Antaibheathaigh Agus an Córas Néarchóras -Cén Aghaidh Ar Teiripe Antaibheathach atá Réadúil, an Dr Jekyll (Néarthocsaineacht) Nó an tUasal Hyde (Néarchosaint)? Cuid 1

Coimriú:

Shábháil antaibheathaigh mar dhrugaí antibacterial go leor daoine, ach is íospartach a n-éireoidh leo freisin. Laghdaíonn a mí-úsáid fhorleathan a n-éifeachtacht frith-ionfhabhtaíoch agus is cúis le forbairt friotaíochta baictéarach.

Le blianta beaga anuas, tá aird mhéadaitheach tugtha ar thaighde ar an ngaol idir ionfhabhtú agus cuimhne. Tá sé léirithe ag staidéir go bhfuil éifeacht áirithe ag ionfhabhtú ar chuimhne, ach ní gá go bhfuil sé diúltach.

Gcéad dul síos, is féidir ionfhabhtú a bheith ina chúis le méid áirithe damáiste cognaíocha. Tá sé seo mar gheall ar ionfhabhtú a bheith ina chúis le córas imdhíonachta an chomhlachta a ghníomhachtú agus a scaoileadh roinnt cytokines a gortaítear an néarchóras. Téann na cítocíní seo isteach san inchinn agus cuireann siad isteach ar chuimhne agus ar fheidhm chognaíoch. I gcéimeanna tosaigh an ionfhabhtaithe, d'fhéadfadh comharthaí cosúil le neamhaire, insomnia, agus meadhrán a bheith ann, ach go ginearálta imíonn na hairíonna seo le linn na tréimhse aisghabhála.

Mar sin féin, léirigh staidéir go bhfeabhsaítear cuimhne na n-othar tar éis ionfhabhtú. Tá sé seo amhlaidh toisc go spreagann ionfhabhtú an córas imdhíonachta chun antasubstaintí a tháirgeadh i gcoinne pataiginí, ar féidir leo pataiginí eile a sheasamh freisin. Ag an am céanna, le linn an phróisis ionfhabhtaithe, cuirfear "oiliúint" ar an gcorp an duine a fhágann go bhfuil an córas imdhíonachta níos íogaire chun pataiginí a chomhrac níos tapúla agus níos éifeachtaí. Tá an "éifeacht oiliúna" seo ann freisin san inchinn, rud a ligeann do néaróin nascadh níos fearr agus cuimhní cinn a fhoirmiú.

Ina theannta sin, is féidir le muinín agus dóchas tionchar dearfach a bheith acu ar chuimhne. Nuair a bhíonn muid lán de mhuinín agus de dhóchas, beidh ár brains secrete roinnt ceimiceán tairbheach gur féidir feabhas a chur ar fheidhm na hinchinne, agus feabhas a chur ar sholúbthacht inchinne agus cuimhne. Dá bhrí sin, le linn an ionfhabhtaithe, is féidir le dóchas, muinín agus dearcadh dearfach a chothú cabhrú le cuimhne a fheabhsú freisin.

Go ginearálta, tá an gaol idir ionfhabhtú agus cuimhne casta agus éagsúil, rud a d'fhéadfadh tionchar diúltach a bheith ag méid áirithe, ach is féidir leis roinnt éifeachtaí dearfacha a thabhairt freisin. Ag am ar bith, is fachtóirí tábhachtacha iad sláinte fhisiciúil agus mheabhrach a chothabháil agus dearcadh dóchasach a chothabháil chun cuimhne agus feidhm inchinn a fheabhsú. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach toisc gur leigheas traidisiúnta Síneach é Cistanche le go leor éifeachtaí uathúla, agus is é ceann acu cuimhne a fheabhsú. Tagann éifeachtúlacht Cistanche ó na comhábhair ghníomhacha éagsúla atá ann, lena n-áirítear aigéad tannic, polaisiúicrídí, gliocóisídí flavonoid, etc. Is féidir leis na comhábhair seo sláinte inchinn a chur chun cinn ar go leor bealaí.

Cliceáil a fhios 10 bealaí chun cuimhne a fheabhsú

Thairis sin, cuireann teiripe antaibheathach neamhréasúnach le dysbiosis gastrointestinal, rud a mhéadaíonn an baol a bhaineann le go leor galair a fhorbairt, lena n-áirítear néareolaíoch agus síciatrach.

