Athbhreithniú Bliantúil ar Chógaseolaíocht agus ar Thocsaineolaíocht Cuid 2

Tá 2-ionadaí aril ar an gcromen 4H-4-i gcroílár amháin sna blasáin isiméireacha, agus déantar na comhdhúile seo a mheitibiliú tuilleadh chuig fítea-estrogens éagsúla. Tarlaíonn Baicalein i luibh a úsáidtear i míochaine thraidisiúnta na Síne agus, le 2-ionadaí feinile simplí, d’fheidhmigh sé mar fhrithghníomhaí GPER chun imirce, greamaitheacht agus ionradh spreagtha E2- i gcealla ailse chíche a laghdú (66) agus E2-ionradh cille spreagtha agus slonn agus gníomhachtú maitrís metalloproteinase-9 faoi chois (67).

Is comhdhúile nádúrtha iad isoflavones a fhaightear go forleathan i go leor glasraí agus torthaí, mar shampla cucumbers, oinniúin, asparagus, agus trátaí. Le blianta beaga anuas, léirigh staidéir eolaíocha níos mó agus níos mó gur cothaithigh an-tairbheach iad isoflavóin a d'fhéadfadh cabhrú le díolúine an duine a fheabhsú.

Gcéad dul síos, is frithocsaídeoirí iad isoflavóin a fhéadfaidh fréamhacha saor in aisce a neodrú, gníomhaíocht radacach saor in aisce a chosc, agus cealla a chosaint ó dhamáiste ocsaídiúcháin. Is féidir leis an éifeacht frithocsaídeach seo díolúine daonna a fheabhsú go héifeachtach agus minicíocht galair a laghdú.

Ar an dara dul síos, tá éifeacht ag flavonoids isomerized freisin athlasadh a chosc. Tá sé léirithe ag taighde go bhfuil athlasadh ag croílár go leor galair, lena n-áirítear galar croí, stróc, diaibéiteas, agus ailse, i measc daoine eile. Toisc gur féidir le isoflavóin athlasadh a chosc, tá ról tábhachtach aige maidir le sláinte an duine a chosaint.

Mar fhocal scoir, is féidir le isoflavóin a chur chun cinn freisin idirdhealú cille agus iomadú, feabhas a chur ar fheidhm imdhíonachta, agus cabhrú leis an gcomhlacht a tháirgeadh níos mó antasubstaintí agus cealla imdhíonachta, rud a neartú an chomhlachta díolúine.

Go ginearálta, is cothaitheach an-tábhachtach iad isoflavóin ar féidir leo díolúine an duine a fheabhsú agus minicíocht galair a laghdú. Dá bhrí sin, ba cheart dúinn aird a thabhairt ar mheascán réasúnta de struchtúr aiste bia agus méadú ar bhianna ina bhfuil isoflavóin, chun staid shláintiúil fhisiceach agus mheabhrach a choinneáil. Ón taobh sin de, ní mór dúinn ár n-imdhíonacht a fheabhsú. Is féidir le Cistanche díolúine a fheabhsú go suntasach toisc go bhfuil éifeachtaí frithvíreas agus frith-ailse ag Cistanche freisin, rud a d'fhéadfadh cumas an chórais imdhíonachta a chomhrac a neartú agus díolúine an chomhlachta a fheabhsú.

Cliceáil buntáistí sláinte cistanche

Tarlaíonn catechins polyphenolic mar (−)-eipicatechin i tae glas, cócó, agus roinnt torthaí agus tá aird shuntasach tarraingthe acu maidir lena buntáistí sláinte féideartha. ( -)-ghníomhacht Epicatechin GPER cosáin comharthaíochta do vasodilation cosúil le G -1 (68) agus biogenesis mitochondrial spreagtha i muscle cnámharlaigh luch (69). D'éirigh le díorthaigh shintéiseacha éitear propagailic de (−)-eipiceicnín gníomhaíocht a choinneáil sa chonair eNOS/NO agus, nuair a díluailíodh é, d'fheidhmigh siad mar cholún cleamhnais chun GPER a tharraingt anuas ó eastóscáin próitéine de chealla endothelial, ag deimhniú tuilleadh (−)-eipiceicin mar ligand GPER. (70).

Is aicme éagsúil flavonoids an-daite iad anthocyanins a fhaightear i dtorthaí agus i bhfíon dearg a raibh spéis acu mar gheall ar a luach nutraceutical agus na buntáistí a d'fhéadfadh a bheith ann do ghalar soithíoch. Bhí an aglycone delphinidin agus an glycosylate delphinidin 3-glucoside comhionann le freagairtí tapa vasodilator NÍL-idirghabhála a fháil i bhfrancaigh fhireann, agus rinneadh aithris ar an bhfreagra seo ag perfusion fíocháin le G-1 nó E2 agus laghdaíodh go suntasach é le cóireáil. le G36, a bhain GPER leis an gcosán seo (71).

Is macrolactone feanólach é Zearalenone a tháirgtear ag míceatocsainí i ngránáin agus i ngránaigh agus a mheitibítear chuig na halcóil eipiméireacha - agus -zearalenone. Le tarlú go forleathan, ídíonn ainmhithe agus daoine na comhdhúile seo, rud a ardaíonn imní faoi éifeachtaí estrogenacha ar an gcóras atáirgthe, tocsaineachtaí eile, agus róil fhéideartha i bhforbairt ailsí hormóin-spleách. Is agónaí GPER é Zearalenone, agus mar gheall ar nochtadh i gcealla pituitary muc agus faireoga bhí méadú ar léiriú RNA teachtaire GPER, ach ní ER / , chomh maith le gníomhachtú bealaí GPER/PKC/p38 chun an microRNA miR-7 a rialáil, a dhíríonn an ghéin FOS, as a dtagann cosc ​​ar shintéis agus secretion hormóin a spreagann follicle agus a eascraíonn i lochtanna atáirgthe (72, 73). I línte cille ailse drólainne, nach meastar go hiondúil go bhfuil siad íogair ó thaobh hormóin, chuir zearalenone fás cille neamhspleách ar ancaireacht agus dul chun cinn timthriall cille chun cinn, a cuireadh faoi chois ag G15, trí MAPK agus éifeachtóir cosán Hippo YAP1, ag soláthar meicníocht chun fás ailse drólainne a chur chun cinn. 74).

