsaigin ar dhamáiste DNA de bharr radaíochta-spreagtha de bharr cáilíochtaí radaíochta éagsúla agus nach gcuireann hypoxia teorainn le damáiste DNA a tharlódh de bharr Ra-223, Re-188 , nó Tc-99m. Bhí éifeachtaí radaíochta ag brath ar dháileog inchomparáide le haghaidh alfa-astaitheora agus astaí leictreoin ardfhuinnimh agus ísealfhuinnimh [33].

4. Is féidir Imdhíonacht Frith-Mheall a Spreagadh le Teiripe Radaíochta-Díothúchán Meall Idirmheánach

Úsáidtear RT go forleathan le hintinn leigheasach nó maolaitheach i mbainistíocht chliniciúil ailsí iolracha. Cé go bhfuil sé dírithe go príomha ar mharú cille meall díreach, tugann fianaise ghaireas le fios gur féidir le radaíocht an siad a athrú le bheith ina milieu imdhíon-spreagthach. Chuir tuairiscí luatha síos ar dhíothú loit neamh-ionradaithe tar éis ionradaíocht fhótóin ar loit siadaí eile. Tugadh an "éifeacht abscopal" [4,5] ar an bhfeiniméan, éifeacht a cuireadh i leith níos déanaí le hionduchtú díolúine frith-meall [34]. Is fíor-annamh fós iad na héifeachtaí abscopalacha de bharr ionradaíochta amháin sna clinicí agus bíonn cothromaíocht idir éifeachtaí imdhíon-ghineacha agus imdhíon-shochtadh na radaíochta. Go cliniciúil, más féidir cóireálacha radaíochta a bharrfheabhsú chun imdhíonacht frith-meall a chur chun cinn, d'fhéadfadh sé seo cur leis an gcontúirt a bhaineann le rialú ailse áitiúil a bhaint amach agus dul i ngleic le fás micrometastases.

Thug líon suntasach tuarascálacha aghaidh ar an tsaincheist seo, agus d’fhéadfadh sonraí turgnamhacha a thabhairt le fios go spreagann damáiste fíocháin fótóin de bharr radaíochta táirgeadh comharthaí cineálacha “contúirte” a shlógann an córas imdhíonachta dúchasach agus oiriúnaitheach. Cruthaíonn an micrithimpeallacht chontúirt freagra imdhíonachta a bhaineann go sonrach le hantaiginí DC-idirghabhála [35-37]. Bhailigh roinnt alt athbhreithnithe faisnéis faoi thionchar RT ar dhíolúine siadaí, lena n-áirítear antaiginí a bhaineann le siadaí, cealla i láthair antigen, meicníochtaí éifeachtóra, agus an microenvironment meall [38,39]. Tá na hidirghníomhaíochtaí idir an radaíocht agus an fhreagairt imdhíonachta casta, agus chun iad a bharrfheabhsú beidh sé riachtanach an fhreagairt imdhíonachta ar radaiteiripe ag leibhéal an othair a mheas agus cuir chuige a aimsiú a thuarfaidh idirghníomhú imdhíonteiripe le radaiteiripe. D'fhéadfadh sé seo go gcuirfí ar chumas réimeanna radaiteiripe a fhorbairt atá níos oiriúnaí le haghaidh teaglaim le imdhíonteiripe [40].

Is féidir leis an idirghaol idir an radaíocht agus an fhreagairt imdhíonachta oibriú ar an dá bhealach. I suirbhé litríochta suimiúil ar staidéir réamhchliniciúla agus cliniciúla, rinne Vanneste agus comhoibrithe anailís ar éifeachtaí fachtóir feabhsaithe radaíochta imdhíonteiripe ar an meall áitiúil i gcomparáid le híogairí radaíochta traidisiúnta eile. Tugann a dtorthaí le tuiscint, don dáileog céanna RT, gur baineadh amach rialú áitiúil níos airde le meascán imdhíonteiripe agus RT i suíomhanna réamhchliniciúla. Mar sin, molann siad úsáid a bhaint as RT comhcheangailte agus imdhíonteiripe chun rialú meall áitiúil a fheabhsú i suíomhanna cliniciúla gan tocsaineacht a dhéanamh níos measa [41].

5. Imdhíonacht Frith-Mheall a ghníomhachtú ag PRT Tumors

Ardaíonn cóireáil ailse ag baint úsáide as radaíocht na gcáithníní roinnt ceisteanna tábhachtacha:

1. An féidir le alfa-cháithníní-, prótóin-, agus scrios trom ian-idirghabhála siadaí díolúine frith-meall a spreagadh?

2. An bhfuil radaíocht atá bunaithe ar cháithníní níos éifeachtaí ná radaíocht fhótóin ina leith seo?

3. An féidir an díolúine frith-meall radaíocht-spreagtha a mhéadú tuilleadh trí ionramháil na freagartha imdhíonachta?

Chun na ceisteanna seo a fhreagairt, rinneadh staidéir ag baint úsáide as radaíocht na gcáithníní agus ag tomhas imdhíonacht frith-meall. Is fearr díolúine frith-meall i gcórais thurgnamhach a chinneadh in vivo trí ionduchtú friotaíochta ar dhúshlán cille meall tar éis scrios meall bunscoile, agus cuma limficítí a fhéadfaidh cealla meall a mharú go sonrach. In vitro, is féidir éifeachtaí radaíochta-spleách ar fheidhm imdhíonachta a thabhairt faoi deara trí athruithe imdhíonachta a bhaineann le cealla meall a léiriú. I ndaoine, is é an comhartha deiridh de ghníomhachtú imdhíonachta atá ag brath ar radaíocht ná an éifeacht abscopal.