Is é ceann de na roghanna féideartha chun homeostasis a athchóiriú ná úsáid a bhaint as antaibheathaigh ó bhéal nach n-ionsúitear go dona ón gconair gastrointestinal (eg, rifaximin alfa). Mar sin, féadfaidh teiripe antaibheathach frithghníomhartha díobhálacha drugaí néareolaíocha nó síciatracha a chur i bhfeidhm a mheastar go minic a bheith ina saincheisteanna nach dtugtar aird orthu agus a bhfuil luach ró-íseal orthu. Is tar éis béite-lactamsand quinolones is mó a thugtar faoi deara néarthocsaineacht spreagtha ag drugaí.

Féadfaidh peinicillin raon leathan de mhífheidhm néareolaíoch a tháirgeadh, lena n-áirítear einceifileapaite, athruithe iompraíochta, myoclonus, nó taomanna. Eascraíonn a n-pathomechanism as suaitheadh ​​​​aigéad gáma-aimínibúitreach-GABA (mar gheall ar na cosúlachtaí móilíneacha idir struchtúr an fháinne -lactam agus móilín GABA) agus lagú ar fheidhmiú na ngabhdóirí beinseadé-asaipíní (BZD).

Ar an láimh eile, áfach, rinneadh staidéar freisin ar antaibheathaigh dá n-airíonna neuroprotective i gcóireáil próisis neurodegenerative agus neuroinflammatory (eg, galair Alzheimer nó Parkinson).

Mar sin, féadfaidh antaibheathaigh a bheith ina n-eilimintí gealltanais de theiripe il-spriocdhírithe do na haonáin seo.

Keywords: antaibheathaigh; néarthocsaineacht; frithghníomh díobhálach drugaí; néar-tharchur.

1. Réamhrá. Antaibheathaigh agus Frithghníomhartha díobhálacha Drugaí a Spreagtar Antaibheathach

Tá antaibheathaigh ar cheann de na haicmí drugaí is mó a úsáidtear agus a d’athraigh cóireáil galair thógálacha ar bhealach réabhlóideach, rud a chuir ar chumas na gcoinníollacha seo a chóireáil go cúisíoch.

Meastar go bhfuil fionnachtain oibreán antaibheathach agus iad a thabhairt isteach i gcleachtas cliniciúil ar cheann de na cinn is mó chun cinn sa 20ú haois [1]. Tá gníomhairí antibacterial de bhunús nádúrtha in úsáid ag an gcine daonna ó thús a staire, bunaithe ar eolas eimpíreach agus ar thraidisiún na gcéadta bliain i gcórais leighis éagsúla (m.sh., leigheas traidisiúnta Síneach agus eile).

Fuarthas rianta de tetracyclines, a ionchorpraítear sa chuid mianraí de chnámha hiodrocsapatite, i iarsmaí cnámharlaigh na seandaoine (m.sh., den tréimhse Rómhánach nó fiú in iarsmaí daonna Nubian Súdáine dar dáta siar go 350-550 CE) [2].

Is gnách go mbíonn baint ag tús na "ré antaibheathach" nua-aimseartha agus teiripe antaibheathach a úsáidtear chun ionfhabhtuithe daonna a chóireáil le hainmneacha Paul Ehrlich, Gerhard Domagk, agus AlexanderFleming.

Tháinig clú agus cáil ar na taighdeoirí seo i stair na míochaine nuair a tugadh isteach an chéad oibreán frithmhiocróbach nua-aimseartha, bunaithe ar arsanaic darb ainm Salvarsan, a bhí éifeachtach i gcóireáil tsifilis (Ehrlich; 1909), fionnachtain an druga sulfa, sulfonamidochrysoidine (Protonsil), a scaoileadh go hinchineálach. sulfanilamide gníomhach (Domagk; 1935; buaiteoir Duais Nobel sa Leigheas nó san Fhiseolaíocht i 1939 as éifeacht antibacterial Prótóinile a fhorbairt) agus fionnachtain peinicillin (Fleming; 1929; Buaiteoir Duais Nobel sa Leigheas nó san Fhiseolaíocht i 1945 as fionnachtain peinicillin agus a chuid peinicillin. éifeacht leigheasacha i galair thógálacha éagsúla) [2,3].