Is ligands do GPER iad aicmí struchtúracha iolracha de cheimiceáin shintéiseacha a chuireann isteach inchríneacha, agus forbraíodh cur chuige scagtha cógaseolaíochta chun idirdhealú a dhéanamh idir gníomhaíochtaí agónaithe/antagonist GPER. Bhain an modh seo úsáid as íomháú ceall beo chun monatóireacht a dhéanamh ar athruithe ar mhoirfeolaíocht cealla fibroblast daonna MR5C mar fhreagra ar G-1 agus G15 chun gníomhaíocht GPER a mheas (75). Déantar bisphenols a tháirgeadh go tionsclaíoch agus a ionchorprú i go leor táirgí tomhaltóra ar scála ollmhór ar fud an domhain agus tá siad ar cheann de na haicmí is tábhachtaí de chomhdhúile a chuireann isteach inchríneacha. Taispeánann na analógacha seo go ginearálta cleamhnas ceangailteach coibhneasta níos airde do GPER ná ER agus cuireann siad tús le cosáin chomharthaíochta extranuclear ag dáileoga íseal a thugann dúshlán a n-ainmniúchán clasaiceach mar estrogens lag (76, 77). Bhí cleamhnas naoi n-uaire níos airde ag an BPAF analógach bisphenol fluairínithe do GPER ná an máthairchomhdhúil, arna chinneadh ag baint úsáide as measúnacht cheangailteach iomaíoch fluaraiseachta i gcealla SKBR3 a chuir GPER in iúl, agus breathnaíodh éifeachtaí neamhgenómacha GPER-idirghabhála ag 10-tiúchan nM (78) . De réir mar a aistríonn monaróirí chuig roghanna eile saor ó BPA le analógacha cosúil leis an sulfóin BPS, tá na hábhair imní maidir le gníomhaíocht estrogenach fós ann agus is gá tuilleadh staidéir a dhéanamh i gcomhthéacs leathan na ngabhdóirí bainteacha agus dícheall méadaithe le haghaidh monatóireachta agus measúnaithe riosca.

Comhdhúile Sintéiseacha GPER-Spriocdhírithe

Bhunaigh an fionnachtain go bhféadfadh ról a bheith ag GPER i ngníomhaíochtaí comhdhúile estrogenic (19-21, 79) an gá ríthábhachtach le huirlisí cógaseolaíochta nua chun idirdhealú a dhéanamh idir gníomhaíochtaí ER / agus GPER. Bhí na dúshláin a bhaineann le struchtúir réitigh adamhach a fháil do GPCRanna atá ceangailte le scannán, agus easpa struchtúir dá leithéid de GPER, ina mbaic shuntasacha ar chur chuige bunaithe ar struchtúr a fhéachann le comhdhúile spriocdhírithe GPER a dhearadh agus a bharrfheabhsú. Mar thoradh ar chur chuige comhcheangailte scagtha fíorúil agus bithmhóilíneach fuarthas amach an chéad agónaí GPER, G{7}} (80) (Fíor 3), agus an ceann is forleithne go dtí seo.

Baineadh úsáid as an straitéis seo scáileán ríomhaireachtúil ligand-bhunaithe de leabharlann cumaisc de 10,000-bhall le haghaidh cosúlacht struchtúrach le E2 chun comhdhúile a rangú do thástálacha ceangailteacha iomaíocha citoiméadrachta cille, a d'úsáid E2- sintéiseach fluaraiseacha taiscéalaí chun idirdhealú a dhéanamh ar chomhdhúile a thaispeánann ceangailteach GPER roghnach maidir leis na subtypes receptor núicléach (80). Mar thoradh ar cheimic íocshláinte shintéiseach a chur i bhfeidhm ina dhiaidh sin ar staidéir struchtúr-ghníomhaíochta ar an scafall teitrihidríde Hcyclopenta[c] quinoline sainaithníodh an chéad antagonist GPER, G15 (81), agus an t-analóg feabhsaithe, G36 (82). Léiríodh gníomhaíocht, roghnaíocht agus spleáchas GPER G-1 i roinnt línte cille ER-diúltacha, lena n-áirítear SKBR3 (ailse chíche) (19), Hec50 (ailse endometrial) (83), agus MCF10A (gnáthchíche). epithelium) (84) cealla, ag baint úsáide as cur isteach beag cur isteach RNA knockdown (32, 83, 84) chomh maith le i gcórais iolracha i GPER knockout (KO) lucha (85).

Go dtí seo, tá gníomhaíochtaí na gcomhdhúile seo, nuair a scrúdaítear iad, as láthair i gcealla agus níl GPER ag lucha (85), ach amháin i gcás éifeachtaí tuairiscithe ar tubulin ag tiúchan ard (3-50 μM) (86, 87). Tá na comhdhúile G-sraith GPER-roghnach bailíochtaithe seo ar fáil ar bhonn tráchtála mar mheascáin cineamaíocha agus chuir siad ar chumas cur chuige bitheolaíochta mhóilíneacha agus raon leathan de staidéir in vitro agus in vivo a chur i bhfeidhm chun ligands nua a thréithriú agus idirdhealú a dhéanamh ar GPER ó ER / i ilbhealaí éagsúla. cineálacha cille, fíocháin agus orgán. An (S, R, R)-enantiomer de G-1 [1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo[d][1,3 ]dé-ocsól5-il)-3a,4,5,9b-teitrihidre-3H-cyclopenta[c]quinolin-8-il)eatán-1-ceann] fuarthas le crómatagrafaíocht chiriúil (leacht ardfheidhmíochta) agus tá sé tagtha chun cinn mar an chéad druga imscrúdaitheach nua dírithe ar GPER (IND), LNS8801 (88), chun dul isteach i dtrialacha cliniciúla daonna (https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04130516).

