Comparáidí den Tírdhreach Imdhíoneolaíoch Idir COVID-19, fliú, agus Othair Víreas Sioncóideach Riospráide Trí Anailís Chnuasaithe

Chun tuilleadh eolais a fháil plz déan teagmháildavid.wan@wecistanche.com

a b s t r a c t

Cúlra:  COVID-19 tá níos láidre ionfhabhtaíocht agus a níos airde riosca le haghaidh déine ná is mó eile riospráide tógálach tinnis. Tá an meicníochtaí faoi ​​bhun seo difríocht fanann doiléir.

Modhanna: muid i gcomparáid an imdhíoneolaíoch tírdhreach idir COVID-19 agus dhá eile tógálach athbradach tinnis (isteachflúire agus riospráide sioncitial víreas (RSV)) le cnuasach anailís de an trí dis-éascaíonn bunaithe ar 27 imdhíonach sínithe' scóir.

Torthaí: muid aitheantaisfieag trí imdhíonach subtypes: Díolúine-H, Díolúine-M, agus Díolúine-L, a dis-d'imir ard, mheán, agus íseal imdhíonach sínithe, faoi ​​seach. muid fuarthas20 faoin gcéad , 35.5 faoin gcéad ,agus44.5 faoin gcéad de COVID-19 cásanna san áireamh isteach Díolúine-H, Díolúine-M, agus Díolúine-L, faoi ​​seach; go léir isteachflúire cásanna a bhí san áireamh isteach Díolúine-H; 66.7 faoin gcéadagus33.3 faoin gcéadde RSV cásanna bhain chun Díolúine-H agus Díolúine-L,faoi ​​seach. iad seo sonraí cuir in iúl go is mó COVID-19 othair agat níos laige imdhíonach sínithe ná saflúire agus RSV othair, mar fianaise le 22 de an 27 imdhíonach sínithe ag íochtair scóir saibhrithe isteach COVID-19 ná isteach isteachflúire agus/nó RSV. Tá an Díolúine-M COVID-19 othair bhí an abairt is airde leibhéil de ACE2 agus IL-6 agus is ísle víreasach ualaí agus bhí an Is óige.  I codarsnacht,  an Díolúine-H COVID-19 othair bhí an is ísle léiriú leibhéil de ACE2 agus IL-6 agus airde víreasach ualaí agus bhí an is sine. an chuid is mó imdhíonach sínithe bhí íochtair saibhriú leibhéil isteach an dian cúram aonad(ICU) ná isteach neamh-ICU othair. géin ontology anailís léirigh go an dúchasach agus oiriúnaitheach freagraí imdhíonachta bhí comharthaificantalach íosrialaithe isteach COVID-19 in aghaidh sláintiúil daoine aonair.

Conclúidí: I gcomparáid chun isteachflúire agus RSV, COVID-19 ar taispeáint comharthaificantalach difriúil imdhíoneolaíochtcal profiles. ardaithe imdhíonach sínithe bhfuil bainteach le a níos fearr prognóis isteach COVID-19 othair.

@ 2021 Tá an Údar(s). Foilsithe le Elsevier B.V. ar ar son de Taighde Líonra de Ríomhaireachtúil agus Struchtúrtha Biteicneolaíocht. seo tá an rochtain oscailte alt faoi an CC AG-NC-ND ceadúnas

Cliceáil anseo chun tuilleadh a fhoghlaim faoi Cistanche

1. Cúlra

Tá an coróinvíreas galar 2019 (COVID-19) ba chúis leis le an géar géarmhíochaine riospráide siondróm coróinvíreas 2 (SARS-CoV-2) tá tuairiscithe chun dul thar 126 milliún cásanna agus thoradh isteach níos mó ná2.7 milliún básanna domhanda mar de Márta 26, 2021 [1]. COVID-19scaireanna cosúil cliniciúil cur i láthair le isteachflúire agus syncytial riospráide víreas (RSV), den sórt sin mar casacht, fiabhras, dian scamhóg ionfhabhtuithe,agus ó am go chéile riospráide teip cúis básanna [2], mar sin féin,COVID-19 tá freisin Léirigh leithleach cliniciúil tréithe,