Tuairiscíodh i roinnt staidéar le foinsí radaighníomhacha éagsúla gur forghníomhaíodh díolúine frith-meall tar éis scrios siadaí alfa-cháithníní.

Léirigh anailís ar ghníomhaíocht frith-meall imdhíon-fhreagra-spleách tar éis cóireálacha alfa-cháithníní intratumoral go dtugann an radaiteiripe Ra-224-bunaithe, DaRT, teicníocht chun cealla urchóideacha áitiúla agus i bhfad i gcéin a dhíchur, beag beann ar a stádas macasamhlaithe, trí spreagadh sonrach a dhéanamh. díolúine frith-meall trí sholáthar antaiginí meall ón meall scriosta [42].

I sraith turgnamh, déileáladh le lucha a raibh adenocarcinoma DA3 lag imdhíon-imdhíonach orthu nó carcanóma drólainne CT26 an-imdhíon-ghineach le sreanga luchtaithe Ra (síolta DaRT). Sa dá chineál siadaí, bhí mhoilliú suntasach ar fhás siadaí sna lucha cóireáilte alfa-radaíocht agus d'fhorbair na hainmhithe frithsheasmhacht in aghaidh dúshlán siadaí. Sa tsamhail DA3 an-meiteastatach, laghdaigh an chóireáil leitheadúlacht metastases scamhóg ó 93 faoin gcéad i lucha rialaithe go 56 faoin gcéad sa ghrúpa DaRT [43].

D'fhéadfadh cóireálacha alfa-cháithníní an dóchúlacht go dtiocfaidh freagairt imdhíonachta a fheabhsú, rud a d'fhéadfadh éifeachtaí easbacha a bheith mar thoradh air. In othar a raibh SCC craiceann cóireáilte aige le síolta lódáilte Ra intratumoral, bhí crapadh loit le feiceáil tar éis 28 lá agus breathnaíodh loghadh iomlán an loit cóireáilte tar éis 76 lá. D'imigh dhá loit i bhfad i gcéin neamhchóireáilte eile freisin, a d'fhéadfadh a bheith bainteach le freagairt imdhíonachta-idirghabhála. Bliain amháin tar éis na cóireála, breathnaíodh loghadh iomlán ar an lesion cóireáilte chomh maith le aischéimniú spontáineach ar na cinn i bhfad i gcéin gan chóireáil [23].

Ag baint úsáide as biosmat-213 ionradaíochta adenocarcinoma murine MC-38, léiríodh gur tionscnaíodh freagra cosantach frith-meall atá idirghabhála ag cealla T a bhaineann go sonrach le siadaí. Mar sin, is féidir le hionradaíocht díolúine oiriúnaitheach a spreagadh, cosaint éifeachtach frith-meall a fháil, agus mar sin is ionduchtóir bás cille imdhíon-ghineach é [44]. Thuairiscigh Urbanska agus comhghleacaithe léiriú eile ar dhíothú meall bunaithe ar radaíocht alfa agus inmunostimulation [45]. Lódaíodh nanacháithníní a ndearnadh innealtóireacht orthu chun díriú ar an ngabhdóir melanocortin arna léiriú ar mheileanóma (meilanóma B16) le hastaír na gcáithníní alfa, Actinium-225. Mar thoradh ar chóireáil lucha B16-le melanóma, rinneadh athruithe ar chodáin de chealla CD8 T naive agus gníomhachtaithe, cealla Th1 agus T rialála, cealla dendritic neamhaibí, monaicítí, macrophages MΦ agus M1, agus cealla marfach nádúrtha gníomhachtaithe, sa micrithimpeallacht meall. Rinne an chóireáil an genome cítocine athlastach agus cosáin imdhíonachta oiriúnaitheacha a rialú freisin [45].

Tuairiscíodh freisin go spreagfadh radaíocht prótóin agus ian carbóin an freagra imdhíonachta tar éis cóireáil tumaí. Tuairiscíonn an chuid is mó de na staidéir seo ar an méadú ar chomhpháirteanna imdhíonachta-fhreagartha ar chealla meall in vitro seachas spreagadh díreach ar dhíolúine antitumor ar leith in vivo.