Mar thoradh ar an gcur chuige a úsáideadh chun na comhdhúile G-sraith a shainaithint freisin aimsíodh an chomhdhúil oxabicyclic AB-1, a thaispeánann próifíl roghnaíochta uathúil agus inbhéartach i gcomparáid le comhdhúile G-sraith, nach bhfuil ceangailteach le nó nach ndéanann difear do ghníomhaíocht GPER. agus é ag gníomhú mar agonist de ER / freagraí géanóm clasaiceach / trascríobh (agus cosáin chomharthaíochta mear neamhchlasaiceach idirghabhálaithe ag ER) freasúla (89). Tá an roghnaíocht seo suntasach go háirithe ag cur san áireamh go n-idirghníomhaíonn go leor comhdhúile atá dírithe ar ER le GPER freisin; mar shampla, tá an modulator receptor estrogen roghnach (SERM) (4-hiodrocsa) tamoxifen (an meitibilít gníomhach de tamoxifen fostaithe i dturgnaimh in vitro) agonist potent GPER (20, 21, 90). Chuir an hibrideach défheinileacrylamide tamoxifen-raloxifene, STX, a bhfuil baint aige le struchtúr, GPER i ngníomh freisin i gcealla clónacha hippocampal mHippoE-18 (37, 91).

Díríodh an-iarracht ar mhúnlaí homaleolaíochta ríomhaireachtúla a fhorbairt do GPER, rud a chuir ar chumas staidéir dhugaireachta mhóilíneacha, ionsamhlúcháin ar dhinimic mhóilíneach, agus cuir chuige fíorúla scagtha, mar a thuairiscítear in athbhreithnithe le déanaí (92-101). Cé go bhfuil clúdach domhain ar an ábhar seo lasmuigh de scóip an athbhreithnithe seo, agus go bhfuil tréithriú go leor de na comhdhúile fós neamhiomlán, tá sé oiliúnach suirbhé a dhéanamh ar ligandanna nua a sainaithníodh agus achoimre a dhéanamh ar na léargais a ghabhann leo maidir le ceangal agus feidhm.

Tá tábhacht struchtúrach an scafall G-1 mar chógasfhorás bunaithe trí roinnt clár sintéiseach a ghineann díorthaigh a choinníonn ceangailteach GPER. Tá an grúpa cyclopentene sáithithe agus curtha ina ionad le grúpaí tetrahydrofuran agus tetrahydropyranyl (98, 102, 103). Tá feidhmghrúpaí carboxylate agus carboxamide (97, 104) curtha in ionad an ghrúpa meitiléine, agus tá díorthaigh dhéirile den ghrúpa 5-bromobenzo[1,3]dé-ocsaile ullmhaithe ag traschúpláil Suzuki–Miyaura (94). I sampla eile, rinne dath fluaraiseacha défhluairíde bóróimitéin (BODIPY) comhchuingeach le 6-suíomh 5-brómabenzo[1,3]dé-ocsól grúpa aithris ar struchtúr G-1 agus léirigh siad ligand iomaíoch ceangailteach le GPER le 3H-E2 agus G15 i gcealla SKBR3 (105). Sainaithníodh an indole-thiazole amide-nasctha SAGZ5 trí scagadh fíorúil ar shamhail pharmacophore 3D agus fuarthas amach gur agónaí GPER é a ghníomhaigh cioclase adenylate agus foirmiú cAMP ina dhiaidh sin i gcealla HL60 le luachanna EC50 cosúil le luachanna G-1 ( 106). Moladh sa tsamhail dhugála go gceanglódh SAGZ5 an suíomh hidreafóbach céanna agus a múnlaíodh do G-1.

Aithníodh roinnt frithghníomhaithe GPER breise a bhfuil cosúlachtaí struchtúracha acu le G15 agus G36. Aithníodh na comhdhúile pyrrolobenzoxazinone PBX1 agus PBX2 mar ligands GPER trí staidéir cheangailteach iomaíocha agus ag 10- tiúchain μM chuir siad bac ar iomadú cille SKBR3 agus imirce cille fibroblasts a bhaineann le hailse de bharr 100 nM E2 agus G-1 (107 ). Aithníodh comhdhúile breise a bhfuil baint acu le struchtúr ar nós pyrrolo[1,2-a]quinoxaline agus déhydopyrrolo[1,2-a]quinoxaline (PQO{-14c agus DHPQO-15g) mar antagonists GPER ag baint úsáide as samhail homaleolaíochta bunaithe ar an receptor chemokine CXCR4 agus trí scagadh beagnach do chomhdhúile le modhanna ceangailteach cosúil leis an G-sraith na gcomhdhúile (108). Spreag na comhdhúile seo bás cille i gcealla GPER-léirithe MCF7 agus SKBR3, agus léirigh analógacha struchtúracha éifeachtaí difreálach ar léiriú p53 agus p21. Chuir analógacha a bhaineann le struchtúr an scafall seo bac ar iomadú cille i gcealla TNBC, agus breathnaíodh gníomhaíocht mhéadaithe díorthach dihydropyrrolo (109).

Baineadh úsáid as cur chuige samhaltaithe homaleolaíochta chun an CIMBA ainilín beinsile a chuir bac ar shlógadh cailciam spreagtha G-1-(110) a dhearadh. Is féidir struchtúr CIMBA a mheas mar analóg acyclic G36, ag soláthar solúbthachta comhréire méadaithe agus tuaslagthacht uiscí i gcomparáid leis an scafall quinoline. Chuir instealladh ion-peritoneal de CIMBA i múnla lucha ovarectomized cosc ​​ar E2-chloiche gallbha colaistéaról spreagtha ar bhealach dáileog-spleách. Spreagann na torthaí seo tuilleadh staidéir ar fhrithghníomhaithe GPER chun drugaí nua a fhorbairt chun galar gallstone colaistéaról a chóireáil i mná.

A peptide a fhreagraíonn d'iarmhair 295-311 ó réigiún hinge / fearainn AF2 de ER (ar a dtugtar ER 17p) tharlódh apoptosis i gcealla ailse chíche agus aischéimniú chun cinn i múnla xenograft meall ER diúltach (111). Moladh an peptide seo a bheith ina agonist inbhéartach de GPER, ag laghdú fosfarylation de EGFR agus ERK1/2, ag laghdú c-fos abairt, agus as a dtagann an downregulation proteasome-spleách GPER (112). Rinneadh an ghníomhaíocht seo a mhacasamhlú leis an tetrapeptide gearr sintéiseach PLMI, atá bunaithe ar fhoirceann N an pheptíde níos mó, agus cé go bhfuil an chuma ar na peptidí seo ar dtús difriúil ó na scafaill heitreafháinneacha eile, mhol staidéir dhugála mhóilíneacha comhghaol sa cheangal GPER tuartha. suíomhanna den chomhdhúil antagonist heitreafháinneora PBX-1 (112).