den sórt sin mar gastraistéigeach míchompord, nerve gortuithe, agus hipogéis[3,4]. I gcomparáid chun eile tógálach riospráide tinnis, den sórt sin mar atá iflúire agus RSV, COVID-19 tá níos láidre ionfhabhtaíocht agus a níos airde -riosca le haghaidh déine,   den sórt sin mar riospráide anacair agus córasach iflamaiocht  [3,5].  Tuilleadh dáiríre,  COVID-19  go minic tá a  goir fada tréimhse go comharthaificantalach méaduithe a in-tarchurtha[3,5,6]. Murab ionann agus go leor eile riospráide víris, SARS-CoV-2 infectiontú féadfaidh toradh isteach ósta hipearinflamaitéarach freagra, arb iad is sainairíonna a   ard leibhéal de ag scaipeadh isteachflamaitéarach cítocíní agus idirleacain-6 (IL-6) [7]. roinnt staidéir agat léirithe go a méid mór de cineál I interferon curtha chun cinn inflamaitéarach cítocíní táirgeadh agus thoradh isteach marfach niúmóine [8,9]. Imdhíonach disfunctiontú tá freisin a tréith de COVID-19 [10]; mar léirithe isteach COVID trom-19 cásanna, an Iomlán uimhreacha de T agus B cealla bhfuil laghdaithe,mar thoradh ó rótháirgthe pro-isteachflamaitéarach cítocíní [11].Chun nocht poitéinseal meicníochtaí faoi ​​bhun an comharthaificantly difriúil cliniciúil tréithe de COVID-19,  againn i gcomparáid an imdhíoneolaíoch tírdhreach idir COVID-19, isteachflúire, agus RSV bunaithe ar a gcuid géine léiriú profiles. muid léirithe a anailís braisle chun aithint imdhíonach subtypes de COVID-19, isteachflúire, agus RSV bunaithe ar an saibhriú leibhéil de 27 imdhíonach sínithe. D'aithin muid trí imdhíonach subtypes le ard,  mheán,  agus imdhíonachta íseal sínithe,  faoi ​​seach,  agus deighilte iad seo subtypes'mhóilíneach gnéithe. muid freisin iniúchadh comhghaol idir na imdhíonachta sínithe agus éagsúla cliniciúil tréithe isteach COVID- 19  othair. seo staidéar dírithe chun sholáthar nua léargais isteach an imdhíoneolaíoch tírdhreach de COVID-19.

Fig. 1.  Identifiiarratas de imdhíonach subtypes de COVID-19, isteachflúire, agus RSV. (A) Ordlathach cnuasach táirgeacht trí subtypes: Díolúine-H, Díolúine-M, agus Díolúine-L,

bunaithe ar an saibhriú scóir de 27 imdhíonach sínithe. (B) Comparáidí de an saibhriú scóir de 27 imdhíonach sínithe idir an trí imdhíonach subtypes. (C)Comparáidí de an saibhriú scóir de 27 imdhíonach sínithe idir COVID-19, isteachflúire, agus RSV othair. (D) Comparáidí de an léiriú leibhéil de ACE2 agus IL-6idir an trí imdhíonach subtypes agus idir an trí imdhíonach subtypes ina bhfuil COVID-19 amháin. (E) Comparáidí de COVID-19 othair' aoiseanna idir an trí imdhíonachta subtypes. (F) Comparáidí de víreasach ualaí isteach COVID-19 othair idir an trí imdhíonach subtypes. (G) Spearman comhghaol idir an léiriú leibhéil ofACE2agus IL-6 agus víreasach ualaí isteach COVID-19 othair. (H) Pearson comhghaol idir an léiriú leibhéil de ACE2 agus IL-6 isteach COVID-19 othair. * P< 0.05, **P< 0.01, ***P< 0.001.

2. Modhanna

2. 1. Tacair sonraí

muid bailithe ocht géine léiriú profilanga tacair shonraí, san áireamh

ceathair COVID-19 RNA-seq tacair shonraí [12-15], aon RSV RNA-seq tacar sonraí ó an géin Léiriú Omnibus bunachar sonraí (GEO, https://www. ncbi.nlm.NIH.riaghal/geo/), aon RSV micrea-eagar tacar sonraí [16], aon isteachfluenza micrea-eagar tacar sonraí ó GEO, agus aon micrea-eagar tacar sonraí don dá RSV agus isteachflúire [17] (Tábla 1). Ar dtús, againn bailithe amh sonraí ó iad seo tacair shonraí, comhdhéanta de 1,036 othair agus 273 sláintiúil controlaí. Tá an  1,036  othair san áireamh 842  COVID-19, 44  isteachflúire,agus  150  RSV  othair.  Tá an airmheánach aois de iad seo othair bhí53 blianta (idircheathaireach raon: 38–67 blianta). I measc iad seo othair, 404 ( 38.96 faoin gcéad )bhí baineannaigh, 348 ( 33.61 faoin gcéad )bhí fir,  agus  284 ( 27.43 faoin gcéad )bhí unidentifieag.  Tá bhí  100  COVID-19  cásanna sa tacar sonraí GSE157103, san áireamh 50 dian cúram aonad (ICU) cásanna agus  50  neamh-ICU cásanna.  Tá an ceathair  COVID-19  tacair shonraí san áireamh

othair ó an  Stáit Aontaithe Mheiriceá.  Tá an dhá fliú tacair shonraí othair san áireamh ó Ceanada agus an RA, faoi ​​seach, agus an dhá tacair shonraí RSV san áireamh othair ó an RA agus an Stáit Aontaithe Mheiriceá. Tá an othair'fíocháin isteach iad seo tacair shonraí d'eascair ó an Uachtarach aerbhealach, periphréal fola mononuclear cealla, leukocytes, agus fola. Ar aghaidh, againn in aghaidhdéanta a cáilíochta smacht anailís chun aimsiú asluiteacha isteach gach tacar sonraí ag baint úsáide as WGCNA [7].  Ar deireadh, againn chumasc iad seo tacair shonraí ag baint úsáide as an''chumasc"  feidhm isteach an  R  pacáiste  ''bonn"  agus léirithe an coigeartú de bhaisc éifeachtaí agus normalú de an sonraí comhcheangailte ag baint úsáide as an ''normalú idir arrays" feidhm isteach an R pacaaois ''lima. " Mar seo staidéar dírithe chun comparáid a dhéanamh imdhíonach comharthaturtair idir  COVID-19,  isteachflúire,  agus  RSV,  an baictéarach agus eile gan ainm víris-bainteach samplaí bhí eisiata.

