Tionchair Tairbheacha Forlíonta Eisghineacha Ketogenic ar Phróisis Aosaithe agus ar Ghalair Néar-mheathlúcháin a Bhaineann le hAois Cuid 2

Tá ról ag SIRTanna agus AMPK freisin i modhnú na saolré. Tá ról ag gníomhachtú bealaí AMPK-idirghabhála ag leibhéil ísle fuinnimh i gcosc ar tháirgeadh glúcóis, méadú ar ghníomhaíocht béite-ocsaídiúcháin (dó saill), agus cur chun cinn feidhmeanna mitochondrial agus bithgenesis mitochondrial [79,80] (Fíor 1).

Mar na príomhtháirgeoirí fuinnimh laistigh den chill, tá tionchar ag mitochondria a théann i bhfad níos faide ná sin. Le blianta beaga anuas, léirigh staidéir níos mó agus níos mó go bhfuil dlúthbhaint ag feidhm na mitochondria lenár gcumas cognaíocha agus ár gcuimhne. Tugann an nasc seo bealach nua chun tuiscint níos fearr a fháil agus chun lagú cognaíocha agus caillteanas cuimhne a chosc.

Téann ról na mitochondria níos faide ná atáirgeadh agus feidhm na gceall a chothabháil. Léiríonn taighde nua go bhfuil mitochondria ríthábhachtach maidir le meitibileacht cille a rialáil, damáiste cille a laghdú, agus sláinte a chothabháil. Eascraíonn a nasc leis an gcuimhne, lena gcumas cognaíocha, agus níos mó óna ról ríthábhachtach sa phróiseas soláthair fuinnimh laistigh de chealla. Tá cealla inchinn i stát ina bhfuil tomhaltas ard fuinnimh agus éilíonn siad cuid mhór fuinnimh chun gnáthghníomhaíochtaí meitibileach a chothabháil. Cuirfidh soláthar fuinnimh neamhleor isteach ar mharthanas agus ar fheidhm na néaróin, rud a fhágann go mbeidh fadhbanna cosúil le caillteanas cuimhne agus lagú cognaíocha.

Bíonn tionchar ag éagsúlacht substaintí agus gníomhaíochtaí saoil ar fheidhm na mitochondria. Mar shampla, cuireann aclaíocht agus cailliúint meáchain chun cinn iomadú agus oibriú éifeachtach mitochondria. Is féidir le cothú cuí agus iontógáil méadaithe bianna saibhir i frithocsaídeoirí feabhas a chur ar éifeachtúlacht oibre mitochondrial agus damáiste cille a laghdú.

Cé go bhfuil feidhm mitochondrial nasctha lenár gcuimhne agus ár gcumas cognaíocha, ní dhéanann gach coinníoll tionchar diúltach ar mitochondria. Tá dlúthbhaint ag baint le sláinte mitochondrial freisin le strus iomarcach a sheachaint, truailliú aeir a laghdú, agus foghlaim conas mothúcháin dearfacha a rialáil.

Go hachomair, tá mitochondria nasctha go dlúth lenár gcumas cuimhne agus cognaíocha. Cabhróidh dea-nósanna maireachtála a chothabháil agus ag tabhairt aire do do chorp agus do shláinte le sláinte mitochondrial a chothabháil agus bogadh i dtreo meabhairshláinte. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche deserticola feabhas mór a chur ar chuimhne, toisc go bhfuil éifeachtaí frithocsaídeacha, frith-athlastacha agus frith-aosaithe ag Cistanche deserticola, rud a d'fhéadfadh cabhrú le ocsaídiú agus imoibrithe athlastacha san inchinn a laghdú, rud a chosnaíonn an sláinte an néarchóras. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche deserticola fás agus deisiú na gcealla néaróige a chur chun cinn, rud a fheabhsaíonn nascacht agus feidhm líonraí néaracha. Is féidir leis na héifeachtaí seo cabhrú le cuimhne, foghlaim, agus luas smaointeoireachta a fheabhsú, agus féadfaidh siad freisin forbairt mhífheidhm chognaíoch agus galair néar-mheathlúcháin a chosc.