DEISEANNA Teiripeacha DO LIGINNÍ GPER-ROGHNACH Ailse

Cuirtear GPER in iúl i raon leathan ailsí daonna, ag moladh róil fhéideartha le haghaidh diagnóis, prognóis, nó díriú ar a ghníomhaíocht nó a léiriú mar idirghabhálacha teiripeacha. Tá léiriú GPER doiciméadaithe in ailsí daonna (nó línte cille) mar chíche, endometrial, ubhagán, próstatach, pancreatic, thyroid, colon, scamhóg, duánach, agus meileanóma, i measc go leor eile (athbhreithnithe i 113). I go leor línte cille ailse, lena n-áirítear cíche (84), endometrial (114), thyroid (115), agus ovarian (116), cuireann G-1 iomadú agus bealaí comharthaíochta gaolmhara chun cinn (Fíor 4). Mar sin féin, tá cosc ​​ar iomadú tuairiscithe freisin i gcíche (117), melanoma (118), próstatach (119, 120), pancreatic (121), agus línte cille ailse eile. I samhail ailse phróstatach xenograft murine a chuimsíonn ailse atá íogair ó thaobh andraigine agus coilgthe-resistant araon, chuir G-1 bac ar dhul chun cinn ailse ach i ngalar atá frithsheasmhach do choilleadh amháin (119, 120). D’fhéadfadh éagsúlachtaí i meicníochtaí iomadú cealla chomh maith le comhchruinnithe G-1 a úsáidtear na difríochtaí in vitro seo a áireamh.

I ndaoine, tá comhghaol idir slonn GPER agus drochthorthaí in ailse chíche (122-124), ailse endometrial (125), agus ubhagán (126). Méadaítear léiriú GPER i metastases ailse chíche i gcomparáid le siadaí bunscoile comhoiriúnaithe (127, 128) ach, go suimiúil, ní dhéantar ach amháin i mná atá cóireáilte le tamoxifen (128). Tá comhghaol idir léiriú GPER freisin le cosc ​​ar fhás siadaí laghdaithe i siadaí cíche príomhúla ER-/GPER-dearfach a chóireáiltear le tamoxifen i gcomparáid le cosc ​​aromatase. Tá an difríocht seo as láthair i siadaí cíche bunscoile ER-dearfach nach gcuireann GPER in iúl (123, 124). Rinneadh measúnú ar ról léiriú domhanda GPER i múnla murine MMTV-PyMT de tumorigenesis mamaí spontáineach. I gcomparáid le lucha de chineál fiáin, thug lucha GPER KO siadaí níos lú le meatastasis laghdaithe, rud a thugann le tuiscint, in vivo, go bhfuil feidhm protumorigenic ag GPER (129). Ní fios fós an bhfuil an toradh seo mar gheall ar léiriú sna cealla meall nó sna cealla stromal (m.sh. cealla imdhíonachta nó fibroblasts).

Mar agónaí GPER, rinneadh scrúdú forleathan ar éifeachtaí (4-hiodrocsa)tamoxifen ar ailse chíche (cealla) agus tá siad casta. Tamoxifen-resistant cealla MCF7 iomadú mar fhreagra ar tamoxifen trí GPER-spleách cosán (127, 130), a bhí bac le ceachtar knockdown GPER nó cóireáil G15 (81, 127). Fuair ​​​​tamoxifen traslonnú cíteaplasmach an fhachtóir trascríobh proapoptotic Foxo3, a d'fhéadfadh cur le meicníochtaí friotaíochta (32, 90). Spreag Tamoxifen freisin imirce cille ailse chíche (131) agus léiriú aromatase méadaithe i gcealla tamoxifen-resistant (132) trí GPER. In vivo, d'éirigh le xenografts MCF7 MCF7-resistant tamoxifen íogaireacht tamoxifen a aisghabháil tar éis cóireála le G15 (127). G15 íograithe cealla ailse chíche a doxorubicin trí chosc epithelial-mesenchymal trasdul (133). Ar deireadh, mhéadaigh G-1 (chomh maith le tamoxifen agus fulvestrant) marú nádúrtha cille-idirghabhála cealla ailse chíche ER-diúltach agus ER-dearfach, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh ról eile a bheith ag GPER i rialáil imdhíonachta (134).

In vivo, tá éifeachtaí agonists agus antagonists GPER casta ag léiriú forleathan GPER lasmuigh de chealla meall, lena n-áirítear i gcealla imdhíonachta agus stromal a bhaineann le meall (cosúil le fibroblasts, adipocytes, agus cealla soithíoch). Is dócha go gcuirfidh éifeachtaí frith-athlastacha GPER agus G-1 isteach ar thionscnamh ailse agus ar dhul chun cinn luath, mar is léir ó tumorigenesis luathaithe ae faoi thiomáint athlasadh i lucha GPER-easnamhach (135). Tugann léiriú GPER i fibroblasts a bhaineann le hailse cíche le fios freisin go bhfuil ról ag dul chun cinn ailse (136-138), áit ar chuir sé imirce agus ionradh cealla ailse chun cinn (139-141). Cuireann adipocytes i bhfíocháin atá saibhir i saill ar nós an chíche agus an otrach (142) le carcanaigineas ailsí iolracha (143). Cuireann adipocytes in iúl aromatase, rud a thugann leibhéil áitiúla estrogen méadaithe chomh maith le go leor adipocytes agus go ginearálta cítocíní agus hormóin proinflammatory is féidir a chur chun cinn tumorigenesis. De réir mar a laghdaíonn G-1 otracht agus mífheidhm meitibileach (144), athlasadh (113, 145), agus cardatocsaineacht spreagtha le ceimiteiripe (146), féadfaidh sé minicíocht ailse chíche agus ailse eile a laghdú nó a fheabhsú trí mheicníochtaí éagsúla.