Rinneadh anailís ar léiriú HLA-, ICAM-1-, calreticulin-, agus MHC-aicme 1-TAAnna bainteacha, atá tábhachtach in aithint T ceall na sprioccheall, tar éis radaíochta prótóin. Rinne radaíocht prótón de chealla ailse próstatach, chíche, scamhóg agus chordoma léiriú na ngnéithe seo de mhodhnú imdhíon-ghineach a rialú. Thairis sin, bhí leibhéal upregulation na móilíní seo cosúil leis an méid a breathnaíodh tar éis nochtadh coibhéiseach do radaíocht fhótóin [46]. I staidéar comhchosúil, rinne na himscrúdaitheoirí comparáid idir léiriú calreticulin (ecto-CRT) i línte cille carcanóma iolracha daonna tar éis ionradaíochta prótóin agus ian carbóin i gcomparáid le radaíocht fhótóin. Is táscaire tábhachtach é Calreticulin maidir le bás cille imdhíonachta (ICD).

Mhéadaigh na trí chineál radaíochta go léir an nochtadh ecto-CRT, le radaíocht prótóin agus fótóin chomh héifeachtach céanna, agus léirigh ian carbóin éifeachtacht dhifriúil i gcomparáid le fótón agus prótón [47]. Áitíonn Durante agus Formenti [48] gur féidir le radaíocht na gcáithníní a bheith níos éifeachtaí ná X-ghathanna nuair a úsáidtear é in éineacht le imdhíonteiripe. Tá buntáistí fisiceacha ag prótóin agus iain throma i gcomparáid le X-ghathanna agus bíonn siad ina gcúis le damáiste laghdaithe do limficítí fola a theastaíonn le haghaidh freagairt imdhíonachta éifeachtach.

Nochtadh sampla eile den idirghaol casta idir comhpháirteanna radaíochta agus freagra imdhíonachta agus a éifeacht ar fhorbairt siadaí i staidéar suimiúil ag Beheshti agus coworkers [49]. Fuair ​​​​siad amach go bhforbraíonn siadaí atá díorthaithe ag carcanóma scamhóg murine Lewis (LLC) níos tapúla i ndéagóirí singéineacha (68 lá) i gcomparáid le sean (736 lá) C57BL/6 lucha. Chuir ionradaíocht phrótóin an choirp iomláin na difríochtaí seo chun cinn tuilleadh, agus méadú ar chosc ar shúim a fhástar i sean-lucha. Trí anailís líonra, nochtadh dhá phríomhchítocin, TGFb1 agus TGFb2, a chuir leis an dul chun cinn siadaí níos moille a breathnaíodh sna sean-lucha ionradaithe prótón i gcomparáid leis an dul chun cinn sna seanlucha neamh-ionradaithe [49].

I dtriail chliniciúil, chuir Brenneman agus comhghleacaithe [50] sonraí i láthair faoi éifeacht abscopal i sarcoma retroperitoneal metastatic neamh-inoibritheach (RPS) cóireáilte le radaíocht prótóin. Cuireadh cóireáil ar othar le RPS cruinnchealla neamh-inoibritheach, méadastatach, neamhrangaithe le radaiteiripe maolaitheach prótón go dtí an meall príomhúil amháin. Tar éis an radaiteiripe a chríochnú, léirigh an t-othar aischéimniú iomlán ar gach meatastas neamh-ionradaithe agus freagra beagnach iomlán ar an lot príomhúil gan teiripe breise.

6. Poitéinseal Díolúine Frith-Mheall Cáithníneach-Raidíochta trí Imdhíonadh

Chun deireadh a chur le hailse a uasmhéadú agus meicníochtaí éalaithe meall a chosc, rinneadh tástáil ar chomhcheangail de radaíocht cháithníneach agus gníomhairí imdhíonachta modhnaithe, atá in ann an freagra imdhíonachta a neartú, i suíomhanna réamhchliniciúla agus cliniciúla.

Áirítear leis na staidéir seo úsáid na nithe seo a leanas:

1. Gníomhairí a spreagann comhpháirteanna freagra imdhíonachta. Ina measc seo tá imdhíon-chabhracha miocróbacha nó ceimiceacha, vacsaíní siadaí, agus cítocíní. Is féidir le spreagthóirí imdhíonta dá leithéid gníomhaíocht na gceall dendritic agus/nó na limficítí T a chur chun cinn.

2. Gníomhairí a chuireann bac ar chealla agus móilíní a shochtann freagairtí imdhíonachta frith-meall. Áirítear orthu seo oibreáin a chuireann bac ar fheidhm nó a ídíonn cealla súite imdhíonacha ar nós cealla súiche díorthaithe myeloid (MDSC) nó cealla T rialála (Tregs), nó coscairí ar fheidhm shochtadh na móilíní seicphointe imdhíoneolaíocha (CTLA-4, PD{). {4}}, agus PD L1).

