Téachtadh, Gabhdóirí Gníomhachtaithe Prótease, Agus Galar Duán Diaibéiteach: Ceachtanna Ó Lucha atá Easnamhach ENOS

Synthase ocsaíd nítreach endothelial(eNOS) is eol go méadaíonn mífheidhmiú forchéimniú agus prognóisgalar duáin diaibéitis(DKD). Ceann de na meicníochtaí trína mbaintear é seo amach ná go bhfuil baint ag leibhéil ísle eNOS le hypercoagulability, rud a chuireann díobháil duáin chun cinn. Sa easghluaiseachta téachtadh eistreach, déanann an fachtóir fíocháin (fachtóir III) agus na fachtóirí téachta anuas, mar fhachtóir gníomhach X (FXa), athlasadh níos measa trí ghníomhachtú na ngabhdóirí protease-gníomhachtaithe (PARs). Le déanaí, tá sé léirithe go bhfuil an easpa nó laghdú léiriú eNOS i lucha diaibéitis, mar mhúnla de DKD chun cinn, méadú ar leibhéil fachtóir fíocháin duánach agus PAR1 agus2 léiriú ina duáin. Ina theannta sin, cosc ​​ar chógaisíocht nó scriosadh géiniteach fachtóirí téachta nó PARannaathlasadh feabhsaithe i DKDi lucha a bhfuil eNOS in easnamh orthu. San athbhreithniú seo, déanaimid achoimre ar an ngaol idir eNOS, téachtadh, agus PARanna agus molaimid rogha teiripeach nua do bhainistiúothair le DKD. 

Eochairfhocail: glomerulosclerosis diaibéitis; fachtóir Xa; athlasadh; fachtóir fíocháin

Cliceáil anseo chun Sliocht CISTANCHE ORGÁNACHA NÁDÚRTHA A FHÁIL LE 25% ECHINACOSIDE AGUS 9% ACTEOSIDE CHUN FEIDHM DUINE

Seirbhís Tacaíochta Wecistanche-An t-onnmhaireoir cistanche is mó sa tSín:

Ríomhphost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Teil:+86 15292862950

Siopa Le haghaidh Sonraí Breise:

https://www.xjcistanche.com% 2fcistanche-siopa

Réamhrá

Tá líon na n-othar a bhfuilgalar duáin diaibéitis(DKD) ag méadú ar fud an domhain (de Boer et al. 2011; Kainz et al. 2015; Ogurtsova et al. 2017). Tá DKD ar cheann de na príomhchúiseanna mortlaíochta in othair a bhfuil deacrachtaí diaibéitis orthu (Afkarian et al. 2013). Ina theannta sin, tá DKD forásach agus is é an príomhchúis leisgalar duáin deiridhá cheangalteiripe athsholáthair duánach(Gregg et al. 2014; Liyanage et al. 2015). Sa tSeapáin,nephropathy diaibéitisis ionann iad agus níos mó ná 39% d’othair scagdhealaithe nua (Nitta et al. 2020). Dá bhrí sin, tá anforbairt teiripeach úrscéaltá roghanna ag teastáil chun othair le DKD a bhainistiú.

Tá suim ag méadú i ról an chórais téachta iPataigineas DKD.Hypercoagulabilitya bhaineann le DKD (Goldberg 2009; Domingueti et al. 2016). Taispeánadh go raibh baint ag leibhéal ardaithe fibrinogen san fhuil le ráta scagacháin glomerular íseal measta, ard-próitéinuria, agus gortú mór histeolaíoch, agus bhí sé ina thuar ar an dul chun cinn go dtí galar duáin deiridh (Dalla Vestra et al. 2005; Pan et al. al. 2018; Zhang et al. 2018). Tá sé léirithe ag roinnt staidéir go bhfuil comhghaol idir leibhéal D-dimer, táirge díghrádaithe fibrin, agus mífheidhmiú duánach i DKD (Domingueti et al. 2018; Pan et al. 2018). Is dócha go gcinnfidh fachtóirí iolracha hypercoagulability i DKD. Mar shampla, gníomhaíonn an córas rone renin-angiotensin-aldoste fachtóir fíocháin (TF, fachtóir III) agus méaduithe imeachtaí thrombotic (Delis et al. 2005). Seachas sin, tá baint ag hyperglycemia, dyslipidemia, athlasadh, nó mífheidhmiú endothelial sa stát pro-thrombotic faoi phaitigineas DKD (Goldberg 2009).