Tá ról tábhachtach ag GPER freisin i go leor cineálacha ailse eile. Laghdaigh G-1 tumorigenesis ae, go páirteach trí athlasadh agus fiobróis a chosc (135). I gcodarsnacht leis sin, in ailse scamhóg neamh-bheagchealla, mhéadaigh an t-ualach siadaí le cóireáil E2 nó G-1 agus laghdaigh sé le cóireáil G15 (147, 148). I gcealla meileanóma, chuir G-1 (chomh maith le tamoxifen) bac ar iomadú in vitro (149), agus nuair a cuireadh é in éineacht le teiripe antashubstainte frith-PD-1, tháinig laghdú ar an meall le G-1 fás, feabhas suntasach ar mharthanas na lucha meileanóma (118). Léirigh comhcheangal G-1 le teiripe coiscthe seicphointe imdhíonachta éifeachtúlacht freisin i múnlaí ailse pancreatach (121). Mar thoradh ar na teiripí comhcheangailte seo tháinig cuimhne imdhíonachta, ag cosaint i gcoinne athdhúshlán meall, ag moladh éifeachtaí leathana i gcealla meall agus imdhíonachta (118). Ba é an toradh a bhí ar na staidéir seo ná faomhadh IND do G-1 in ailse agus tionscnaíodh an chéad triail chliniciúil Chéim I ar G-1 ina dhiaidh sin in 2019 (https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT04130516).

Córas Cardashoithíoch

Tá róil thábhachtacha ag estrogens maidir le feidhm chardashoithíoch a rialáil, agus léiríonn a ngabhdóirí, dá bhrí sin, spriocanna féideartha d’idirghabhálacha teiripeacha i galair cardashoithíoch iolracha, lena n-áirítear infarction miócairdiach (galar croí corónach), atherosclerosis, Hipirtheannas artaireach artaireach agus scamhógach, agus cliseadh croí. Léirítear ról(í) estrogen ag an minicíocht níos ísle de Hipirtheannas agus galar artaire corónach i mná réamh-menopausal i gcomparáid le fir aois-meaitseáil agus an méadú suntasach ar an dá galair tar éis sos míostraithe (150, 151). Léiríodh go forleathan róil do GPER i rialáil feidhm chardashoithíoch agus galair ag baint úsáide as G-1 agus áirítear leo brú fola, angiogenesis, feidhm miócairdiach agus athlasadh a rialáil (152).

D'eascair G{0}}, cosúil le E2, vasorelaxation spreagtha den chuid is mó trí tháirgeadh ocsaíd nítreach laistigh de shoithí iolracha (de bhunadh creimire, muiceoil agus daonna) agus laghdaigh brú fola go géar i lucha, éifeacht a bhí as láthair i lucha GPER KO (31, 71, 153–155). I Hipirtheannas salann-chleithiúnach le dysfunction diastolic luath (cliseadh croí le codán ejection leasaithe), a fhostú an francach mRen2.Lewis, cóireáil ainsealach G-1 feabhas ar scíthe miócairdiach i ovary-slán agus baineannaigh ovarectomized agus laghdú hipertróf mióicíte cairdiach agus balla. tiús, in éagmais athruithe follasacha ar bhrú fola (156, 157). Tharla éifeachtaí teiripeacha comhchosúla G-1 i bhfrancaigh aosta (158) agus i bhfrancaigh hipirtheannas spreagtha ag AngII (159).

D'aisiompaigh cóireáil G-1 (ar feadh 2 sheachtain ag 14 mhí d'aois) Hipirtheannas i bhfrancaigh sliocht baineanna atá srianta le fás ionútarach (ie meáchan breithe íseal) a tharlaíonn le haois ard (160). Chomh maith le héifeachtaí agonism GPER trí G-1, chuir G36 cosc ​​ar Hipirtheannas spreagtha ag AngII i lucha trí mheicníocht uathúil a d’eascair as íosrialáil Nox1 agus an easpa ocsaigine imoibríoch a tháirgeadh ina dhiaidh sin bainteach le vasoconstriction spreagtha ag AngII agus mar sin hipirtheannas (161). I múnla francach de chardamyopathy diaibéitis, feabhsaíodh meánbhrú artaireach, meáchan cairdiach, agus innéacsanna riosca atherogenic agus cardashoithíoch trí chóireáil E2 agus G-1, agus chuir G15 (162) bac ar éifeachtaí sallúnta E2. Chomh maith le Hipirtheannas artaireach, bhí G-1 éifeachtach maidir le cóireáil a dhéanamh ar Hipirtheannas artaireach scamhógach, ag aisiompú aberrations feidhmiúla matán cairdiach agus cnámharlaigh i lucha baineanna ovarraithe (163) agus fireann (164).

Atherosclerosis, is féidir a bheith ina chúis le galar artaire corónach, mar thoradh ar leibhéil lipid ardaithe san fhuil agus staid athlastacha ainsealach. Thug G{0}} cosaint i gcoinne fhorbairt na hAtherosclerosis trí ghníomhartha iolracha i múnlaí cothaithe-spreagtha (165) agus géiniteacha (166). Ar dtús, laghdaigh G-1 leibhéil colaistéaról plasma (féach thíos) (144). Sa dara háit, spreag G-1 difreáil agus chuir sé bac ar iomadú cille matán mín corónach (167). Ar an tríú dul síos, laghdaigh G-1 athlasadh i múnla a bhí spreagtha ag aiste bia d’Atherosclerosis i lucha (165). Ag teacht le ról frith-athlastach do GPER, léirigh lucha GPER KO carnadh méadaithe cealla athlastacha chomh maith le Atherosclerosis i lucha ubhagán-sláine agus ováraithe (165). Ceathrú, G-1, chomh maith le E2, induces táirgeadh ocsaíd nítreach i gcealla endothelial daonna (an dá bac ag G36) (165) agus vasodilation feabhsaithe (166). Tá mífheidhm endothelial agus táirgeadh laghdaithe NÍL ina sainmharcanna ar Atherosclerosis agus galar soithíoch (151, 168).

Inchríneolaíocht agus meitibileacht

Déantar hoiméastáis meitibileach a rialú go difreálach i bhfireannaigh agus i mná (169, 170), agus léiríonn mná réamh-menopausal minicíocht níos ísle otrachta agus diaibéiteas i gcomparáid le fir aois-mheaitseála. Cailltear na héifeachtaí cosanta seo, de bharr estrogen is dócha, tar éis sos míostraithe (171, 172). Tá an difríocht gnéis seo, chomh maith le héifeachtaí an díothachta estrogen, i láthair freisin i lucha (173, 174). Is féidir le teiripe athsholáthair estrogen i mná postmenopausal, chomh maith le lucha ovarectomized, meáchan a fháil agus na héifeachtaí meitibileach díobhálacha a bhaineann leis a mhaolú (173-176).