2.2. Cnuasach

muid léirithe an fairsing litríocht cuardaigh le haghaidh imdhíonach comharthaturtair bainteach le riospráide víreas ionfhabhtú agus bailithe27 imdhíonach sínithe ag baint  136 marcóir géinte [18-21]. muidfichéad cainníochtafieag an saibhriú leibhéil de an 27 imdhíonach sínithe i gach sampla le an singil-sampla géine-leagtha saibhriú anailís(ssGSEA) [22]. Bunaithe ar an ssGSEA scóir de an 27 imdhíonach comharthaturtair, againn léirithe ordlathach cnuasach de an samplaí isteach an chumaisc tacar sonraí bunaithe ar an Eoiclídeach méadracht.

2.3. géin-leagtha saibhriú anailís

muid aitheantaisfieag géine ontology (TÉIGH) agus KEGG cosáin upregu-

déanach agus íosrialaithe isteach COVID-19, isteachflúire, RSV, agus a gcuid

imdhíonach subtypes le GSEA [23] (R cur i bhfeidhm) le a buaileSean de coigeartaithe P-luach< 0.05.

Fig. 2.  Identifiiarratas de go difreálach in iúl géinte agus géine ontology (TÉIGH) idir COVID-19 othair agus isteachflúire agus RSV othair. (A) Comparáidí de an leibhéil nathanna cainte de ACE2 agus TMPRSS2 idir víreas-ionfhabhtaithe othair agus sláintiúil rialuithe. (B) IFITM3 seónna comharthaificantalach íochtair léiriú leibhéil isteach COVID-19 ná isteach isteachflúire agus RSV othair agus láidir dearfach léiriú comhghaol le imdhíonach-ag cur chun cinn sínithe. TÉIGH téarmaí athrialaithe agus íosrialaithe isteach COVID-19 (C), isteachflúire (D), agus

RSV (E) othair in aghaidh sláintiúil rialuithe. (F) TÉIGH téarmaí go mór saibhrithe isteach COVID-19 in aghaidh isteachflúire. * P< 0.05, **P< 0.01, ***P< 0.001.

2.4. Identifiiarratas de géine modúil saibhrithe isteach imdhíonach subtypes

muid úsáidtear  WGCNA  [7]  chun aithint géine modúil comharthaificantly saibhrithe isteach imdhíonach subtypes bunaithe ar géine comh-léiriú glanoibre anailís. Bunaithe ar an léiriú comhghaol idir an ghéin modúil' mol géinte, againn aitheantaisfieag an TÉIGH téarmaí comharthaificantly chomhghaolú chun sonrafic tréithe.

2.5. Staidrimh anailís

I an comparáid de difriúil grúpaí de sonraí, againn úsáidtear Dalta's t-scrúdú nó ANOVA scrúdú dá siad bhí de ghnáth dháileadh; a mhalairt,againn úsáidtear an Mann–Whitney U scrúdú nó Kruscal–Wallis scrúdú. muid d'úsáid an Pearson comhghaol cófrafiársa (R) chun luacháil an comhghaol léiriú idir dhá géinte agus an Spearman comhghaol cófrafiársa  (p)  chun measúnú comhghaol idir eile athróga.  Choigeartaigh muid P luachanna isteach iolra tástálacha ag baint úsáide as an bréagach fionnachtain ráta(FDR), a bhí ríomh le an Benjamini-Hochberg modh.muid léirithe go léir staitistiúil anailísí ag baint úsáide as R ríomhchlárú (leagansion 4.0.2).

3. Torthaí

3. 1. Tá an imdhíonach subtypes de COVID- 19, isteachflúire, agus RSV

Bunaithe ar an  27  imdhíonach sínithe'  saibhriú scóir,  againn go ordlathach cnuasach an  809  víreas-ionfhabhtaithe othar samplaí bunaithe ar an Eoiclídeach achar méadrach. muid faighte trí soiléir