Cliceáil fios chun cuimhne gearrthéarmach a fheabhsú

Feidhmíonn AMPK a éifeacht ar mheitibileacht fuinnimh trí fhosfarylation de, mar shampla, (i) ACCs (carbocsaile aicéitil-CoA), mar ACC1, as a dtagann cosc ​​ACC1 feabhas ar aigéadú sailleacha / mitochondrial-ocsaídiúcháin agus faoi chois lipogenesis; agus (ii) an fachtóir trascríobh SREBP1 (próitéin 1 ceangailteach d'eilimint rialála stéaróil).

Mar thoradh ar éifeacht coisctheach AMPK tá sintéis aigéad sailleach laghdaithe [80]. Moladh go bhféadfadh gníomhachtú AMPK a bheith ina sprioc teiripeach frith-aosaithe geallta, mar shampla, trí mhífheidhm mitochondrial a fheabhsú. Ní hamháin go laghdaíonn gníomhachtú AMPK gníomhaíocht cosáin anabalacha agus gníomhaíocht mhéadaithe ar bhealaí catabólacha as a dtiocfaidh méadú ar ghníomhaíocht bealaí giniúna fuinnimh (ATP) agus laghdú ar phróisis ídithe fuinnimh (ATP), ach freisin méadaíonn sé saolré in othair diaibéitis [79 ,80].

Ina theannta sin, laghdaíonn méadú ar ghníomhaíocht AMPK léiriú cítocíní pro-athlastacha, agus mar sin d’eascair méadú ar leibhéal an fhachtóra trascríobh NF-κB (nuclear factorkappa-light-) le cumarsáid idircheallacha (Fíor 1) trí chosc ar tháirgí deiridh ard-glycation (AGEanna). feabhsaitheoir slabhra de chealla B gníomhachtaithe) mRNA agus próitéin [81].

Mar sin féin, féadfaidh gníomhaíocht AMPK athlasadh a chosc tríd an ionduchtóir freagartha athlastach NF-κBby bealaí eile, mar shampla, trí ghníomhaíocht choisctheach de SIRT1, PGC-1 a spreagadh (gabhdóir peroxisome proliferator-activated / PPAR coactivator 1 ), FOXO agus p53( fachtóir trascríobh próitéin suppressor meall 53) ar NF-κB-comharthaí nó trí chosc ar NF-κB activator ER (reticulum endoplasmic) strus agus strus ocsaídiúcháin [82]. Ina theannta sin, is féidir le AMPK gníomhaíocht PGC-1 a mhéadú ní hamháin go díreach (trí fhosfarylation, roimh dhí-éiachtú PGC1- ina dhiaidh sin le SIRT1) [83] ach freisin trí ghabháil PGC-1 éifeacht coisctheach mTORC1 [66 ] (Fíor 1).

Tá sé léirithe freisin go bhféadfadh srian calórach a éifeacht a bheith aige ar SIRTanna ar feadh an tsaoil [84], agus mar sin meastar gur fachtóirí toimhdeacha frith-aosaithe iad SIRTanna. Is féidir le SIRTanna, ar nós SIRT1 agus SIRT3 leibhéil ísle fuinnimh a bhrath trí leibhéil arda NAD+ a bhrath.Is deacetylases histone HDACanna Aicme III iad SIRTanna, a úsáideann einsímí coenzyme NAD+ grúpaí aicile próitéiní a bhaint, mar shampla iarmhair aicéitil-lísín de histones agus neamh. -histones,mar PGC-1 , FOXO, p53 agus NF-κB [69,85].

Faoin díothacht chothaitheach (srian calrach), tá leibhéal an deacetylase SIRT1 a bhraitear cothaitheach ardaithe (a mhéadaíonn táirgeadh glúcóis shepatic trí PGC-1 ), ach laghdaítear a leibhéal trí ró-bheathú [86, 87].Tá sé léirithe go bhféadfadh gníomhachtú (ró-eisbhrú) SIRT1 saolré a mhéadú agus ról maolaithe a bheith aige i ngach próiseas a bhaineann le haois (sainmharcanna) (Fíor 1) agus i roinnt galair, amhail galair néar-mheathlúcháin [88-90]. Go deimhin, fuarthas go laghdódh léiriú SIRT1 le haois, mar shampla san inchinn [91].