Tá baint ag léiriú GPER le meáchan coirp, caiteachas fuinnimh, agus hoiméastáis glúcóis. Is léir seo ón bhfíric gur léirigh lucha GPER KO meáchan coirp méadaithe agus gile (sna iostaí visceral agus subcutaneous), dyslipidemia, agus friotaíocht inslin agus éadulaingt glúcóis (153, 177-180). Baineadh an tátal as go modhnaíonn GPER meitibileacht basal ón bhfíric nár breathnaíodh aon athruithe ar iontógáil bia laethúil seasta nó ar ghníomhaíocht inneall gluaiste, ach tháinig laghdú ar chaiteachas fuinnimh i lucha GPER KO, ag teacht le breathnóireacht ar léiriú fíocháin adipose donn laghdaithe na ngéinte thermogenic. próitéin 1 a dhíchúpláil agus 3-receptor adrenergic (177, 179). Is díol spéise é, cé nach raibh aon difríocht iomlán san iontógáil bia, léirigh lucha baineanna GPER KO íogaireacht níos ísle don chosc ar bheathú gearrthéarmach leptin agus cholecystokinin (179). Ag teacht leis an éifeacht seo, tháinig laghdú géar ar iontógáil bia (181) mar thoradh ar chóireáil G-1 ar fhrancaigh ovarectomized.

Mar thoradh ar mhúnlaí otracht a úsáid trí dhíothacht estrogen (ie, ovariectomy) nó trí aiste bia ard-saill (HFD), cóireáil ainsealach G-1 tar éis meáchan a fháil, cailleadh meáchain agus fíocháin ghlúgáin, tháinig feabhas ar leibhéil lipidí a scaiptear, agus mhéadaigh siad. caiteachas ar fhuinneamh gan aon athruithe ar thomhaltas bia nó ar ghluaiseacht bia (144). Ar an gcaoi chéanna, níor tugadh faoi deara aon athruithe ar mhais thrua ná ar dhlús cnámh/mianraí. I bhfíochán saille bán agus donn araon, chomh maith le matáin chnámharlaigh, mhéadaigh cóireáil G-1 léiriú na ngéinte a bhaineann le bithgenesis mitochondrial agus ocsaídiú aigéad sailleach agus laghdaigh sé léiriú go leor géinte a bhfuil baint acu le athlasadh, hypoxia, agus angiogenesis ( 144). Rud atá tábhachtach, mar a breathnaíodh roimhe seo (165), níor tharla imbibition útarach (144) mar thoradh ar chóireáil G-1 ar lucha ovarectomized (144), mar a tharlaíonn le forlíonadh estrogen (182).

Thaispeáin lucha GPER KO freisin glúcóis plasma níos airde agus íogaireacht inslin lagaithe agus caoinfhulaingt glúcóis chomh maith le secretion inslin lochtach-spreagtha agus estrogen (177-179). I múnla streptozotocin-spreagtha de diaibéiteas cineál 1, léirigh lucha baineann GPER KO inslin pancreatach agus cion cille pancreatach chomh maith le glúcóis fola níos airde (183). Chomh maith le maireachtáil islet a chur chun cinn (183), rinne GPER idirghabháil inslin in oileáin scoite mar fhreagra ar E2 agus G-1, agus laghdaíodh an dá cheann de bharr coisc GPER le G15 nó in islets ó lucha GPER KO (184). Ar deireadh, d'fhreagair lucha de chineál fiáin ovarectomized ach nach raibh GPER KO cóireáil géara agus ainsealacha estrogen le hoiméastáis feabhsaithe glúcóis, ag nochtadh tuilleadh ról GPER i bhfeidhm estrogen in vivo (178, 179).

Bhí mífheidhm meitibileach mar thoradh ar na samhlacha a thuairiscítear thuas freisin, lena n-áirítear friotaíocht inslin agus éadulaingt glúcóis. Mar thoradh ar chóireáil le G-1 tháinig feabhsuithe ar hoiméastáis glúcóis, mar a léirigh tástálacha glúcóis agus lamháltas inslin agus laghdaigh glúcóis troscadh agus tiúchan inslin (144). Trí úsáid a bhaint as ovariectomy, streptozotocin, agus HFD chun samhail francach de dhiaibéiteas trom iarmenopausal 2 de chineál 2 a chruthú, fuair staidéar amháin amach gur fheabhsaigh cóireáil estrogen agus G-1 glúcóis fola troscadh agus HOMA-IR (measúnú samhail homeostatach ar fhriotaíocht inslin), le héifeachtaí salutary estrogen ar aisiompaithe ag G15 (162). Tá sé léirithe go bhfeidhmíonn GPER freisin chun secretion insline a fheabhsú i ndaoine in oileáin pancreatacha atá scoite amach ó othair diaibéitis de chineál 2 nuair a mhéadaigh an secretion inslin spreagtha glúcóis, agus laghdaigh an secretion glúcagon agus somatostatin, ar spreagadh G-1 (185, 186) .

Gníomhartha Ligands Roghnach GPER i gCórais Eile

Cuirtear GPER in iúl i agus imríonn sé róil iolracha sa chraiceann. Tugann ról GPER i meileanogenesis estrogen-spreagtha le fios go bhféadfadh modhnóirí GPER iarratais a aimsiú i gcloasma agus neamhoird lí eile craicinn (187, 188). I ionfhabhtú craiceann agus fíocháin bhoga mar thoradh ar Staphylococcus aureus, laghdaigh G-1 dermo necróis, is dócha trí charnadh iomlán neodrófail laghdaithe, agus méadú ar imréiteach baictéarach in éagmais éifeachtaí baictéaricídeacha díreacha (189). An difríocht gnéis a breathnaíodh agus ról estrogen i gcneasaithe créachta (190, 191), chomh maith le leigheas laghdaithe i lucha GPER KO (R. Ko, O. Davidson, K. Ahmed, R. Clark, J. Brandenburg, et al., torthaí neamhfhoilsithe), deiseanna breise a mholadh le haghaidh teiripe agonist GPER i gcoinníollacha craiceann agus leighis créachta.