3. Aistriú uchtaíoch limficítí nó antasubstaintí T frith-meall.

6.1. Gníomhairí Comhpháirteanna Freagraí Imdhíonachta a Spreagtar

6.1.1. Aidiúvaigh imdhíonachta

Cuirtear an teaghlach gabhdóirí cosúil le Dola in iúl go príomha i gcealla imdhíonachta, áit a bhraitheann sé patrúin mhóilíneacha a bhaineann le pataigin agus cuireann sé tús le freagairt imdhíonachta dúchasach. Léiríonn agónaithe gabhdóirí dola (TLR) (ligands) gealltanas teiripeach mar aidiúvaigh imdhíoneolaíochta le haghaidh imdhíonteiripe frith-ailse. Is é an toradh a bhíonn ar ligeadh gabhdóirí cosúil le Dola ná ionduchtú freagairtí imdhíonachta láidre a d’fhéadfaí a dhíriú ar antaiginí a bhaineann le siadaí. Sa lá atá inniu ann, is eol go gcuirtear 13 TLR ar leith in iúl i mamaigh (10 gcinn i ndaoine), agus aithníodh próitéiní den teaghlach TLR in orgánaigh atá i bhfad i gcéin lena n-áirítear iasc agus plandaí.

Áiríodh agónaithe TLR ar liosta gníomhairí imdhíonteiripeacha na hInstitiúide Náisiúnta Ailse a bhfuil an cumas is airde acu chun ailse a leigheas. Go dtí seo, tá triúr agónaithe TLR ceadaithe ag gníomhaireachtaí rialála SAM le húsáid in othair ailse. Ina theannta sin, le blianta beaga anuas tá imscrúdú forleathan déanta ar an gcumas atá ag ligands TLR turgnamhacha go dtí seo chun idirghabháil a dhéanamh ar éifeachtaí imdhíonspreagthacha atá úsáideach go cliniciúil. Foilsíodh achoimre ar dhul chun cinn réamhchliniciúil agus cliniciúil le déanaí i bhforbairt agonists TLR le haghaidh teiripe ailse [51]. Pléadh freisin in athbhreithniú le déanaí ar éifeachtaí spreagadh TLR in ailse, léiriú TLRanna éagsúla i gcineálacha éagsúla siadaí, agus ról TLRanna i díolúine anticancer agus diúltú meall [52].

Ar cheann de na gníomhaithe TLR atá formheasta le haghaidh cóireáil ailse tá Imiquimod (TLR7 agonist) (imidazoquinoline beag neamh-núicléasíde ar a dtugtaí S-26308 nó R-837 ar dtús). Cosúil le imidazoquinolines eile (m.sh., S-27609), d’éirigh le imiquimod gníomhú in vivo mar ionduchtóir cumhachtach cítocíní imdhíon-spreagthacha, lena n-áirítear IFN , TNF , agus interleukin (IL)-1 agus IL{{6 }}, agus éifeachtaí frith-meall comhsheasmhach a fheidhmiú.

Tá oligodeoxynucleotides ina bhfuil CpG neamh-mheitilaithe agónaithe TLR láidir (TLR9) agus gníomhaithe díolúine frith-meall agus feidhm cille dendritic. Baineadh úsáid as CpG i go leor staidéar i gcomhcheangal le beagnach gach modúl díothaithe agus fuarthas go raibh sé chun dlús suntasach a chur leis an bhfreagra imdhíonachta frith-meall a spreag scriosadh an meall trí dhíothú [6]. Tugadh aghaidh san alt seo a leanas ar na cosáin chomharthaíochta intracellular a nascann ligation TLR le gníomhachtú imdhíonachta agus cén áit agus conas a aithníonn TLR a gcuid spriocanna [53].

Aithníonn TLR3 dsRNA nó a polyinosinic ligand sintéiseacha: aigéad polycytidylic [polai (I: C)] agus tá sé freagrach go príomha as an gcosaint i gcoinne ionfhabhtuithe víreasacha. Is aidiúntóir imdhíonachta cumhachtach é an polai agonist TLR3 (I:C) mar thoradh ar a ghníomhaíochtaí agonist ar TLR-3, MDA5, agus RIG-I. Forbraíodh Poly (I: C) chun aithris a dhéanamh ar ionfhabhtú pataigin agus chun gníomhachtú an chórais imdhíonachta a threisiú chun teiripe frith-ailse a chur chun cinn. Cé gur aithníodh TLRanna den chéad uair i gcealla an chórais imdhíonachta, léiríonn staidéir le déanaí gur féidir iad a chur in iúl i gcealla meall freisin.

I staidéir réamhchliniciúla agus cliniciúla, baineadh úsáid as poly (I: C) agus a poly-ICLC díorthaigh mar aidiúvach vacsaín ailse agus fuarthas amach go bhfeabhsaigh siad freagraí imdhíonachta frith-meall, agus chuir siad le díothú siadaí i múnlaí siadaí ainmhithe agus othair [54]. Tá agónaithe TLR3 modhnaithe (Ampligen®, Hiltonol®, poly ICLC) á n-úsáid cheana féin i staidéir chliniciúla le haghaidh teiripe ailse mar oibreáin aonair nó i gcomhcheangal le drugaí eile. Féadfaidh agonists TLR30 s apoptosis a aslú agus an córas imdhíonachta a ghníomhachtú ag an am céanna, rud a fhágann gur rogha teiripeach tarraingteach é ligands TLR3 chun ailse a chóireáil [55,56].