Tá mífheidhm endothelial i láthair i DKD a théann ar aghaidh go dtí deacrachtaí micreashoithíoch (Goldberg 2009; Nakagawa et al. 2011). Is sainmharc de mhífheidhm endothelial in DKD é táirgeadh lagaithe ocsaíd nítreach ocsaíde nitreach (eNOS) nó gníomhaíocht laghdaithe eNOS (eg, fosfarylation eNOS lagaithe) i DKD (Nakagawa et al. 2011; Cheng et al. 2012). Táimid tar éis a thaispeáint go raibh caillteanas léiriú eNOS nasctha leis an ingearchló sa leibhéal TF agus gníomhaíocht an chórais téachtadh eistreach (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a), a bhaineann go dlúth le himeachtaí thrombotic in othair le duáin ainsealach. galair (Kolachalama et al. 2018).

Chomh maith leis an mbaol ardaithe d'imeachtaí thrombotic, próteases téachta, mar fhachtóir gníomhach FVII (FVIIa), fachtóir gníomhach (FXa), agus thrombin, atá i láthair sa easghluaiseachta téachtadh eitinn, idirghabháil díobháil fíocháin trí receptor protease-gníomhachtaithe ( meicníocht PAR)-spleách (Madhusudhan et al. 2016; Posma et al. 2019). San athbhreithniú seo, déanaimid achoimre ar na torthaí a fuarthas ó lucha diaibéitis a bhfuil easpa eNOS acu agus pléimid an gaol idir an cosán téachtaithe-PAR, leibhéil eNOS, agus pataigineas DKD.

Fachtóir Fíocháin/Conair Gabhdóirí Gníomhachtaithe ag Prótease

Is próitéin transmembrane 47 kDa é fachtóir fíocháin (TF), ar a dtugtar fachtóir III, a idirghníomhaíonn le fachtóir VII (FVII) (Grover agus Mackman 2018). Is gníomhaí é an coimpléasc TF/FVIIa ar an easghluaiseachta téachta eistreach agus a chatalaíonn gníomhachtú FX agus FIX. Cruthaíonn FXa agus comhfhachtóir gníomhachtaithe V (FVa) coimpléasc prothrombotic a ghineann thrombin. Ar deireadh, athraíonn thrombin fibrinogen go fibrin, agus mar thoradh air sin foirmítear thrombi (Grover agus Mackman 2018). Cuirtear TF in iúl i gcealla matán mín soithíoch agus fibroblasts adventitial araon. Faoi choinníollacha athlastacha, déantar a léiriú a tharlú i gcealla endothelial nó i gcealla a scaiptear mar monocytes (Østerud and Bjørklid 2006).

Tá gabhdóirí protease-gníomhachtaithe (PARs) ina mbaill den superfamily receptor-cúpláilte próitéine, comhdhéanta de cheithre próitéiní PAR (PAR1-4). Téann PHARanna faoi scoilteacht le próitéasanna ag an gcríoch N-teirminéal agus cuirtear i ngníomh iad nuair a cheanglaítear iad le N-téarma nua ina bhfuil ligand teaghrán. Gníomhachtaítear na ceithre bhall de PARs (PAR1-4) ag próitéasanna téachta sonracha: gníomhaíonn an coimpléasc TF agus FVIIa PAR2, gníomhaíonn fachtóir Xa PAR1 agus PAR2 araon, agus gníomhaíonn thrombin PAR1, PAR3, agus PAR4 (Camerer et al. 2000; Coughlin 2005; Rothmeier agus Ruf 2012; Zhao et al. 2014). Léirítear an gaol idir TF, proteases téachta, agus PARs i bhFíor 1.