Níorbh fhéidir na "clocha míle" seo de theiripe antaibheathach a dhéanamh gan réamhobair thaighdeoirí eile, mar shampla Antonievan Leeuwenhoek, Robert Hooke, Robert Koch, agus Louis Pasteur a leag na bunghnéithe micribhitheolaíocht nua-aimseartha [3].

Ansin, thosaigh "ré órga na fionnachtana antaibheathach", a mhair ar feadh thart ar 20 bliain agus mar thoradh ar tugadh isteach an chuid is mó de na antaibheathaigh a úsáidtear faoi láthair i gcleachtas cliniciúil.

Is é an breacadh an lae seo, lena n-áirítear freisin na hamanna láithreacha, an iarmhairt agus ceann de na fadhbanna bunúsacha a bhaineann le teiripe antaibheathach, ie forbairt tréithchineálacha baictéaracha atá frithsheasmhach in aghaidh antaibheathaigh éagsúla, rud a fhágann go gcailltear éifeachtacht frith-ionfhabhtaíoch go leor de na galair. ullmhóidí a úsáideadh go dtí seo. Tá galair thógálacha neamhrialaithe ag teacht chun cinn arís i míochaine nua-aimseartha.

Tugann meastacháin le fios go bhfuil rátaí básmhaireachta mar gheall ar ionfhabhtuithe baictéar atá frithsheasmhach in aghaidh ildhrugaí tar éis éirí níos airde in aghaidh na bliana, go bhfaigheann thart ar 25,000 othar ar cuireadh cóireáil orthu san AE bás ó ionfhabhtuithe baictéarach atá frithsheasmhach in aghaidh il-drugaí agus thart ar 63 i SAM,{{{{{}). Ionfhabhtuithe a fuarthas san ospidéal is cúis le 7}} bás [2]. Faoi láthair, níl an fhriotaíocht bhaictéarach teoranta d’othair chónaitheacha uachtaracha ach tá sé fíor go háirithe d’othair sheachtracha.

Cinntear an ghéarchéim leanúnach in aghaidh antaibheathach ar fhachtóirí éagsúla, agus áirítear ar na cinn is tábhachtaí díobh tomhaltas iomarcach agus míréasúnta antaibheathach (toisc go bhfuil úsáid antaibheathach neamhrialaithe i go leor tíortha agus go bhfuil sé ar fáil thar an gcuntar gan moladh réasúnach leighis), oideas míchuí, agus úsáid fhorleathan talmhaíochta (go príomha go dtí seo). fás ainmhithe tí a chur chun cinn agus ionfhabhtuithe a chosc) [4]. Is iad meicníochtaí casta géiniteacha, lena n-áirítear plasmids, baictéarafagáis, DNA nocht, nó trasposons, an cúlra d'fhorbairt frithsheasmhachta baictéarach in aghaidh antaibheathaigh.

Is cúis thábhachtach freisin sócháin spontáineacha, rud a fhágann gur féidir frithsheasmhacht baictéarach in aghaidh antaibheathaigh a fháil gan ábhar géiniteach a mhalartú idir cineálacha éagsúla [5]. Is mór an bhagairt agus míbhuntáiste í an fhadhb a bhaineann le frithsheasmhacht forleathan baictéarach ar go leor antaibheathaigh, mura bhfuil an chuid is mó, a úsáidtear fós sa teiripe reatha.

Táthar ag súil le réitigh nua (lena n-áirítear struchtúir nua a aimsiú le gníomhaíocht fhrithmhiocróbach) a ligfeadh dúinn a bheith "céim amháin" chun tosaigh ar na baictéir sa chomhrac chun ionfhabhtú a rialú.

Go hachomair, in ainneoin na buntáistí gan amhras a bhaineann le antaibheathaigh, a shábháil na milliúin daoine ó iarmhairtí na ngalar tógálach, tá cóireáil reatha na ngalar seo ag éirí níos dúshlánaí. Ina theannta sin, fadhb shuntasach de theiripe antaibheathach is ea an iliomad antaibheathach a d'fhéadfadh a bheith ann. - frithghníomhartha díobhálacha drugaí (ADR).

Breathnaítear ar fhrithghníomh díobhálach drugaí mar éifeacht ionchasach, nach dteastaíonn, díobhálach nó míthaitneamhach a chuirtear i leith úsáid cógas a tharlaíonn le linn a ghnáthúsáide cliniciúla.

