Athbhreithniú Bliantúil ar Chógaseolaíocht agus ar Thocsaineolaíocht Cuid 1

Eochairfhocail

Ailse, cardashoithíoch, inchríneacha, estrogen, díolúine, meitibileacht.

Teibí

Tá gníomhartha estrogens agus móilíní estrogenacha gaolmhara casta agus ilghnéitheach sa dá inscne. Díríonn raon leathan móilíní nádúrtha, sintéiseacha agus teiripeacha ar bhealaí a tháirgeann estrogens agus a fhreagraíonn dóibh. Fógraíonn gabhdóirí iolracha na freagraí seo, lena n-áirítear na gabhdóirí estrogen clasaiceacha den teaghlach receptor hormóin núicléacha (gabhdóirí estrogen agus ), a fheidhmíonn go príomha mar fhachtóirí trascríobh ligand-gníomhaithe, agus 7-receptor estrogen-chúpláilte próitéin G-tarsmembrane G, GPER, a ghníomhaíonn raon éagsúil de bhealaí comharthaíochta.

Tá estrogen ar cheann de na hormóin tábhachtacha sa chorp baineann, a bhfuil ról tábhachtach aige sa timthriall míosta, toirchis, agus sos míostraithe. Mar sin féin, le blianta beaga anuas, fuair staidéir go bhféadfadh tionchar a bheith ag estrogen ar dhíolúine freisin.

Ar dtús, is féidir le estrogen freagairt imdhíonachta an chomhlachta a mhéadú. Fuarthas amach i roinnt staidéir, le linn tréimhsí de leibhéil estrogen níos airde i dtimthriallta na mban, go bhfuil córais imdhíonachta na mban níos láidre freisin agus go bhfuil siad in ann pataiginí a chomhrac níos fearr. Ina theannta sin, fuair an staidéar freisin gur féidir le estrogen táirgeadh agus gníomhaíocht cealla T a mhéadú, an freagra athlastach a dhéanamh níos cumhachtaí, rud a chosnaíonn an comhlacht go héifeachtach ó ionfhabhtú.

Ina theannta sin, is féidir le estrogen an córas imdhíonachta a chosaint ó éifeachtaí aosaithe. Le aois, beidh córas imdhíonachta an chomhlachta meath de réir a chéile, seans maith go galair. Agus fuair roinnt staidéir amach gur féidir le estrogen próiseas aosaithe an chórais imdhíonachta a mhoilliú, a fheidhm a fheabhsú, agus an comhlacht a dhéanamh níos resistant do ghalair. Mar fhocal scoir, is féidir éifeacht chosanta a bheith ag estrogen freisin i gcoinne galair uath-imdhíonta áirithe. Mar shampla, tá scléaróis iolrach, galar autoimmune a théann i bhfeidhm ar an néarchóras, aimsithe ag roinnt staidéir chun comharthaí a laghdú i mná le linn toirchis, b'fhéidir mar gheall ar éifeachtaí cosanta estrogen.

Dá bhrí sin, ó na gnéithe thuas, tá éifeacht dhearfach ag estrogen ar ár díolúine. Ar ndóigh, níl sé seo le rá go bhfuil níos mó estrogen níos fearr, toisc go bhféadfadh fadhbanna eile a bheith mar thoradh ar bhreis estrogen. Is trí dhea-shláinte a chothabháil agus trí leibhéil estrogen a rialú go réasúnta amháin is féidir linn díolúine láidir agus dea-shláinte a bhaint amach. Ón taobh sin de, ní mór dúinn díolúine a fheabhsú. Is féidir le Cistanche díolúine a fheabhsú go suntasach mar is féidir leis na polaisiúicrídí san fheoil freagairt imdhíonachta an chórais imdhíonachta daonna a rialáil, cumas strus na gcealla imdhíonachta a fheabhsú, agus éifeacht bactericidal na gcealla imdhíonachta a fheabhsú.