Ina theannta sin, léiríodh freisin go bhféadfadh meath cognaíoch (easnaimh chuimhne Tau-mediated) in aosú agus néar-mhíothlú trí IL-1 (interleukin-1) [91] a bheith mar thoradh ar leibhéal laghdaithe SIRT1 i microglia. Léiríodh freisin gur féidir le srianadh calórach dul chun cinn galar Alzheimer a mhaolú, mar shampla, trí charnadh plaic A a laghdú [92] agus trí fhad saoil agus aosú sláintiúil a chur chun cinn [93] dóchúil trí ghníomhachtú SIRT1 [93-95], ach go bhféadfadh iontógáil calórach níos airde an riosca a mhéadú. d'fhorbairt galar Alzheimer [96].

Léiríodh laghdú ar leibhéil SIRT1 freisin sa cortex parietal in othair a bhfuil galar Alzheimer orthu, a bhí bainteach le carnadh A agus Tau [97], agus gníomhachtú comhiomlánú cansuppress-synuclein SIRT1 [98]. Tá sé léirithe go bhféadfadh an néarchosaint a tharraing SIRT chun cinn ní hamháin laghdú ar eisthocsaineacht agus néar-mheathlú [99,100] ach go bhféadfadh sé freisin sláinte fheabhsaithe agus saolré leathnaithe a fheabhsú trí ghníomhachtú PGC-1 (rialáil bithghineasaithe miteachondrial). (Fíor 1) agus FOXO (feabhas a chur ar fhreagairt struis trí autophagy, frithsheasmhacht in aghaidh strus ocsaídiúcháin agus damáiste DNA agus cumas FOXO30s chun gabháil timthriall cille a spreagadh), chomh maith le cosc ​​​​ar p53 (rialachán apoptosis agus timthriall cille) agus SREBP1 (rialachán meitibileachta lipid ) gníomhachtú [6,88,101,102].

D’fhéadfadh éifeachtaí maolaitheacha i ngalar néar-mheathlúcháin a bheith mar thoradh ar na conairí seo, amhail galar Alzheimer agus scléaróis cliathánach amyotrófach trí, mar shampla, dí-aicéitiliú (agus gníomhachtú) PGC de SIRT1- [94].

Tá sé léirithe gur féidir le SIRT1 bac a chur ar aosú cille trí p53 (dí-aicéitiliú, rud a chuireann bac ar p53 agus a ghníomhaíocht proapoptotic) [103] agus is féidir leis forbairt (cinniúint) cealla giniúna néaracha a mhodhnú [104]. Léiríodh freisin gur tháinig laghdú ar an leibhéal ceallacha NAD+ le haois (mar gheall ar, m.sh., damáiste carntha DNA le linn aosaithe) as a d’eascair gníomhaíocht SIRT laghdaithe, mífheidhm mitochondrial [88,105], agus forbairt galair a bhaineann le haois, amhail galair néar-mheathlúcháin [106]. Mar thoradh air sin, is féidir le huirlisí teiripeacha, cosúil le riaradh drugaí éagsúla agus teiripí meitibileach, a ardaíonn leibhéil NAD+ éifeachtaí maolaitheacha ar phróisis agus ar ghalair a bhaineann le haosú a spreagadh, chomh maith le fad saoil a chur chun cinn [6,106] (Fíor 1).

Léiríodh freisin go leathnaíonn sóchán, easpa, athraithigh ghéiniteacha nó díghníomhaithe gabhdóra insulin/IGF-1, chomh maith le srianadh calórach (ag cur bac ar inslin/comharthaíocht IGF-1)(Fíor 1), an saolré, ní in ainmhithe éagsúla amháin, amhail lucha ach freisin daoine mídhaonna [6,107,108] trí chonair PI3K (phosphatidyl inositol-3-kinase)/Akt/FOXO a chuireann cosaint struis chun cinn.