De réir an tsainmhínithe a nglactar leis go coitianta a thugann Edward agus Aronson, “is imoibriú suntasach díobhálach nó míthaitneamhach é frithghníomh díobhálach drugaí, a eascraíonn as idirghabháil a bhaineann le húsáid an táirge íocshláinte, a thuar guais ó riarachán sa todhchaí agus a údaraíonn cosc ​​nó cóireáil shonrach, nó athrú. den réimeas dáileog, nó tarraingt siar an táirge".

Feictear ADRanna in othair sheachtracha agus in othair ospidéil agus léiríonn siad raon leathan d’aonáin chliniciúla, ó chomharthaí éadroma go neamhoird bagrach don bheatha. Léiríonn meastacháin go dtarlaíonn ADRanna i 5–10% de chásanna iontrálacha ospidéil agus, i líon mór daoine. mar 0.1–0.3% ADRs, féadfaidh siad a bheith tromchúiseach agus ina gcúis le bás [6–8].

Bhí baint ar leith ag antaibheathaigh, mar aon le frithphláitíní, frith-théachtach, cíteatocsaineacha, imdhíon-shochtadh, déuretics, nó frithdhibéitis, le spreagadh ADR.

B’fhéidir gurb iad na hairíonna is mó a bhaineann le ADRanna a bhaineann le antaibheathaigh ná na hairíonna de bharr hipiríogaireacht agus frithghníomhartha ailléirgeacha, arb iad is minice a bhíonn i bhfoirm frithghníomhartha craiceann (gríosa, hives, tochas), ach is féidir neamhoird thromchúiseacha a bheith i gceist leo seo mar angioedema nó turraing anaifiolachtach.

Is éard atá i ADRanna saintréithiúla eile a chothaítear le antaibheathaigh ná comharthaí casta a thagann ón gconair ghastraistéigeach (m.sh. masmas, urlacan, bloating, buinneach/constipation) arna chinneadh ag an secretion athraigh, ionsú, agus motility de bharr dysbiosis.

Tá ADRs a bhaineann le antaibheathaigh a bhaineann go sonrach le aicme (nó fiú cumaisc-shonrach) ann freisin, mar shampla, an fhéidearthacht colitis pseudomembranous a tharlódh le coilíniú Clostridium difficile a fhorbairt tar éis antaibheathaigh a chur i bhfeidhm le gníomhaíocht leathan antibacterial, tocsaineacht duánach a bhaineann le aminoglycoside, tendonitis a bhaineann le fluoroquinolone. agus réabadh Achilles tendon, myelosuppression tar éis linezolid, arrhythmias cairdiach a tharlódh de bharr macrolides nó idirleata pneumonitis idirleata, agus fiobróis scamhógach a d'fhéadfadh a bheith mar thoradh ar riarachán nitrofurantoin [9,10].

Mar sin féin, meastar go n-imríonn go leor antaibheathaigh tocsaineacht hepato- andnephrotoxicity, neamhoird fola imeallacha (anemia, leukopenia, thrombocytopenia), neamhghnáchaíochtaí nó leictrilít. I measc ADRanna féideartha eile a tharlódh le linn teiripe antaibheathach, ba cheart néarthocsaineacht neamhchoitianta, ach féideartha, a lua freisin, a bhaineann go príomha le húsáid béite-lactam nó quinolones.

Léirítear neamhoird néareolaíocha iar-antaibheathacha trí chaillteanas éisteachta nó mífheidhmiú labyrinthine (saintréith d’erythromycinand azithromycin), agus trí ototocsaineacht agus mífheidhm vestibular (foraminoglycosides pathognomonic) nó trí fhoirmeacha eile néarthocsaineachta, a dhéanann difear do néarchóras imeallach nó lárnach [11].

Go ginearálta, déantar neamhoird néareolaíocha a tharchuirtear le drugaí (DIND) a léiriú ag speictream an-leathan neamhoird, m.sh., galar cerebrovascular, delirium, tinneas cinn, neamhoird nerve agus matán, suaitheadh ​​gluaiseachta, taomanna taom, codlata neamhghnácha, agus eile [12,13]. Tá siad liostaithe i dTábla 1 thíos. I measc na ndrugaí féideartha atá freagrach as forbairt DIND, ba cheart antaibheathaigh a lua freisin.