Is eol go gcuirtear PARanna in iúl go forleathan i gcealla duánach agus go bhfuil baint acu le paiteolaíocht díobhála duáin. Cuirtear PAR1 agus PAR2 araon in iúl i gcealla endothelial glomerular, cealla mesangial, agus cealla tubular duáin a dhíorthaítear ó dhaoine nó ó lucha; Cuirtear PAR2, PAR3, agus PAR4 in iúl i podocytes daonna; Cuirtear PAR1, PAR3, agus PAR4 in iúl i podocytes murine (Tanaka et al. 2005; Vesey et al. 2005; Madhusudhan et al. 2012; Dong et al. 2015; Madhusudhan et al. 2016).

Cé go bhfuil éifeachtaí díobhálacha nó cosanta PARanna i gortú duáin léirithe, tugann sonraí carntha le fios go ndéanann PARs athlasadh a dhéanamh níos measa trí tháirgeadh cytokines agus chemokines a spreagadh (Rothmeier agus Ruf 2012; Isermann 2017; Posma et al. 2019). Ag teacht leis an gcinneadh seo, cuireann agónaithe PAR1 agus PAR2 léiriú idirghabhálaithe athlastacha chun cinn, mar shampla próitéin chemotactic monocyte 1 (MCP1) agus inhibitor activator plasminogen-1 (PAI-1), agus móilíní pro-fibrotic in endothelial. , mesangial, agus cealla tubular duáin (Vesey et al. 2005; Vesey et al. 2013; Ellinghaus et al. 2016; Waasdorp et al. 2016; Oe et al. 2019). I staidéir in vivo, laghdaigh easpa PAR1 nó láithreacht coscairí PAR1 athlasadh i múnlaí glomerulonephritis crescentic nó gortú bacúil duánach (Cunningham et al. 2000; Waasdorp et al. 2019; Lok et al. 2020). Ar an gcaoi chéanna, bhí laghdú ar athlasadh sna duáin ag gabháil leis na héifeachtaí teiripeacha a bhaineann le cosc ​​PAR2 i gortuithe duáin (Hayashi et al. 2016; Du et al. 2017; Han et al. 2019; Watanabe et al. 2019).

Polymorphisms Sintéise Ocsaíd Nítreach Endothelial i DKD

Tá synthase ocsaíd nítreach endothelial (eNOS) ar cheann de na trí isfhoirmeacha NOS, agus cuireann sé le táirgeadh NO san endothelium soithíoch (Walford agus Loscalzo 2003). Tá ról ríthábhachtach ag NÍL arna dtáirgeadh ag eNOS sa endothelium soithíoch i rialáil scíthe soithíoch, frith-athlasadh, agus cosc ​​​​a chur ar fhoirmiú thrombus (Walford agus Loscalzo 2003). Tá baint ag léiriú lagaithe eNOS le forbairt DKD. Léirigh meitianailísí a rinneadh le déanaí ar dhaoine go bhfuil dlúthbhaint ag géinte G894T (rs1799983), C-786T (rs2070744), agus intron 4b/4a ​​(rs869109213) in eNOS (NOS3) leis na géinte forbairt DKD (Dellamea et al. 2014; Zhang et al. 2015; Dong et al. 2018). As na leaganacha seo, tá ról an ilmorphism G894T (Glu298Asp) i bhfeidhm eNOS tréithrithe go maith. Léiríodh an táirgeadh laghdaithe NÍL nó carnadh nítríte i gcealla CHO aistrithe le 298Asp i gcomparáid leo siúd le 298Glu (Noiri et al. 2002). I dteannta a chéile, léiríonn na torthaí seo go bhfuil an táirgeadh laghdaithe NÍL trí mhífheidhm eNOS tábhachtach chun DKD a chur chun cinn i ndaoine.