Faoi na coinníollacha seo (m.sh., laghdú ar an leibhéal ininsulin de bharr srianadh calórach) is féidir FOXO neamhphosphorylated a iompar chuig an núicléas chun tras-scríobh roinnt géinte a chur chun cinn (is é sin, cuireann a bhfosphorylation bac ar a n-aistriú chuig an núicléas) rud a fhágann go dtiocfaidh méadú ar fhriotaíocht strus, gabháil timthriall cille, damáiste. deisiú agus fad saoil mhéadaithe (saoilré) [72,109].

2.2. Giorrú Telomere agus Éagobhsaíocht Ghéanóim

Léiríodh fad laghdaithe seichimh ribonucleoprotein athchleachtach ag foircinn distal crómasóim eucaryotic (telomere) le linn rannán cille le linn aosú fiseolaíoch ("nádúrtha") mamaigh [110].

Mar sin féin, má bhíonn fad na telomeres ró-ghearr, is féidir leis damáiste a dhéanamh do mhóilíní DNA, seanchas ceallacha, mífheidhmithe miteachondrial (laghdú bithghineasaithe miteachondrial agus feidhmeanna, chomh maith le leibhéal méadaithe ROS/speicis ocsaigine imoibríoch trí ph53-chostas PGC a mhúscail. -1 / ), agus athlasadh mar sin ag dul in aois [110–112]. Moladh freisin go bhfeabhsaíonn gníomhachtú gníomhaíochta telomerase ní hamháin an t-am marthanais agus go méadóidh sé saolré mamaigh [3,113] ach go bhféadfadh sé a bheith fabhrach d'fhorbairt cille ailse (trí sheansacht laghdaithe agus neamhbhásmhaireacht) [2,114].

Mar sin, is féidir le híogaireacht telomeres níos giorra agus íseal (más ann dó) a spreagtar le gníomhaíocht telomerase a chosc ar a laghad in ainmhithe a bhfuil saolré fada acu [2]. Moladh freisin go bhféadfadh ról a bheith ag telomereattrition i bhforbairt galair neurodegenerative a bhaineann le haois, mar shampla galar Alzheimer [111]. Is féidir le AMPK agus SIRT1 giorrú telomere a bhaineann le haois a mhaolú trí PGC-1 (Fíor 1) a thugann le tuiscint go bhfuil ról tairbheach ag galair gníomhachtaithe néar-athghiniúnach AMPK/SIRT1 [115].

Ní hamháin go bhféadfadh ról a bheith ag giorrú telomere, ach freisin aneuploidy crómasómach, sócháin sómacha, agus sócháin chóip i damáiste DNA [116]. Ina theannta sin, d’fhéadfadh lochtanna meicníochtaí deisiúcháin DNA (cosúil le deisiú múchta bonn), sóchán DNA mitochondrial, agus suaitheadh ​​an lamina núicléach éagobhsaíocht ghéanóim (damáiste géiniteach a charnadh), mífheidhmiú cille, agus dul in aois trí sheanseacht [63,117-119], rud a d’fhéadfadh próisis a mhúscailt. (nó a bhfuil ról acu i) galair a bhaineann le haois [78].

Go deimhin, is féidir le damáiste DNA tosú galair neurodegenerative, mar shampla galar Parkinson agus scléaróis amyotrophiclateral [120]. Is féidir athruithe ar shláine agus ar chobhsaíocht DNA a chur chun cinn trí éifeachtaí exogenous (m.sh., trí ghníomhairí ceimiceacha, fisiceacha agus bitheolaíocha) agus tionchair endogenous (m.sh., trí mhéadú ar leibhéal ROS agus earráidí macasamhlú DNA) [118].

Tá tionchar dearfach ag SIRT1 ar dheisiú DNA, rud a fhágann go bhfuil éagobhsaíocht ghéanómach (Fíor 1), rud a thugann le tuiscint go laghdaítear éifeacht gníomhachtaithe SIRT1 ar ghalair néar-mheathlúcháin [115].