cnuasaigh,   dtugtar   Díolúine-H,   Díolúine-M,   agus   Díolúine-L,a ar taispeáint an airde, mheán, agus is ísle imdhíonach síniú leibhéil, faoi ​​seach (Fig. 1A). I deimhin, i measc an 27 sínithe imdhíonachta, 21 ar taispeáint comharthaificantalach níos airde saibhriú scóir i Díolúine-H ná isteach   Díolúine-M agus   Díolúine-L  (aon-bealach ANOVA scrúdú, P< 0.05) (Fig. 1B). muid fuarthas20 faoin gcéad , 35.5 faoin gcéad ,agus44.5 faoin gcéadde  COVID-19  cásanna san áireamh isteach  Díolúine-H,  Díolúine-M,  agus Díolúine-L,   faoi ​​seach;   go léir isteachflúire cásanna bhí san áireamh i   Díolúine-H; 66.7 faoin gcéadagus33.3 faoin gcéadde   RSV   cásanna bhain Díolúine-H agus Díolúine-L, faoi ​​seach. iad seo torthaí indiachcat go is mó COVID-19 othair agat níos laige imdhíonach sínithe ná an othair ionfhabhtaithe le eile víris. seo bhí is fianaise agango 22 de an 27 imdhíonach sínithe ar taispeáint íochtair saibhriútrácht scóir isteach COVID-19 ná isteach isteachflúire agus/nó RSV othair(Fig. 1C).

Angiotensin-ag tiontú einsím 2 (ACE2) tá an ósta cill gabhdóir de SARS-CoV agus SARS-CoV-2 [3]. muid fuarthas go ACE2 in iúlsion leibhéil bhí an airde agus is ísle isteach  Díolúine-M agus Díolúine-H,  faoi ​​seach  (dhá-eireaball  Dalta's t-scrúdú,  P< 0.05) (Fig. 1D). IL-6 tá bhí in iúl mar an díobhálach prognosticator de COVID-19. Go háirithe, an léiriú leibhéil de IL-6 bhí an is airde agus is ísle isteach   Díolúine-M agus    Díolúine-H,   faoi ​​seach(P< 0.05) (Fig.  1D). Cathain an cásanna de isteachflúire agus RSV as an áireamh, an léiriú leibhéil de ACE2 agus IL-6 bhí fós an ard-tá agus is ísle isteach  Díolúine-M agus  Díolúine-H,  faoi ​​seach(P< 0.05) (Fig.  1D).  é in iúl go an  COVID-19  cásanna i Díolúine-M agus  Díolúine-H féadfaidh agat difriúil prognóis.Cínte, an COVID-19 othair bhí an Is óige agus is sine i Díolúine-M agus Díolúine-H, faoi ​​seach (Kruscal–Wallis scrúdú, P = 0.003) (Fig. 1E). Thairis sin, an COVID-19 othair bhí an ísealtá agus airde víreasach ualaí isteach  Díolúine-M agus  Díolúine-H,faoi ​​seach (P = 0.004) (Fig.  1F). Tá an léiriú  leibhéil de ACE2agus IL-6 bhí inbhéartach chomhghaolmhar le víreasach ualaí isteach COVID-19othair (Spearman comhghaol, p = — 0.29, P< 0.001,p = — 0.12, P < 0.015,="">faoi ​​seach) (Fig. 1G). Idir an dá linn, againn breathnaíodh a léiriú láidir   comhghaol   idir  ACE2   agus   IL-6   isteach   COVID-19othair (Pearson comhghaol R = 0.65, P< 0.001) (Fig. 1H).

Tríd is tríd, iad seo torthaí cuir in iúl go an ósta imdhíonach freagra chuig SARS-CoV-2  ionfhabhtú tá dócha chun bheith níos mó go mór dysregulated ná an freagra chun an eile víris' ionfhabhtú.

Fig. 3.  géin modúil saibhrithe isteach imdhíonach subtypes agus tinneas. 12 géine modúil (in iúl isteach turquoise, glas, corcra, tan, maigeanta, buí, gorm, donn, dubh, bándearg,glas-buí, agus dearg dathanna) comharthaificantalach difreáilte iad seo othair le imdhíonach fochineál (A) agus galar (B) aitheantaisfieag le WGCNA. Tá an ionadaí géine ontology (TÉIGH)le haghaidh géine modúil,  comhghaol cófrafieolaithe,  agus P luachanna  (isteach lúibíní)  bhfuil léirithe. Tá anLiath modúl ina bhfuil neamhshannta géinte agus tá níl  TÉIGH bainteach le é.  (Le léiriú de an tagairtí chun dath isteach seo figuaire finscéal, an léitheoir tá tagairt chun an gréasáin leagan de seo alt.) (Le haghaidh léirmhíniú de an tagairtí chun dath isteach seofiguaire finscéal, an léitheoir tá tagairt chun an gréasáin leagan de seo alt.)