Go coitianta, is sainairíonna iad na aminoglycosides agus na macrailídí thuasluaite ag acmhainneacht dhochrach don néarchóras, ach baineann sé seo freisin le quinolones, sulfónamides, penicillin, carbapenems, tetracyclines, oxazolidinones, polymyxins' agusmetronidazole. Tá siad seo liostaithe sa chéad chaibidil eile.

Ní thuigtear chomh maith na héifeachtaí tocsaineacha a bhíonn ag antaibheathaigh ar an néarchóras lárnach leis na fo-iarmhairtí eile a bhaineann leo agus d’fhéadfaí iad a mheascadh le hairíonna de ghalair éagsúla néareolaíocha nó shíciatracha.

Tá an pataigineas is bun le DIND casta. Chun damáiste a dhéanamh do struchtúir an néarchórais, ní mór do dhruga nó a mheitibilítí an bac fola-inchinn (BBB) ​​a thrasnú nó a ionchorprú isteach sa néaróin trí ghlacadh aiseach imeallach agus iompar aischéimnitheach aiseach.

Úsáidtear an chéad mheicníocht go príomha ag drugaí lipophilic, agus déantar a n-néarathocsaineacht fhéideartha níos measa mar gheall ar an damáiste atá ann cheana féin don BBB. I measc na meicníochtaí díreacha trína bhféadfadh drugaí éifeachtaí néartocsaineacha a tháirgeadh tá lagú ar tháirgeadh fuinnimh néarónach agus suaitheadh ​​ina dhiaidh sin ar fheidhmiú na gcainéal ian, suaitheadh ​​insintéise agus scaoileadh néar-tharchuirteoirí ó chríochfoirt néarónacha, nó éifeachtaí díobhálacha struchtúir cheallacha néaróin a fheidhmíonn meitibilítí drugaí.

Féadfaidh hypoxia, ischemia, nó hypoglycemia difear do shintéis neuronal ATP, ach freisin drugaí a chuireann isteach ar an meitibileacht trí bhac a chur ar tháirgeadh fuinnimh nó chun tomhaltas fuinnimh a fheabhsú, ag cur le díchúpláil sreabhadh leictreon agus fosfarylation ocsaídiúcháin, strus ocsaídiúcháin, nó cosc ​​​​ar bhriseadh síos einsímeach adenosine.

Is é an toradh a bhíonn ar na suaitheadh ​​seo ná iontráil ian intracellular (Ca2+, Na+) agus scaoileadh glutamáit excitatory a threisíonn sa mheicníocht "ciorcail fí" damáiste agus gníomhaíocht feiniméin Ca2+-spleácha cheallacha cheana féin.

Ar deireadh, cuirtear isteach ar scaoileadh neurotransmitters (serotonin, noradrenaline, dopamine, acetylcholine) agus tarlaíonn próisis apoptotic cailciam-spleách na gcealla nerve.

I measc na bhfachtóirí spreagúla a éascaíonn an DIND tá fachtóirí a bhaineann le drugaí (m.sh., mí-úsáid ildrugaí, foirmiú meitibilítí néarthocsaineacha le linn drugmetabolism ingenous) agus fachtóirí a bhaineann le daoine aonair (aois, inscne, nochtadh drugaí sa tréimhse iompair, stádas frithocsaídeach, aiste bia) nó tionchar coinníollacha comhshaoil ​​(ainsealach). strus, teocht, nochtadh do thocsainí agus truaillithe comhshaoil) [14,15].

2. Néarthocsaineacht a Bhaineann le Antaibheathach-A Imlíne Ghinearálta agus Pathogenesis

Féadfaidh antaibheathaigh a bheith ina ngníomhairí cúiseacha de mhífheidhm imeallach nó lárchóras na néaróg. Tá ADRanna néarghineacha antaibheathaigh níos coitianta in othair scothaosta a bhfuil neamhdhóthanacht na nduán agus/nó ae acu agus othair a bhfuil mínormáltachtaí néareolaíocha acu cheana féin.

Mar aon le ADRanna eile, d'fhéadfadh neamhoird néareolaíocha a tharchuirtear le antaibheathaigh a bheith inchúlaithe chomh fada agus a aithnítear agus a cheartaítear go tapa iad. Tarlaíonn an baol go dtarlóidh néaropathy forimeallach iar-antaibheathach le riarachán fada roinnt antaibheathaigh, m.sh. metronidazole. Tá urghabhálacha, twitching, agus siabhránachtaí féideartha ADRs néareolaíoch is mó de bharr peinicillin, imipenem-cilastin, cephalosporins, nó ciprofloxacin [11].