2.3. Athruithe Epigenetic

Tá lasca móilíneacha san epigenome trína bhféadfar géinte a ghníomhachtú nó a chosc ar feadh an tsaoil ar fad [121]. Léiríodh go bhféadfadh athruithe epigenetic, mar athruithe i bpatrúin meitilation DNA (a bhfuil meitilation comhréireach go contrártha le géinghníomhú), athmhúnlú crómatin, léiriú RNAanna neamhchódaithe, agus modhnuithe iar-aistritheachta próisis aosaithe a chur chun cinn freisin [78,122].

Mar shampla, tá sé léirithe go bhféadfadh meitiliú (hyper) de sheichimh tionscnóra na ngéinte (agus go ginearálta ar an DNA) a bheith ina chúis le tosta géinte a bhaineann le, mar shampla, apoptosis [123], ach cuireann hipomethylation DNA gníomhachtú géine chun cinn [124,125]. Léiríodh freisin go bhfuil athruithe i bpatrún meitilation DNA (hypermethylation nó hypomethylation) de réir aoise tábhachtach sa mheicníocht aosaithe [126] agus go n-úsáidtear iad mar chlog aosaithe (m.sh., léiríodh nasc idir methylcytosine/DNA methylation agus aois) [125,127 ].

Breathnaíodh laghdú dá dhomhanda ar mheitilation DNA (a d'fhéadfadh hypomethylation a chothódh éagobhsaíocht ghéineómaíoch aois-ghaolmhar agus caillteanas sláine telomere) agus seichimh hypermethylation tionscnóirí suíomh-shonrach faoi aois [122-124,128]. Léirigh staidéar roimhe seo gur cheartaíodh hypomethylation spreagtha ag an aois sin trí shrianadh calórach [129].

Tá sé ráite gur féidir le srianadh calórach tras-scríobh SIRT1 a rialú as a dtiocfaidh méadú ar dhí-aicéitiliú histone agus meitilation DNA, rud a d’fhéadfadh éifeachtaí a bheith mar chúiteamh ar an laghdú ar ghníomhaíocht SIRT1 agus ar mheitiliú DNA, chomh maith le méadú ar histoneacetylation de réir aoise agus méadú ar an saolré. (eg, trí phatrún meitiolaithe DNA leordhóthanach agus cobhsaíocht ghéanómach a chothabháil) [90,130] (Fíor 1).

Is féidir le histone acetyltransferases (HATanna) grúpaí aicéitil a cheangal le histones as a dtiocfaidh méadú ar lucht deimhneach, agus maolú ar idirghníomhaíocht le DNA, agus ar an gcaoi sin cuireann sé feabhas ar thrascríobh DNA. Os a choinne sin, is féidir le HDACs grúpaí aicéitil a bhaint as histones, rud a chuireann feabhas ar an idirghníomhú idir histones agus DNA as a dtagann laghdú ar thrascríobh.

Dá bhrí sin, féadfaidh antagonists HDACs tras-scríobh DNA a éascú [131,132]. Bunaithe ar na torthaí seo thuas, is féidir bac a chur ar léiriú géine (tosta) trí ní amháin meitiliú DNA (m.sh., seichimh ghéinte tionscnóra methylation) ach freisin deacetylation histones, a d'fhéadfadh ciúnas leanúnach géinte a bheith ina fhachtóir tábhachtach i aosú forásach [123 ].

Ina theannta sin, is féidir le meitilation histone agus dímheitiolú (trí histone methyl transferases agus demethylases) agus aicéatiliú histone agus dí-aicéitiliú (ag HATs agus HDACs) saolré, dul in aois, agus galair a bhaineann le haois a mhodhnú [124,133,134]. Mar shampla, féadfaidh SIRT1-dí-aicéitiliú Nk2 homeobox 1 saolré a shíneadh agus moill a chur ar phróisis aosaithe i lucha [133]. Tá sé léirithe go bhféadfadh coscairí HDACanna (Aicmí I, II, agus IV HDACs), mar TrichostatinA, a bheith éifeachtach i gcóireáil galair néar-mheathlúcháin agus síneadh saoil [135,136].