3.2. Go difreálach in iúl géinte agus cosáin idir COVID- 19othair agus isteachflúire agus RSV othair

ACE2 agus TMPRSS2 bhfuil dhá ríthábhachtach móilíní le haghaidh SARS-CoV-2invading ósta cealla [24].  muid fuarthas go ACE2  léiriú leibhéil a bhí comharthaificantalach níos airde isteach  COVID-19  othair ná isteach sláintiúilrialuithe, isteachflúire, agus RSV othair (P< 0.05) (Fig. 2A). TMPRSS2léiriú leibhéil bhí comharthaificantalach íochtair isteach  COVID-19  othair ná isteach sláintiúil rialuithe,  agus é bhí comharthaificantalach níos airde i COVID-19 othair ná isteach isteachflúire agus RSV othair (P< 0.05) (Fig.  2A).  Ina theannta sin,  againn aitheantaisfieag  41  géinte ag taispeáint comharthaificantalach difriúil léiriú leibhéil idir COVID-19 othair agus sláintiúil rialuithe (FDR< 0.1,fillte athrú mó ná 2). Ina measc, 12 géinte ionchódú trascríobh fachtóirí (TFanna) bhí upreglaithe isteach COVID-19 othair. Tá an 12 TFanna san áireamh five víreasach macasamhailtiontú agus cheallacha freagra coscairí (IFIT3, DDX58, MX1, OAS1, agus TRIM22), aon ceimicín (CXCL10), dhá interferon-gáma comhartha-ing idirghabhálaithe (XAF1 agus GBP1), aon macraphage gníomhachtaithe modhlaator  (EPSTI1),  dhá imdhíonach freagra modhnóirí  (STÁIT1  agus EIF2AK2),   agus aon interferon's frithvíreasach ghníomhaíocht modulator(IFITM3). I isteachflúire agus RSV othair, 14 agus 40 TF géinte bhí uprialaithe gaolta chun a gcuid sláintiúil rialuithe, faoi ​​seach. IFITM3bhí an amháin TF géine coitianta athrialaithe isteach COVID-19, isteachfluan-za,  agus  RSV  othair.  ach,  IFITM3  bhí comharthaificantalach abairt níos ísle leibhéil isteach COVID-19 ná isteach isteachflúire agus RSV othair agus léirigh láidir dearfach léiriú comhghaol le sínithe imdhíonachta (Fig. 2B). Arís, iad seo torthaí cuir in iúl an difríochtaí i ósta imdhíonach freagra isteach COVID-19 in aghaidh isteachflúire agus Othair RSV.

GSEA aitheantaisfieag 81 TÉIGH téarmaí saibhrithe isteach COVID-19 othair,a bhí go príomha baint isteach an rialachán de meitibileacht,eischeallach maitrís,  Dola-mhaith gabhdóirí  (TLRanna),  dobhareach comharthaíochta,agus imdhíonach freagra. I codarsnacht, dhá TÉIGH téarmaí baint isteach reg ubiquitin  agus  dúchasach  díolúine  bhí  íosrialaithe  isteach

COVID-19 othair (Fig. 2C). I bhreis, GSEA aitheantaisfieag 272 Téarmaí GO saibhrithe isteach isteachflúire othair, is mó de a bhí ag baint le an rialachán de isteachflamaitéarach agus imdhíonach freagraí (Fig. 2D). 49 TÉIGH téarmaí bhí saibhrithe isteach RSV othair, is mó de a bhain le imdhíonach rialachán  (Fig.  2E).  Ionadh,  aon cheann de iad seo TÉIGH téarmaí bhí coitianta athrialaithe nó downregulated i measc an trí grúpaí de víreas-ionfhabhtaithe othair,  rud a léiríonn uathúil mhóilíneach athruithe isteach gach grúpa de víreas-othair ionfhabhtaithe.

muid freisin stiúradh a comparáid de géine léiriú profiníos lú idir an COVID-19 othair agus isteachflúire agus RSV othair.muid fuarthas  126  TÉIGH téarmaí go mór saibhrithe isteach  COVID-19,  is mó díobh bhí baint isteach an rialachán de meitibileacht, ceimicíní,agus cítocíní. I bhreis, 32 TÉIGH téarmaí bhí íosrialaithe i COVID-19, a bhí go príomha bainteach le géanóm rialachán cobhsaíochta (Fig. 2F agus Forlíontach Fig. S1A). Thairis sin, againn com-pared géine léiriú profiles idir Díolúine-H, Díolúine- M, agus Díolúine-L. muid fuarthas 107 TÉIGH téarmaí comharthaificantalach upregudéanach isteach Díolúine-H in aghaidh Díolúine-L, agus 136 TÉIGH téarmaí signifgo suairc athrialaithe isteach     Díolúine-M in aghaidh     Díolúine-H (Forlíontach Fig. S1B, C, D). Mar ag súil, iad seo TÉIGH téarmaí go príomha baint isteach an rialachán de an imdhíonach córas. Collecgo dúthrachtach,  iad seo torthaí cuir in iúl go an ósta imdhíonach freagra chuig SARS-CoV-2 tá comharthaificantalach difriúil ó go de an eile víris agus go SARS-CoV-2 ionfhabhtú féadfaidh difear an óstach meitibileach proscoir agus géanóm cobhsaíocht.

Fig. 4. Cumainn idir imdhíonach sínithe agus cliniciúil gnéithe isteach COVID-19 othair. (A) Comparáidí de an saibhriú leibhéil de 27 imdhíonach sínithe idir ICU agus neamh-ICU cásanna. Beirt-eireaball Dalta's t-scrúdú P luachanna bhfuil in iúl. (B) Léarscáil teasa ag taispeáint Spearman comhghaol idir an saibhriú leibhéil de 27 imdhíonach sínithe agus cliniciúil paraiméadair isteach COVID-19. * P< 0.05, **P< 0.01, ***P< 0.001.Tá an torthaí isteach (A, B) bhí faighte le ag anailísiú an tacar sonraí GSE157103.