Cliceáil sochair cistanche tubulosa

Léiríonn róil chógaseolaíochta agus feidhmiúla GPER i bhfiseolaíocht agus i ngalar róil thábhachtacha i bhfreagairtí ar chomhdhúile estrogenacha nádúrtha agus sintéiseacha i gcórais fhiseolaíocha iomadúla. Tá impleachtaí ag na feidhmeanna seo maidir le cóireáil a dhéanamh ar iliomad stát galair, lena n-áirítear ailse, galair cardashoithíoch, agus neamhoird meitibileach. Díríonn an t-athbhreithniú seo ar chógaseolaíocht chasta GPER agus déanann sé achoimre ar fheidhmeanna móra fiseolaíocha GPER agus ar na himpleachtaí teiripeacha agus feidhmiúcháin leanúnacha na gcomhdhúile atá dírithe ar GPER.

RÉAMHRÁ

Faigheann estrogens go leor éifeachtaí ar fud an chomhlachta i mbeagnach gach orgán, fíochán agus córas fiseolaíoch. Cé go n-aithnítear go príomha mar an hormón gnéis baineann, a rialaíonn forbairt ghnéasach ag caithreachais, an timthriall míosta, agus toircheas le linn na mblianta atáirgthe, agus, trí scor dá shintéis, sos míostraithe, tá róil thábhachtacha agus éagsúla ag estrogen i cardashoithíoch, meitibileach, agus feidhmeanna néareolaíocha chomh maith le go leor córais eile.

Mar thoradh ar a fheidhmeanna ríthábhachtacha i bhfíocháin atáirgthe (go príomha ar an uterus ach freisin ar an gcíche), tá estrogen agus a díorthaigh fostaithe i frithghiniúnach, teiripí athsholáthair hormóin le haghaidh sos míostraithe, agus cóireáil chíche a fhreagraíonn do hormóin (ie, ER-dearfach). ailse. Is fearr, b’fhéidir, róil éagsúla estrogen a léiriú trí athruithe siomptómacha agus fiseolaíocha a fhaigheann mná tar éis sos míostraithe lena n-áirítear caillteanas tréimhsí, triomacht faighne, neamhchoinneálacht fuail, caillteanas iomláine chíche, flashes te/fuilí/allais oíche, deacrachtaí codlata, athruithe giúmar, méadú meáchain/meitibileacht mall, gruaig tanaithe, agus craiceann tirim (1).

Mar sin féin, nochtar róil bhreise le haghaidh estrogen mar gheall ar an riosca méadaithe tar éis sos míostraithe, agus an riosca laghdaithe tar éis athsholáthar hormón, ó go leor galair, lena n-áirítear galair cardashoithíoch (m.sh., galar artaire corónach, Hipirtheannas, stróc), oistéapóróis, raimhre agus dyslipidemia, diaibéiteas, agus athruithe néareolaíocha (eg, dúlagar agus néaltrú) (2, 3).

Tá ról ríthábhachtach ag estrogen freisin i thart ar 80 faoin gcéad d'ailsí cíche, ina spreagtar fás siadaí agus go minic ag brath ar estrogen. Mar thoradh ar an spleáchas estrogen seo tá cineálacha éagsúla cur chuige teiripeacha chun ailse chíche a chóireáil a áiríonn cosc ​​a chur ar tháirgeadh estrogen tríd an einsím aromatase agus díriú ar cheann dá gabhdóirí (ER ) trí chosc nó díghrádú (4, 5).

Tá an cógaseolaíocht a bhaineann le gabhdóirí estrogen éagsúil agus casta (6, 7). Chomh maith leis na foirmeacha iomadúla estrogen a tháirgtear sa chorp daonna [go príomha estrone (E1), 17 -estradiol (E2), estriol (E3), agus estetrol (E4) (8)], faightear xenoestrogens nádúrtha agus saorga gníomhaíocht estrogenic (9, 10).

Tá an sainmhíniú ar éifeachtaí spreagthacha san uterus (imbibition agus iomadú mar chríochphointí caighdeánaithe), mar a dhéanann E2, praiticiúil ach déantar faillí ar éifeachtaí níos leithne, gan mórán machnaimh ar ghníomhartha i bhfíocháin eile. Tá seineestrogens nádúrtha atá díorthaithe ó phlandaí nó fungas agus de dhéantús an duine, dá ngairtear estrogens comhshaoil ​​nó comhdhúile a chuireann isteach inchríneacha orthu uileláithreach sa chomhshaol agus san aiste bia agus bíonn tionchar acu ar bhitheolaíocht agus ar shláinte an duine (9, 11).