Fíor 1. An gaol idir fachtóirí téachta agus gabhdóirí protease-gníomhachtaithe (PARs). Sa easghluaiseachta téachtadh eistreach, gníomhaíonn an fachtóir fíocháin (TF) agus an casta gníomhach FVII (FVIIa) receptor protease-activated 2 (PAR2), gníomhaíonn FX gníomhach (FXa) PAR1 agus PAR2 araon, agus díríonn thrombin PAR1, PAR3, agus PAR4. Nochtann scoilteadh seicheamh N-críochfort PARanna ag proteases téachta seicheamh N-críochfort nua a fheidhmíonn mar ligand ceangailteach agus a chuireann athlasadh chun cinn.

Lucha Diaibéiteacha Easpa eNOS mar Mhúnla de Nephropathy Diaibéiteach Daonna

Tá bunú samhlacha réamhchliniciúla iontaofa atá cosúil le DKD daonna riachtanach chun staidéar a dhéanamh ar roghanna teiripeacha núíosacha. Bunaithe ar an bhfianaise a thaispeánann baint idir polymorphism eNOS agus DKD, tá sé léirithe ag roinnt staidéir go bhfuil samhlacha eNOS de chineál I agus cineál II DM ar chuid de na samhlacha rathúla a dhéanann aithris ar DKD daonna (Brosius et al. 2009; Azushima et al. 2018). Léiríodh go bhforbraíonn lucha diaibéiteacha streptozotocin-easpa eNOS albaiminiúir dian, leathnú mesangial, ramhrú an membrane íoslach glomerular, agus hyalinosis arteriolar, cosúil le DKD daonna (Nakagawa et al. 2007). Mar an gcéanna, léirigh lucha diaibéitis cineál II (db/db) a raibh easpa eNOS acu glomerulosclerosis dian agus albaiminiúir (Zhao et al. 2006).

TF ardaithe i Lucha Diaibéiteacha Easpa eNOS

Cuireann NÍ bac ar fhoirmiú thrombus agus ar chomhiomlánú pláitíní (Walford agus Loscalzo 2003). Toisc gur breathnaíodh foirmiú thrombus glomerular i lucha diaibéitis a raibh easpa eNOS iontu (Nakagawa et al. 2007), is dócha go mbaineann léiriú lagaithe eNOS leis an méadú ar théachtadh TF-spleách. Tugadh aghaidh ar an gcomhlachas idir eNOS agus TF in DKD inár dtuarascálacha roimhe seo (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a; Oe et al. 2016) (Fig. 2).

Méadaíonn slonn laghdaithe nó easpa eNOS gníomhaíocht TF duánach i lucha Akita diaibéitis

Rinneamar saintréith de chuid cainte TF i lucha diaibéiteacha Akita (Ins2Akita/+), samhail de chineál I DM, le leibhéil éagsúla slonn eNOS (eNOS+/+, eNOS+/-, agus eNOS-/-) (Wang et al. 2011a). Fuaireamar amach go raibh baint ag déine DKD le slonn laghdaithe eNOS. Rinneadh eisfhearadh albaimin urinary, glomerulosclerosis, agus laghdú ar an ráta scagacháin glomerular san ord seo a leanas: eNOS+/+; Ins2Akita/+ < eNOS+/-; Ins2Akita/+ < eNOS-/-; Ins2Aicíte/+. Díol spéise é, méadaíodh léiriú agus gníomhaíocht TF na duáin in eNOS+/-; Ins2Akita/+ agus eNOS-/-; lucha Ins2Akita/+ i gcomparáid leo siúd in eNOS+/+; Ins2Akita/+ lucha. Bhí sil-leagan fibrin glomerular suntasach freisin in eNOS+/-; Ins2 Akita/+ agus eNOS-/-; Ins2 Akita/+ lucha. Ina theannta sin, rinneadh comhghaolú ar léiriú mRNA Tf duánach le déine an ghalair, eisfhearadh albaimin fuail, agus léiriú cítocín athlastach duánach.