Tuairiscíodh go raibh polai (I: C) coimpléascach le poileitiléinimín (BO-112) ina chúis le apoptosis cille meall. Mar thoradh ar chóireáil intratumoral le BO-112 de shiadaí luiche subcutaneous bhí rialú galair áitiúil iontach ag brath ar chineál-1 interferon agus gáma-interferon [57] agus tugadh é d'othair ailse i gcomhcheangal le coscairí seicphointe le héifeachtaí tuar dóchais inti [ 58]

6.1.2. Gníomhairí a Chuireann Cosc ar Chealla Imdhíon-Shochtadh: MDSC agus/nó Tregs

Is ionann cealla imdhíonachta óstacha a bhfuil feinitíopa suppressive acu agus bac suntasach ar imdhíonteiripe rathúil ailse mhéadastatach. I measc na gcealla suppressor, tá méadú suntasach tagtha ar Tregs agus MDSC in óstaigh le hurchóideacht chun cinn.

Tá ról lárnach ag tregs, i bhformhór na n-ailse, maidir le cur le dul chun cinn an ghalair. Mar sin, meastar go gcuireann meicníochtaí faoi chois trí mheán Tregs go mór le teip na dteiripí reatha atá ag brath ar ionduchtú nó ar fhéidearthacht freagairtí frith-meall. D'fhéadfadh ídiú Tregs trí fhrith-CD25, frith-FoxP3, nó cyclophosphamide cur le díolúine frith-meall [59]. Is daonra ilchineálach de chealla myeloid neamhaibí iad MDSCanna a mhéadaítear i go leor cineálacha ailse. Tá ról lárnach ag MDSCanna maidir le córas imdhíonachta an óstaigh a shochtadh trí mheicníochtaí mar arginase-1, agus scaoileadh fachtóirí imdhíonachta-sochtaithe ar nós speiceas ocsaigine imoibríoch (ROS), ocsaíd nítreach (NO), agus cytokines. Fuarthas amach go raibh imshuíomh earcaíochta MDSC trí bhac a chur ar ghabhdóirí chemokine, idirdhealú MDSC go macrophages, agus bac ar fheidhm MDSC riachtanach le haghaidh imdhíonteiripe éifeachtach frith-meall [60].

6.1.3. Coscairí ar Bhealaí Cosc imdhíonachta: Imshuí seicphointe

Le blianta beaga anuas, tháinig méadú mór ar imdhíonteiripe ailse nuair a tuairiscíodh tairbhe theiripeach antasubstaintí monaclónacha i gcoinne seicphointí imdhíonachta (CTLA-4/CD80/CD86 agus PD-1/PD L1). Mar obair leantach, scrúdaíodh na héifeachtaí frith-meall tairbhiúla a bhaineann le coscairí seicphointe a chomhcheangal le módúlachtaí díothaithe éagsúla. In 2019, d’fhormheas an FDA cosc ​​PD-1 mar chóireáil chéad líne d’othair a bhfuil carcanóma cille squamous ceann agus muineál meiteastatach nó neamh-in-rochtana (HNSCC), ag faomhadh pembrolizumab i gcomhar le platanam agus fluorouracil do gach othar le HNSCC agus pembrolizumab mar ghníomhaire aonair d'othair le HNSCC a léiríonn a gcuid siadaí PD-L1. Ba iad na formheasanna seo na chéad teiripí nua do na hothair seo ó 2006 i leith, chomh maith leis na chéad cheaduithe imdhíonteiripeacha don ghalar seo [61]. I measc na gcoisceoirí PD1/PD-L1 tá peiptídí, comhdhúile ceimiceacha beaga-mhóilín, agus antasubstaintí. Tá roinnt antasubstaintí ceadaithe a dhíríonn ar PD-1 nó PD-L1 paitinnithe le dea-éifeachtaí leigheasacha i gcineálacha ailse éagsúla i gcleachtais chliniciúla. Cé go bhfuil an teiripe antasubstainte atá ann faoi láthair ag tabhairt aghaidh ar bhac forbartha, tá iarracht déanta ag roinnt cuideachtaí tástálacha compánach PD-L1 a fhorbairt chun othair a bhfuil cumas diagnóisithe níos fearr acu a roghnú [62].

I bhfianaise ráta freagartha níos ísle teiripí coscairí seicphointe imdhíonachta (ICI), rinne na taighdeoirí obair fhairsing agus léirigh siad go raibh tionchar ag teiripí ICI ar mheascán de bhithmharcóirí thuarthacha a bhaineann le géanóm, léiriú seicphointí imdhíonachta, roinnt tréithe sa mhicribhithóim, agus micribhithóim gut [63 ].