Maidir leis an gcóras hepatobiliary, tá feidhmeanna iomadúla ag estrogen san ae agus sa lamhnán gall araon, feidhm ae a chosaint agus steatohepatitis a laghdú, agus foirmiú gallstone á chur chun cinn. Chosain estrogen agus genistein, go páirteach trí GPER, heipitocytes ó mhífheidhm miteachondrial agus carnadh tríghlicríde (192). DHEA, trí chomhshó go estrogen, a ghníomhaíonn ansin trí GPER, laghdú steatohepatitis neamhalcólacha murine (47). Baineann GPER agus ER araon le foirmiú gallstones arna chur chun cinn ag estrogen , le cosáin criostalaithe colaistéaról ar leith don dá ghabhdóir a gcuirtear síos orthu (193). Ina theannta sin, i lucha GPER KO, ní raibh foirmiú gallstone in easnamh, ach méadaíodh é trí chóireáil a dhéanamh ar lucha den chineál fiáin le estrogen agus G-1 (193, 194). Os a choinne sin, laghdaíodh foirmiú gallstone ag antagonists GPER roghnach ar nós analógach G36, CIMBA, le tuiscint go bhféadfadh díriú ar GPER le antagonists deis teiripeacha don riocht seo (110).

Sa chonair gastrointestinal, laghdaigh G-1 feidhm mhótair (ie, crapadh matán agus dá bhrí sin motility), pian visceral (195, 196), agus gortú reperfusion tar éis ischemia intestinal / reperfusion trí ghortú ceall coilíneach cripte laghdaithe (197). Laghdaigh G-1 básmhaireacht agus damáiste fíocháin i múnla de ghalar Crohn (198), agus mhaolaigh gníomhachtú GPER athlasadh stéigeach i múnla de cholitis ghéarmhíochaine, rud a d’fhág feabhas ar fheidhm bhac mucosal intestinal (199, 200). Is cosúil go bhfuil méadú ar léiriú intestinal GPER i ngalar Crohn (198), colitis ulcerative (201), agus siondróm bputóg irritable (202).

Rialaíonn GPER gnéithe iolracha d’fheidhm na duáin, lena n-áirítear artaire duánach agus ton soithíoch artaire idirlobach (203, 204). Spreag estrogen agus G-1, trí ghníomhachtú GPER, gníomhaíocht H plus - ATPase i gcealla idirleata tubular duánach (205) agus eisfhearadh Na móide in vivo (206) rialaithe. Chosain Icariin, agonist GPER, podocytes duáin ó apoptosis (207), agus i nephropathy hipirtheannas, laghdaigh G-1 proteinuria, gan athruithe ar bhrú fola a bheith ag gabháil leis (208, 209). Laghdaigh G-1 gortú cille duánach mar thoradh ar chóireáil methotrexate (210). Is díol spéise é gur léirigh lucha GPER KO fiobróis duánach laghdaithe go mór a bhaineann le haois agus galar duáin, is dócha trí rialáil Nox1, mar a breathnaíodh sa chroí agus sa soithíoch, ag moladh ról teiripeach d’antagonists GPER i ngalar duáin ainsealach (161, 211).

Is cosúil go bhfuil éifeachtaí frith-athlastacha i gceist le go leor éifeachtaí sallúnta estrogen i bhfíocháin agus galair neamh-atáirgthe a dhéantar go páirteach ar a laghad trí GPER, a chuirtear in iúl go ginearálta i gcealla imdhíonachta (145). Ag teacht leis seo, léirigh lucha GPER KO athlasadh méadaithe i go leor samhlacha (135, 165, 177, 179, 212), ach laghdaigh riarachán G-1 athlasadh i múnlaí iomadúla murine, lena n-áirítear ailléirge scamhóg le hipearfhreagracht aerbhealaigh (213), otracht ainsealach agus diaibéiteas (144), galair putóige athlastacha (198, 214), agus galair ainsealacha néareolaíocha (212, 215-218). I measc a chuid gníomhaíochtaí, chuir G-1 táirgeadh an cítocín frith-athlastach IL-10 chun cinn i gcealla Th17 (219, 220) agus laghdaigh sé táirgeadh cítocíní spreagtha lipopolysaccharide i macrophages (217). Ba leor gníomhaíocht GPER freisin chun forbairt féatais agus inmharthanacht nua-naíoch a chosaint in amanna ionfhabhtaithe máthar agus athlasadh na broghais, rud a mhol bealach teiripeach trí G-1 (221).

Imríonn GPER róil fhairsing sa néarchóras lárnach agus imeallach, mar atá léirithe ag an raon de ghníomhartha cosanta G-1 i ngalar géara agus ainsealacha néareolaíocha/néar-athghiniúnach (218). I múnla scléaróis iolrach (einceifilíteas uath-imdhíonachta turgnamhach), laghdaigh G-1 an déine agus chuir sé moill ar theacht ar na hairíonna trí laghduithe ar imoibríocht imdhíonachta (212, 217). I múnlaí de ghalar Alzheimer agus Parkinson agus tar éis gortú traumatach inchinne, d'fheabhsaigh G-1 bearta iolracha feidhmeanna néareolaíocha go páirteach trí néar-athlasadh a laghdú (222-225). I samhlacha traumatacha inchinne agus chorda an dromlaigh, chuir G-1 cosaint ar fáil (223, 226, 227). I múnlaí stróc, laghdaigh G-1 méid infarct, tréscaoilteacht bhacainn fola-inchinn, agus imdhíonacht spreagtha stróc (228-232) trí chomharthaíocht marthanais néaránach feabhsaithe (228, 233) agus feidhm mhicrshoithíoch cheirbreach fheabhsaithe (231), ag athchóiriú uathphagaíocht in astrocytes (234) nó athlasadh micreaglial trí mheán TL a chosc (229). Thaispeáin gníomhachtú GPER le G-1 éifeachtaí frithdhúlagráin agus imníoch freisin (81, 235), le tacaíocht ó staidéir ar francaigh GPER KO (236). Tá baint freisin ag cognaíocht, foghlaim, cuimhne, agus éifeachtaí iompraíochta eile (m.sh., lordosis) le GPER trí ghníomhartha G-1 (222, 224, 237-241).