Thairis sin, laghdaigh coscairí HDAC bás mótair néaróin, feidhmíocht mhótair feabhsaithe, mhéadaigh an t-am marthanais, agus mar thoradh ar shíneadh saoil i múnla lucha de scléaróis cliathánach amyotrophic [137], d'athchóirigh foghlaim eagla, laghdaigh carnadh, agus feabhas ar fheidhmíocht chognaíoch i múnlaí luch. de ghalar Alzheimer [138,139] agus ghin sé neuroprotection i múnla de ghalar Parkinson [140].

Moladh freisin go bhféadfadh miRNAs (microRNAs; aicme de RNAanna tosta beaga neamhchódaithe, a bhfuil ról acu i rialú an aistriúcháin mRNA) fad saoil a chur chun cinn agus go bhfuil arole acu i néar-mheathlú agus i ngalar néarmheathlúcháin a bhaineann le haois [141,142]. Mar shampla, uasrialáil hippocampal miR-181 agus laghdú gaolmhar ar léiriú SIRT1 agus, mar thoradh air sin, léiríodh laghdú ar phlaisteacht shionaptach i múnla luiche de ghalar Alzheimer [143].

Mar fhreagra ar dhamáiste DNA dian, leanúnach (m.sh., trí strus ocsaídiúcháin), cuireann polai(ADP-ribose)-polymerase-1 (PARP-1) aonaid ADP-ribose leis na histones as a dtagann cur chun cinn na scíthe chromatin [144], cuireann sé le PARylation (ag giniúint polaiméirí PAR mar éifeacht epigenetic) ag láithreáin damáiste DNA (athrú) [63] agus d'fhéadfadh bás cille néarónach trí léiriú géine agus mitochondrialdysfunction [145] a mhodhnú.

Thairis sin, léiríodh breis gníomhachtaithe PARP1 i ngalar atá ag dul in aois agus neurodegenerative mar thoradh ar mhífheidhm mitochondrial, néar-athlasadh, ian, anddysregulation autophagy (agus mitophagy; m.sh., trí gníomhachtaithe mTOR) [144,146]. Mar shampla, cuireann PARP1 le hathlasadh trí NF-κB, laghdaigh gníomhaíocht leibhéal NAD+ agus SIRT1, agus tá ról aige i giorrú telomere agus, mar thoradh air sin, cuireann sé le seangacht, as a dtiocfaidh néar-mhíothlú agus saolré laghdaithe [144,146,147]. De réir mar a thagann laghdú ar ghníomhaíocht SIRT1 le haois [91], faoin gcoinníoll seo, féadfar aicéitiliú (gníomhachtú) PARP1 agus PAPR a mhéadú. Mar sin féin, chun a fheidhmeanna a choinneáil trí leibhéil NAD+ a chaomhnú, tá SIRT1 in ann Parp1 [148] a dhíghníomhachtú (dí-aicéitiláit).

Ina theannta sin, léiríodh léiriú méadaithe agus gníomhachtú iomarcach PARP1 i ngalar Parkinson, galar Alzheimer agus scléaróis cliathánach amyotrophic [145,149,150]. Mar a léiríodh é, féadfaidh carnadh A agus -synuclein gníomhachtú PAPR1 a ghiniúint trí, mar shampla, leibhéal méadaithe ROS; mar sin, cuireann gníomhaíocht feabhsaithe PARP1 le hairíonna galar Alzheimer agus galar Parkinson trí chomhiomlánú A agus -synuclein a chur chun cinn, faoi seach [145,149].

Mar thoradh air sin, is féidir le cosc ​​PARP1 néar-athlasadh a mhaolú, dírialáil uathphaga agus mífheidhm mitochondrial a chosc ar an gcaoi sin forbairt galair néar-mheathlúcháin a bhaineann le hathlasadh (aois) (nó a n-airíonna a mhaolú), mar shampla trí ghníomhachtú SIRT1 [146,151].

Léiríodh freisin gur féidir le méadú ar leibhéal HB rialú géine epigenetic (posttranslational) a mhúscailt trí -hydroxybutyrylationof histones agus mar thoradh air sin rialáil léiriú géine agus ar an gcaoi sin cealla a oiriúnú d'fhoinse fuinnimh alteredcellular [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com