6.2. Is féidir le Teiripe Radaíochta Cáithníní i dTeaglaim le Spreagthaigh Imdhíonachta Ardleibhéal Rialaithe Meall a Bhaint Amach ar Loit Bhunscoile agus Meitéisis

Mar gheall ar ghníomhachtú saindíolúine frith-meall tar éis scrios siadaí ag an DaRT alfa-radaíocht-bhunaithe, rinneadh sraith turgnaimh chun scrúdú a dhéanamh ar conas is féidir an éifeacht seo a fhorfheidhmiú tríd an bhfreagairt imdhíonachta a ionramháil. Trí radaíocht alfa intratumoral a chomhcheangal leis an agonist TLR, CpG, a eascraíonn i rialú níos fearr ar an meall bunscoile agus deireadh a chur le metastases scamhóg i lucha a bhfuil an lag imdhíon-ghineach adenocarcinoma DA3 [42].

I staidéir leantacha, rinneadh na hiarrachtaí chun neart na héifeachta frith-meall a neartú, arna spreagadh ag díothú siadaí le síolta luchtaithe Ra-224-, le dhá chur chuige: (1) neodrú na gcealla imdhíon-shochtaithe ar nós cealla T rialála. (Tregs) agus cealla súiche díorthaithe myeloid (MDSCanna) agus (2) ag treisiú freagairt imdhíonachta na n-imdhíon-chabhrach. Cuireadh síolta lódáilte Ra-224-i siadaí adenocarcinoma mammary DA3, agus déileáladh leis na lucha freisin leis an inhibitor MDSC (sildenafil), nó Treg inhibitor (cyclophosphamide ag dáileog íseal), nó an t-oibreoir TLR-9, CpG, nó meascán de na himdhíonmodulators seo. Mar thoradh ar mheascán de na ceithre theiripí diúltaíodh go hiomlán siadaí príomhúla agus díothaíodh meiteastáis scamhóg. Mar thoradh ar an gcóireáil le coscairí DaRT agus Treg nó MDSC (gan CpG) tháinig laghdú suntasach ar mhéid siadaí, laghdú ar ualach meiteastatach na scamhóg, agus marthanacht leathnaithe i gcomparáid leis na rialuithe comhfhreagracha [64].

Glacadh cur chuige comhchosúil i staidéar inar imscrúdaíodh straitéisí inmunomodulatory chun an freagra imdhíonachta frith-meall a spreag DaRT a threisiú i múnla luch ailse drólainne CT26. D’úsáid DaRT in éineacht leis an agónaí TLR9 CpG, agónaí TLR3, polai I: C, nó leis an agónaí TLR1/2 XS15, fás siadaí moille agus rátaí méadaithe diúltaithe siadaí, i gcomparáid le DaRT amháin. Chuir radaíocht alfa le CpG nó XS15 leigheas ar 41 faoin gcéad agus 20 faoin gcéad de na lucha, faoi seach. Nuair a cuireadh DaRT i bhfeidhm i gcomhcheangal le CpG, an Treg inhibitor cyclophosphamide, agus an sildenafil inhibitor MDSC, mhéadaigh an ráta leigheas ó 41 faoin gcéad go 51 faoin gcéad de na hainmhithe. Dhiúltaigh ainmhithe leigheasta dúshlán a bhaineann le cealla CT26 ach ní cealla DA3 (ailse chíche), agus trí thurgnaimh aistrithe éighníomhacha, léiríodh go bhfuil limficítí frith-CT26 ar leith ag baint le lucha a leigheas. [65]. Leathnaíodh na staidéir thuasluaite chuig samhlacha breise cille meall agus imdhíon-spreagthaitheoirí. Nochtadh ailse chíche trí-dhiúltach (4T1),, pancreatacha (Panc02)-, agus carcanóma cille squamous (SQ2)-díorthaithe do shíolta Ra-224-luchtaithe DaRT agus imdhíonadh. Baineadh úsáid as seachadadh intratumoral de phola (I: C) -poileitiléinimine (polai (I: C) -PEI) chun gabhdóirí cosúil le RIG (RLRanna) a ghníomhachtú, agus úsáideadh polai (I: C) gan PEI chun a ghníomhachtú. TLR. Polai (I: C), le PEI nó gan PEI, sular chuir DaRT moill ar fhás na siadaí agus spreag gníomhaíocht shonrach frith-meall. Chuir cóireálacha le coscaire cille T-rialála nó an druga epigenetic, decitabine, dlús leis na léirithe frith-meall ar an meascán de DaRT agus poly (I: C) -PEI agus rátaí marthanais leathnaithe mar gheall ar imréiteach metastasis scamhóg [66].

I staidéar le déanaí, rinneamar scrúdú ar scrios siadaí agus gníomhachtú imdhíonacht sistéamach antitumor i lucha a bhfuil carcinoma cille squamous murine (SQ2) siadaí soladacha ag Ra-224-síolta luchtaithe i gcomhar le ceachtar poly (I: C) -PEIor frith- PD-1 nó an dá cheann. Taifeadadh forbairt meall, agus rinneadh measúnú ar imdhíonacht frith-meall. Chuir síolta luchtaithe Ra-224- subcutaneous (DaRT) agus frith-PD-1 go héifeachtach moill ar dhul chun cinn siadaí i gcomparáid le DaRT amháin, agus baineadh amach an éifeacht is láidre trí mheascán de DaRT agus Poly (I: C), agus frith-PD-1.