3.3. géin modúil saibhrithe isteach imdhíonach subtypes agus tinneas

muid úsáidtear  WGCNA [7]  chun aithint cosúil comh-léiriú modúil géine go difreáilte othair le fochineál  (Díolúine-H,Díolúine-M,  agus  Díolúine-L)  nó galar  (COVID-19,  isteachflúire,agus RSV). muid aitheantaisfieag 12 géine modúil aibhsithe isteach dathanna éagsúla: turquoise, glas, corcra, tan, maigeanta, buí, gorm, donn,dubh,  bándearg,  glas-buí,  agus dearg  (Fig.  3A).  Mar ag súil,  an imdhíonachta freagra, a ionadaí TÉIGH téarma le haghaidh an buí modúl,bhí go mór saibhrithe isteach  Díolúine-H in aghaidh  Díolúine-M agus Díolúine-L  (r  =  0.26,  P  =  4.0  x  10 — 14 ). Tá an  víreasach  trascríobhbhí freisin go mór saibhrithe isteach Díolúine-H (r = 0.77, P = 3.0  x 10 — 160 ), agus é bhí bochtaithe isteach Díolúine-M (r = —0.28, P = 2 .0 x 10 — 16 ) agus Díolúine-L (r = —0.47, P = 2.0 x 10 —46 ). é tá rea-

réasúnta mar ard leibhéil de víreasach macasamhlú féadfaidh cúis a stróinger ósta imdhíonach freagra. Tá an eischeallach maitrís bhí  an-saibhrithe isteach Díolúine-M (r = 0.47, P = 2.0  x 10 —46 ), agus é bhí íosrialú isteach Díolúine-H (r = —0.52, P =  1.0  x 10 —57 ). An chosaint  freagra chun víreas bhí freisin  athrialaithe  isteach  Díolúine-M (r  =  0.12,  P  =  5.0   x  10 —4 ),  agus  é  bhí  íosrialaithe  i Díolúine-L (r = —0.15, P = 1.0 x 10 —5 ) agus léirigh níl comharthaificomhghaol cant le Díolúine-H (r = 0.045, P = 0.2). é in iúl an Díolúine sin-M agus  Díolúine-L bhí an is láidre agus cosaint is laige freagra chun víreas ionfhabhtú i measc an trí subtypes.Tá an epithelial cill iomadú bhí go mór saibhrithe isteach Díolúine- L agus Díolúine-M, agus é bhí íosrialaithe isteach Díolúine-H.

Mar an gcéanna, WGCNA aitheantaisfieag 12 géine modúil go comharthaificantly difreáilte iad seo othair le galar (COVID-19, isteachflúire, agus RSV) (Fig. 3B). Go háirithe, deich géine modúil ar taispeáint níos airde saibhriútrácht isteach COVID-19 gaolta chun isteachflúire agus RSV. Suimiúil, an imdhíonachta freagra bhí go mór saibhrithe isteach COVID-19 in aghaidh fliú agus RSV (r = 0.46, P = 8.0 x 10 —44 ). Tá an cosanta freagra a víreas bhí freisin saibhrithe isteach COVID-19 i gcomparáid chun isteachflúire agus RSV (r = 0.1, P = 0.004). é le fios go COVID-19 othair bhfuil a níos láidre imdhíonach freagra chun víreas ionfhabhtú ná isteachflúire agus RSV othair, a féadfaidh bheith cur síos mar an isteachflamaitéarach freagra ar antaigineach spreagadh. I bhreis, dhá géine modúil le haghaidh a ionadaíresentative TÉIGH téarmaí bhí núicléas agus crómasóim, faoi ​​seach,bhí comharthaificantalach athrialaithe isteach COVID-19. I codarsnacht, an trascríobh víreasach bhí comharthaificantalach íosrialaithe isteach COVID-19 versus iflúire agus RSV (r = —0.72, P = 6.0 x 10 — 127 ).