Mar sin féin, léiríodh tocsaineacht an lárchórais néaróg do sulfonamides, tetracyclines, cloramphenicol, colistin, aminoglycosides, metronidazole, isoniazid, rifampin, ethionamide, cyclo-serine, agus dapsone. Bhain tocsaineachtaí nerve cranial, arna léiriú ag myopia, neuritis snáthoptaice, bodhaire, vertigo, agus tinnitus, le húsáid erythromycin, sulfonamides, tetracyclines, cloramphenicol, colistin, aminoglycosides, vancomycin, isoniazid, agus ethambutol.

Bhí baint ag comharthaí paresthesias, laige mótair, nó lagú céadfach, a mheastar a bheith ina léiriú cliniciúil ar peripheralneuropathy, le húsáid peinicillin, sulfonamides, chloramphenicol, colistin, metronidazole, isoniazid, ethionamide, agus dapsone.

Bhain bac neuromuscular agus lagú ar neart neuromuscular le húsáid tetracyclines, polymyxins, lincomycin, clindamycin, agus aminoglycosides.

Braitheann néarthocsaineacht a bhaineann le antaibheathaigh ar an sceideal dosála agus ar stádas feidhme an ae agus na duáin.Tá tuairiscí ann go bhféadfadh éifeachtaí díobhálacha a bheith mar thoradh ar riarachán infhéitheach peinicillin G ar an néarchóras lárnach nuair a thugtar níos mó ná 50 milliún aonad in aghaidh an lae do dhaoine fásta [16]. .Is é 4 g in aghaidh an lae an dáileog uasta molta de imipenem-cilastin i ndaoine fásta le feidhm duánach leasaithe nach bhfuil ina chúis le neamhoird néareolaíocha agus léiríonn meastacháin go dtarlaíonn taomanna a tharlaíonn in othair a úsáideann an antaibheathach seo i 2% de na cásanna [17].

Ar an gcaoi chéanna, fuarthas go raibh baint ag úsáid fluairocuineolóin le taomanna agus tinneas cinn i 1-2% de na faighteoirí. I measc na n-éifeachtaí neamhghnácha eile a breathnaíodh in othair a ndearnadh cóireáil orthu le fluoroquinolones (ofloxacin, sparfloxacin) bhí dyskinesia orofacial agus siondróm Tourette-mhaith [18].

Is é imshuí neuromuscular agus an fhéidearthacht go ndéanfaí gníomhaíocht scíthe matáin intraoperative an ADR néareolaíoch is coitianta ar a dtugtar aminoglycosides, ach léiríodh na hairíonna freisin le haghaidh tetracyclines, polymyxins, lincomycin, clindamycin, cé go pointe i bhfad níos lú. Mar sin, ba cheart aminoglycosides a sheachaint in othair chónaitheacha a bhfuil suaitheadh ​​​​néar-mhatánach oidhreachta acu, m.sh., myasthenia gravis [16].

Tá ototoxicity nó dysfunction vestibular freisin ADRs néareolaíoch maith aminoglycosides.Tá na suaitheadh ​​​​de ghnáth dáileog- agus minicíocht-spleách agus a chomhghaolú le fachtóirí riosca eile le haghaidh damáiste nerve cranial VIII, mar aois chun cinn, fiabhras, anemia, leibhéal bunlínecreatinine, agus úsáid comhchéimneach. gníomhairí ototocsaineacha eile (eg, furosemide, salaicileach) [19–21].

Féadfaidh riarachán Macrolides-erythromycin agus azithromycin a bheith ina chúis le caillteanas éisteachta déthaobhach nó le mífheidhmiú labyrinthine agus vertigo, agus tá othair a bhfuil neamhdhóthanacht hepaticin ann go háirithe chun na suaitheadh ​​​​seo a fhorbairt.

I bhformhór na gcásanna, cuireadh síos ar na deacrachtaí seo mar dáileog-spleách agus de ghnáth inchúlaithe laistigh de 2 sheachtain tar éis scor den chóireáil, cé go bhfuil tuairiscí ann freisin ar chaillteanas éisteachta dochúlaithe [22-25].

For more information:1950477648nn@gmail.com