Rinneadh éifeachtaí frith-meall alfa-radaíochta agus inmunomanipulation a bhailíochtú freisin i gcóras turgnamhach lucha le samhlacha iomadúla myeloma murine a chuireann in iúl an antigen meall CD138 agus ubhchruthach (OVA). Cóireáladh na hainmhithe leis an alfa astaíre, biosmat-213, i dteannta le hantasubstaint frith-CD138, agus ina dhiaidh sin aistríodh uchtú cealla CD8 OVA-sonrach móide T (OT-I CD8 móide cealla T). Breathnaíodh rialú suntasach ar fhás meall agus maireachtáil fheabhsaithe sna hainmhithe a ndearnadh cóireáil orthu leis an gcóireáil chomhcheangailte [67].

I staidéar tábhachtach, rinneadh comparáid idir ian carbóin agus radaíocht fhótóin maidir lena gcumas chun imdhíonacht frith-meall a spreagadh ina n-aonar agus i gcomhcheangal le coscairí seicphointe. Iompraíodh dhá loit siadaí ar lucha a raibh ard-osteosarcoma (LM8) orthu, agus ionradaíodh ceann amháin acu le hiain charbóin nó le X-ghathanna i gcomhar le dhá choscóir imdhíonachta seicphointe (CPI) (frith-PD-1 agus frith-CTLA{-1). {6}}). Ba é prótacal comhcheangailte na n-ian charbóin agus na coscairí seicphointe imdhíonachta a riaradh go seicheamhach an ceann is éifeachtaí chun fás an meall neamh-irradiated (meall abscopal) a mhoilliú. Chuir an meascán d’imdhíonteiripe leis an dá chineál radaíochta meatastasis faoi chois go bunúsach, agus bhí iain charbóin níos éifeachtaí. Laghdaigh cóireáil iain charbóin ina aonar líon na meiteastáise scamhóg níos éifeachtaí ná na X-ghathanna. Léirigh scrúdú ar na siadaí abscopal in ainmhithe cóireáilte le radaíocht agus meascán CPI insíothlú méadaithe de chealla CD8 móide [68].

7. Achoimre

Léiríonn na staidéir a achoimrítear san athbhreithniú seo go soiléir gur féidir le díothú tumaí soladacha trí mheán na gcáithníní díolúine frith-meall ar leith a chur chun cinn in ainmhithe turgnamhacha agus léiriú éifeachtaí absalóideacha in othair ailse. Ina theannta sin, is féidir freagairtí imdhíonachta den sórt sin a threisiú trí imdhíon-adjuvants, trí chosc ar chealla shochtadh imdhíonachta, agus trí choscóirí seicphointe a éascaíonn feidhmiú na gceall imdhíonachta frith-meall. Gníomhaíonn gníomhaíochtaí den sórt sin den fhreagra imdhíonachta chun cealla meall iarmharacha a bhaint sna suíomhanna meall agus lócais mheiteastáiteach iargúlta.

Is ceist oscailte fós í an bhfuil radaíocht na gcáithníní ard-LET níos fearr ná radaíocht íseal-LET chun an meall a iompú ina imdhíonach. Mar sin féin, tá na torthaí gur féidir le radaíocht na gcáithníní a éifeachtaí a chur i bhfeidhm faoi choinníollacha hipocsacha ina bhuntáiste freisin ó thaobh éascú imdhíonachta frith-meall de. Pointe eile le breithniú, cé gur gá bunús a thabhairt dó ó thaobh imdhíoneolaíoch de, ná go bhféadfadh radaíocht na gcáithníní níos lú damáiste a dhéanamh d'fhíocháin máguaird agus d'árthaí fola a thugann cealla imdhíonachta go dtí an suíomh meall.

Mar sin, ba cheart radaíocht alfa intratumoral, radaíocht prótóin, agus iain charbóin a mheas go mór le haghaidh cóireáil ailse mhéadastatacha i gcomhar le gníomhairí inmunomodulatory.

Ranníocaíochtaí Údair:

Chuir na húdair go léir go cothrom leis. Tá an leagan foilsithe den lámhscríbhinn léite agus aontaithe ag gach údar.

Maoiniú:

Ní bhfuair an taighde seo aon mhaoiniú seachtrach.

Buíochas:

Tá na húdair buíoch de Tomer Cooks, Ollscoil Ben Gurion, Iosrael, as a chuid tuairimí tábhachtacha ar an athbhreithniú seo.

Coinbhleachtaí Leasa:

Is comhairleoirí de chuid Alpha Tau Medical, Tel Aviv, Iosrael iad YK agus IK.

Tagairtí

1. An Eagraíocht Dhomhanda Sláinte. Ar fáil ar líne: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer (ar fáil an 22 Nollaig 2020).