3.4. Cumainn idir imdhíonach sínithe agus cliniciúil gnéithe isteach

COVID- 19 othair

muid Tuilleadh anailís cumainn idir an 27 imdhíonach igdúlra agus cliniciúil gnéithe isteach COVID-19 othair isteach GSE157103.Tá an cliniciúil gnéithe san áireamh  ICU,  an  Géarmhíochaine  Fiseolaíocht agus Ainsealach Sláinte Meastóireacht (APACHE II), an Seicheamhach Orgán Teipúir Measúnú (tolg), Charlson scór, C-Imoibríoch Próitéin (CRP), D-dimer, ferritin, fibioráin, ospidéal saor laethanta (45 laethanta lean-suas), lachtáit, procalcitonin, agus aerálaí-saor laethanta. An dá APACHE II agus tolg scóir tomhas an déine de ICU othair [25]. An Charlson scór thuar an deich-bliain mortlaíocht le haghaidh a othar le a raon de comorbid coinníollacha [26]. Tá an CRP, D-dimer, ferritin, fibrinigin, lachtáit, agus procalcitonin bhfuil saotharlainne tomhais cé acu ard leibhéil bhí chomhghaolmhar le an déine de COVID-19 [27]. Go háirithe, againn fuarthas go 20 imdhíonach sínithe bhí comharthaificantalach íochtair saibhriú leibhéil  (ssGSEA scóir)  isteach  ICU  ná i neamh-ICU othair (P< 0.05) (Fig. 4A). Amháin dhá imdhíonach sínithe(cineál II IFN freagra agus isteachflamaitéarach cítocíní) bhí comharthaificantly níos airde ssGSEA scóir isteach ICU ná isteach neamh-ICU othair. Thairis sin,is mó de iad seo imdhíonach sínithe' ssGSEA scóir bhí chomhghaolú diúltach le an leibhéil de CRP, D-dimer, ferritin, fibioráin, lachtáit, agus procalcitonin (Fig. 4B). I codarsnacht, a tromlach de na imdhíonachta sínithe' ssGSEA scóir bhí dearfach chomhghaolmhar le ospidéal saor in aiscelaethanta agus aerálaí-saor laethanta.  Le chéile,  na torthaí seo le fios go ardaithe imdhíonach sínithe bhfuil dócha chun bheith bainteach le a níos fearr prognóis isteach COVID-19 othair.

4. Plé agus conclúidí

Riospráide rian ionfhabhtú tá faoi ​​dhliteanas le haghaidh míchuí galar ualach[28]. Tá an dúchasach agus oiriúnaitheach imdhíonach freagraí chun víreas riospráide ionfhabhtú bhfuil criticiúil le haghaidh ag cothú a sláintiúil riospráide córas agus chosc scamhógach galar [29]. Cé go COVID-19 scaireanna áirithe bunscoile comharthaí le isteachflúire agus RSV [30,31],a in-tarchurtha agus millteach i bhfad dul thar isteachflúire agus RSV [1]. Tá an uathúil ósta imdhíonach freagra isteach COVID-19 d'fhéadfadh othair go mór cur chun seo galar's ard in-tarchurtha agus millteach  [32].  Le haghaidh sampla,  SARS-CoV-2  ionfhabhtú ní fhéadfaidh i gcónaí fhostú interferon táirgeadh ach moill nó faoi ​​chois interferon II nó III táirgeadh isteach scamhóg fíocháin [33].

Ar ionfhabhtú, an isteachflúire víreas tá aitheanta le ósta cealla tríd pataigin-bainteach mhóilíneach patrúin  (PAMPanna)  [34].PAMPanna bhfuil aitheanta le TLRanna, RIG-I, agus NLRP3 chun giniúint pro-isteachflamaitéarach cítocíní agus cineál I interferon táirgeadh, a bhfuil láidir frithvíreasach ghníomhaíocht le teorannú víreas macasamhlú isteach cealla óstach. Cineál I interferons féidir aslú STÁIT gníomhachtaithe agus trascríobh de an interferon-spreagtha géine chun isteachfluatha dúchasach agus oiriúnaitheach imdhíonach freagraí.  Ina theannta sin,  ósta imdhíonach earcú cealla ailbheolach macraphages chun ghníomhacht apoptotic isteachflvíreas uenza-ionfhabhtaithe cealla,  agus fola-díorthaithe macraphages ionfhabhtaithe le isteachflúire víris tháirgeadh mór méideanna de    pro-isteachflamaitéarach cítocíní [34]. RSV ionfhabhtú mheallann a láidir imdhíonachta dúchasach freagra, go háirithe riospráide rian neodrófail freagra[35]. Tá an buaic de neodrófail freagra go minic aontaíonn le maxi-mama cliniciúil déine agus víreasach ualach. ach, mar RSV ionfhabhtú féidir laghdúannádúrtha killer  (NK)  cill comhaireamh chun rialáil an isteachflamaitéarach freagra, a íochtair NK cill comhaireamh tá chomhghaolmhar le tuilleadh tromchúiseach ionfhabhtú [36].  Ar géarmhíochaine ionfhabhtú,  an imdhíonachta oiriúnaitheach freagra i measc RSV othair tá gníomhachtaithe tríd CD earcú8móideT cealla chun soiléir víris. Idir an dá linn, B cealla imirt an ról tábhachtach isteach an táirgeadh de cosanta antasubstaintí. RSV ionfhabhtú freisin triggers interferon II táirgeadh, a drámaí a láidir ról cosanta in aghaidh víreas ionfhabhtú [37].  Ár torthaí Léirigh a chuir i gcomparáid chun COVID-19, isteachflúire agus RSV othair mheall a stróinger dúchasach imdhíonach freagra, e.g., níos mó interferons I táirgeadh,macraphages, NK cealla, agus dendritic cealla. Ina theannta sin, isteachflúireagus  RSV  othair mheall a  níos láidre oiriúnaitheach imdhíonach freagra cur síos air le níos mó B agus T cill táirgeadh.