CONCLÚIDÍ AGUS TREORACHA AMACH ANSEO
Ónár n-athbhreithniú deireanach ar chógaseolaíocht GPER in 2015 (7), tá dul chun cinn suntasach déanta maidir le tuiscint a fháil ar fheidhmeanna GPER agus ar fheidhmchláir ionchasacha liganda spriocdhírithe GPER (idir ghníomhaithe agus antagonists). Aithníodh comhdhúile nua nádúrtha agus sintéiseacha mar agonists agus antagonists GPER, ag moladh róil do GPER in éifeachtaí tairbhiúla fítea-estrogens chomh maith le héifeachtaí dochracha na réabfaidh inchríneacha. Léiríonn sainaithint leanúnach gníomhartha agus feidhmchláir nua GPER, a léirítear go minic trí úsáid a bhaint as ligands spriocdhírithe GPER, i mbeagnach gach córas den chorp, deiseanna le haghaidh forbairt theiripeach a leithéid de ligand spriocdhírithe agus an gá atá le measúnú a dhéanamh ar éifeachtaí GPER na ndrugaí atá ann faoi láthair agus atá ag forbairt. . Le dul chun cinn G-1 go dtí trialacha cliniciúla Céim I/II in 2020 le haghaidh ardailse (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516), agus deiseanna spéisiúla i neamhoird meitibileach agus cardashoithíoch, duáin, agus galair hepatobiliary, gan trácht ar ghalair imdhíonachta, néareolaíocha, ghastraistéigeacha, agus thógálacha, d'fhéadfadh úsáid leathan a bhaint as comhdhúile spriocdhírithe GPER sa pharmacopóip.

RÁITEAS NOCHTADH

Is aireagóirí iad na húdair ar phaitinní SAM a bhaineann le comhdhúile roghnacha GPER (7,875,721 agus 8,487,100) agus a bhfeidhmchláir (10,251,870; 10,471,047; 10,561,648; 10,682,341); {22}} Forbairt Grúpa, agus Linnaeus Therapeutics. Tá na húdair i dteideal ríchíosanna arna mbainistiú ag beartais ollscoile d’aireagóirí ach níl aon leasanna cothromais acu in aon chuideachtaí ceadúnaithe.

BUÍOCHAS

Ba mhaith linn buíochas a ghabháil le gach duine a chuir eolas ar an réimse seo agus leithscéal a ghabháil leo siúd nárbh fhéidir a gcuid oibre a lua mar gheall ar shrianta faid. Thacaigh na húdair le deontais R01 na nInstitiúidí Náisiúnta Sláinte CA127731, CA163890, agus CA194496; Clinic Scagdhealaithe Inc; an Lárionad Sármhaitheasa um Thaighde Bithleighis in Útphagy, Athlasadh agus Meitibileacht (P20 GM121176); agus Ionad Cuimsitheach Ailse Ollscoil Nua-Mheicsiceo (P30 CA118100).

LITRÍOCHT A LUADH

1. Santoro N, Epperson CN, Mathews SB. 2015.Siomptóim menopausal agus a mbainistíocht.Endocrinol. Metab. Clin. Am Thuaidh. 44:497-515

2. Mehta J, Kling JM, Manson JE. 2021. Rioscaí, tairbhí, agus módúlachtaí cóireála a bhaineann le teiripe hormóin sos míostraithe: coincheapa reatha. Tosaigh. Inchrínól. 12: 564781

3. Am Thuaidh. Menopause Soc. Hormone Ther. Comhairle maidir le Ráiteas Seasaimh. Painéal. 2018. The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Sos míostraithe 25:1362–87

4. McDonnell DP, Wardell SE, Chang CY, Norris JD. 2021. Teiripí inchríneacha den chéad ghlúin eile le haghaidh ailse chíche. J. Clin. Oncol. 39: 1383-88

5. Haines CN, Wardell SE, McDonnell DP. 2021. Teiripí reatha agus atá ag teacht chun cinn atá dírithe ar ghabhdóirí estrogen chun ailse chíche a chóireáil. Aistí Biochem. 65:985–1001

6. Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, et al. 2006. Aontas Idirnáisiúnta na Cógaseolaíochta. LXIV. Gabhdóirí estrogen. Cógaslann. Ath. 58:773-81

7. Prossnitz ER, Arterburn JB. 2015. Aontas Idirnáisiúnta na Cógaseolaíochta Bunúsaí agus Cliniciúla. XCVII. Gabhdóir estrogen atá nasctha le próitéin G agus a mhodhnóirí cógaseolaíochta. Cógaslann. Ath. 67:505-40

8. Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara MM, Simoncini T. 2021. Estetrol: rogha nua frithghiniúna. J. Clin. Med. 10:5625

9. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS, et al. 2009. Ceimiceáin a chuireann isteach ar inchríneacha: ráiteas eolaíoch ón gCumann Inchríneacha. Endocr. Ath. 30:293-342

10. Lorand T, Vigh E, Garai J. 2010. Gníomh hormónach de chomhdhúile estrogenic neamh-stéaróideach de bharr plandaí agus antrapaigineacha: fítea-estrogens agus seineestrogens. Curr. Med. Ceimic. 17:3542-74

11. Frye CA, Bo E, Calamandrei G, Calza L, Dessi-Fulgheri F, et al. 2012. Suaitheadh ​​​​inchríneacha: athbhreithniú ar roinnt foinsí, éifeachtaí, agus meicníochtaí gníomhartha ar iompar agus córais neuroendocrine. J. Neuroendocrinol. 24:144-59

12. Song S, Guo Y, Yang Y, Fu D. 2022. Dul chun cinn i pathogenesis agus straitéisí teiripeacha le haghaidh oistéapóróis. Cógaslann. Ther. 237:108168

13. Yang F, Li N, Gaman MA, Wang N. 2021. Tá éifeachtaí fabhracha ag Raloxifene ar phróifíl lipid na mban ag míniú a éifeacht tairbhiúil ar riosca cardashoithíoch: meta-anailís ar thrialacha randamacha rialaithe. Cógaslann. Res. 166:105512

14. Nabieva N, Fasching PA. 2021. Athchuairt ar chóireáil inchríneach d'othair ailse chíche - stair, caighdeán an chúraim, agus féidearthachtaí feabhsúcháin. Ailsí 13:5643

15. Wehling M. 1994. Gníomhartha nongenomic hormóin steroid. Treochtaí Inchrínóil. Metab. 5:347-53

For more information:1950477648nn@gmail.com