2. Dillekas, H. ; Rogers, MS; Straume, O. An meatastas is cúis le 90 faoin gcéad de bhásanna de bharr ailse? Ailse Med. 2019, 8, 5574–5576. [CrossRef]

3. Hammerich, L. ; Ceanglóir, A. ; Brody, JD Vacsaíniú in situ: Imdhíonteiripe ailse pearsantaithe agus lasmuigh den tseilf. Mol. Oncol. 2015, 9, 1966–1981. [CrossRef]

4. CaochÚn, RH Ionradaíocht chorp ar fad; rada-bhitheolaíocht nó leigheas? Br. J. Raidiól. 1953, 26, 234–241. [CrossRef]

5. Nobler, MP An éifeacht abscopal i liomfóma urchóideacha agus a ghaol le scaipeadh limficítí. Raideolaíocht 1969, 93, 410–412. [CrossRef]

6. Keisari, Y. Díothú meall agus imdhíonadh antitumor ag ablation siadaí fisiciceimiceach. Tosaigh. Bitheolaíocht. 2017, 22, 310–347. [CrossRef]

7. Coley, WB Cóireáil siadaí urchóideacha trí ionaclaithe arís agus arís eile de erysipelas: Le tuairisc ar dheich gcás bunaidh. Táim. J. Med. Sci. 1893, 10, 487–511. [CrossRef] 8. Upadhaya, S.; Hubbard-Lucey, VM; Yu, JX déantar forbairt ar dhrugaí imdhíon-oinceolaíochta in ainneoin COVID-19. Nat. Diosca Drugaí An tUrr. 2020, 19, 751–752. [CrossRef]

9. Zhang, Y . ; Zhang, Z. Stair agus dul chun cinn in imdhíonteiripe ailse: Tuiscint a fháil ar shaintréithe na gcealla imdhíonachta insíothlaithe siadaí agus a n-impleachtaí teiripeacha. cill. Mol. Imdhíonól. 2020, 17, 807–821. [CrossRef]

10. Sia, J. ; Szmyd, R.; Hau, E.; Gee, HE Meicníochtaí móilíneacha bás cille ailse de bharr radaíochta: A primer. Tosaigh. Cell Dev. Biol. 2020, 8, 41. [CrossRef] 11. Oster, S. ; Aqeilan, RI Damáiste DNA cláraithe agus DSBanna fiseolaíocha: Mapáil, tábhacht bhitheolaíoch agus suaitheadh ​​​​i stáit ghalair. Cealla 2020, 9, 1870. [CrossRef] 12. Kraft, G. An bunús radaiteiripe agus fisiciúil le haghaidh radaiteiripe le prótóin agus iain níos troime. Strahlenther. Oncól. 1990, 166, 10–13. [PubMed]

13. Schulz-Ertner, D.; Tsujii, H. Teiripe radaíochta cáithníní ag baint úsáide as prótón agus bíomaí ian níos troime. J. Clin. Oncol. 2007, 25, 953–964. [CrossRef] [PubMed]

14. Skarsgard, LD Raidió-bhitheolaíocht le cáithníní luchtaithe trom: Léirmheas stairiúil. Fis. Med. 1998, 14 (Soláthar 1), l–19.

15. Franken, NA; deich gCáit, R. ; Krawczyk, PM; Stap, J. ; Haveman, J. ; Aten, J. ; Barendsen, GW Comparáid idir luachanna RBE alfa-cháithníní ard-LET chun DNA-DSBanna a ionduchtú, easnaimh crómasóim, agus bás atáirgthe cille. Radaíocht. Oncol. 2011, 6, 64. [CrossRef] [PubMed]

16. Pinto, M.; Praghas, KM; Michael, BD Fianaise ar chastacht ar scála nanaiméadar de DSBanna DNA de bharr radaíochta mar chinntitheach ar chinéitic athcheangail. Radaíocht. Res. 2005, 164, 73–85. [CrossRef]

17. Óib, G. ; Eoin, C. ; Ritter, S. Tá líon agus ní struchtúr móilíneach na sosanna snáithe dúbailte DNA níos tábhachtaí maidir le cruthú aberrations crómasómacha: A hipitéis. Mutat. Res. 2010, 701, 3–11. [CrossRef]

18. Nelson, BJB; Anderson, JD; Wuest, F. Teiripe Alfa Spriocdhírithe: Dul Chun Cinn i dTáirgeadh Radanúiclídí, Radaicheimice, agus Feidhmchláir. Cógaslann. Ther. 2020, 13, E49. [CrossRef]

19. Sgoúr, G. ; Bodei, L. ; McDevitt, MR; Nedrow, JR Teiripe rada-chógaisíochta in ailse: Dul chun cinn agus dúshláin chliniciúla. Nat. Diosca Drugaí An tUrr. 2020, 19, 589–608. [CrossRef]

20. Arazi, L. ; Cócairí, T. ; Schmidt, M.; Keisari, Y. ; Kelson, I. Cóireáil siadaí soladacha trí scaoileadh interstitial na n-astaírí alfa gearrthéarmacha recoiling. Fis. Med. Biol. 2007, 52, 5025–5042. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com