I gcomparáid chun isteachflúire agus RSV, COVID-19 tá dócha chun taispeáint níos ísle imdhíonach sínithe agus níos airde  IFN  II  táirgeadh,  as a bocht prognóis agus níos measa Torthaí. Tá an dúchasach agus imdhíonachta oiriúnaitheach freagraí bhfuil comharthaificantalach íochtair isteach  COVID-19  ná sa eile víris-ionfhabhtaithe othair,    agus próitéin chemoattractant-1 (IL-6) tá athrialaithe isteach COVID-19 othair. Idir an dá linn,againn fuarthas go pro-isteachflamaitéarach cítocíní bhí thar cuimse níos airde isteach COVID-19 ná isteach isteachflúire agus RSV othair. I codarsnacht,frith-isteachflamaitéarach cítocíní bhí comharthaificantalach íochtair isteach COVID-19othair, a féadfaidh cur síos an cítocíní stoirme i measc COVID- 19 othair. Suimiúil, COVID-19 othair ar taispeáint a  abairt níos airde de citealaíoch perforin ná an othair ionfhabhtaithe leis an eile víris. ach, ó shin perforin's tábhachtach ról bréaga sa cíteatocsaineach ghníomhaíocht in aghaidh pataiginí, neamhghnácha táirgeadh de seo próitéin d'fhéadfadh bheith freagrach le haghaidh friotaíocht chun an gníomhaíocht citotocsaineach de NK  agus  CD8móideT  cealla.  é tá bhí léirithe go pataigin sprice cealla d'fhéadfadh fhostú éagsúla éalú meicníochtaí in aghaidh perforin ghníomhaíocht [38].

Tá an cnuasach anailís léirigh go    Díolúine-M agus Díolúine-L cuanta80 faoin gcéadde COVID-19 othair, ag moladh go bhfuil an chuid is mó COVID-19 othair agat an neamhleor imdhíonach freagra a víreas ionfhabhtú. Ina theannta sin, againn fuarthas go mhóilíneach agus gnéithe cliniciúla bhí comharthaificantalach difriúil idir COVID-19 othair i Díolúine-M agus Díolúine-H. Le haghaidh sampla, Díolúine-M bhí ag othair comharthaificantalach níos airde léiriú leibhéil de ACE2 agus IL-6 agus iad níos ísle víreasach ualaí ná Díolúine-H othair. Díolúine-M bhí othair níos óige ná Díolúine-H othair. Tá an íochtair víreasach ualaí i Díolúine-M ná isteach Díolúine-H othair d'fhéadfadh mínigh cén fáth an iar bhí a níos laige imdhíonach freagra ná an deiridh. I bhreis,againn fuarthas go an léiriú leibhéil de ACE2 agus IL-6 bhí a comhghaol diúltach le víreasach ualaí isteach  COVID-19  othair. Tá an diúltachComhlachas idir ACE2 agus víreasach ualaí d'fhéadfadh bheith curtha i leith go dtí an ACE2 féidir laghdú víreasach ualaí [39].

Suimiúil, níos óige COVID-19 othair agat a íochtair freagra imdhíonachta agus níos lú víreasach ualaí isteach Díolúine-M ná níos sine othair i Díolúine-H. A poitéinseal míniú d'fhéadfadh bheith go an imdhíonachcóras tá go minic mífheidhmiúil agus ilchineálach isteach níos sine daoine[40]. Tríd ag dul in aois, an imdhíonach córas go minic athruithe isteach dhá bealaí[40]. Aon tá imdhíonacht; go tá, mífheidhmiúil cealla éirí epigenetically faoi ​​ghlas isteach a  pro-isteachflamaitéarach stáit,  cítocíní a rúnú agus ceimicíní. Tá an eile aon tá isteachflamm-ag dul in aois ag éiríó an róghníomhach agus neamhéifeachtach airdeall córas [40]. I bhreis,Cathain scothaosta ailbheolach TLRanna aimsiú an pataigin, siad freagra ag táirgeadh cineál I interferons chun mhealladh imdhíonach cealla chun an suíomh den ionfhabhtú.  Ina theannta sin,  cé go an uimhir de méaduithe macrophages le aois, a gcuid plaisteacht chun thiontú idirpro-agusfrith-isteachflamaitéarach stáit tá laghdaithe  [33].  Dá bhrí sin,  an imdhíonachta níos airde sínithe isteach Díolúine-H bhfuil dócha chun bheith bainteach le mífheidhmiúil imdhíonach freagraí isteach níos sine COVID-19 othair, luaidhe-ing chun níos measa cliniciúil Torthaí, mar breathnaíodh isteach an roimhe torthaí.Thairis sin, againn fuarthas go IFITM3, a géine ag imirt a criticiúil ról isteach proag gluaiseacht an imdhíonach córas's cosanta in aghaidh víris, bhígo suntasach íosrialaithe isteach  COVID-19  in aghaidh isteachflúire agus  Othair RSV.  Arís,  é le fios an neamhleor imdhíonach freagra i COVID-19 in aghaidh isteachflúire agus RSV othair, cé go an leibhéil de pro-isteachflamaitéarach cítocíní bhfuil go suntasach níos airde isteach COVID- 19 ná isteach isteachflúire agus RSV othair.