Tá ról ag drugaí a dhíríonn ar leibhéil/sintéis estrogen agus ar ghníomhaíocht gabhdóirí i gcóireáil go leor coinníollacha agus galair (12, 13), go háirithe ailse (5, 14). Mar sin, tá sé ríthábhachtach na meicníochtaí gníomhaíochta a bhaineann leis na gabhdóirí estrogen iolracha a thuiscint. San athbhreithniú seo, déanaimid cur síos ar impleachtaí cógaseolaíochta agus teiripeacha na gcomhdhúile ilghnéitheacha seo le tagairt ar leith dá gcuid gníomhartha tríd an 7-receptor estrogen-chúpláilte próitéin G (GPER) trasmembrane.

Glacadóirí Estrogen: ER / AGUS GPER

Idirghabháil dhá theaghlach receptor ar leith estrogen ar tras-scríobh éagsúil (ie, genomic) agus comharthaíochta tapa (ie, nongenomic) gníomhaíochtaí (6, 7). Cé gur shainaithin an turgnamh luath comharthaíocht thapa estrogen-spreagtha [m.sh., táirgeadh timthriallach monafosfáit adenosine (cAMP) agus glacadh Ca2 móide], ba ghearr go raibh gníomhaíochtaí trascríobh ER chun tosaigh sa réimse.

Mar thoradh ar thuairiscí leanúnacha ar ghníomhartha tapa estrogen agus stéaróidigh eile, tháinig hipitéis ar fhoirmeacha ER a bhaineann le membrane sna 1990í (15). I 1996, rinneadh clónáil ar ghabhdóir homalógach le ER agus taispeánadh go feidhmiúil é mar an dara ER, rud a d’fhág go raibh an ainmníocht reatha ER agus ER (16, 17), agus é ina dhílleachta ag an am céanna 7-próitéin trasmembrane G-ceangailte. receptor (GPCR) a bhí clónáilte agus tugadh GPR30 (18).

I 2000, léiríodh go raibh GPR30 ag idirghabháil gníomhachtú tapa kinase extracellular comhartha-rialaithe (ERK) mar fhreagra ar estrogen, ag soláthar an chéad fhianaise dá ghníomhartha mar receptor estrogen feidhmiúil (19). Tar éis an fhionnachtana seo léiríodh saincheangal estrogen, a d’úsáid díorthaigh trithiáite (20) agus fluaraiseacha (21) in 2005, as ar eascair ainmniú oifigiúil GPR30 mar GPER ag Aontas Idirnáisiúnta na Cógaseolaíochta Bunúsaí agus Cliniciúla in 2007 (22) .

Soláthraíodh léiriú ar a ghníomhaíocht mar GPCR clasaiceach trí éifeacht guanóisín -5 -triphosphate (GTP) (go sonrach GTP S, trí ghníomhachtú agus dí-chomhthiomsú próitéiní heterotrimeric G) ar cheangail ligand a laghdú trí thiontú an ghabhdóra go hísle. staid cleamhnais chomh maith le méadú GTP S ceangailteach i láthair estrogen (20).

Mar GPCR, tá suíomh príomhúil GPER de logánú subcellular, an reticulum endoplasmic agus Golgi gaireas (21) neamhghnách cé nach uathúil (23). I roinnt cealla, tá GPER inbhraite le fáil ag an membrane plasma, cé go bhfuil an chuid is mó i láthair i seicní intracellular ag staid sheasta fiú i gcealla den sórt sin (23).

Toisc go bhfuil estrogens tréscaoilteach cille (24, 25) agus a ghníomhachtú ERs intracellularly, agus toisc go bhfuil an chuid is mó ER logánaithe laistigh den núicléas ag staid seasta (26), staidéir le díorthaigh estrogen tréscaoilteach agus neamh-thréscaoilteach le fios go comharthaí GPER go príomha ó shuíomh (í) intracellular. (27). Tugann staidéir ar gháinneáil gabhdóirí le fios go bhfuil GPER in iúl ag an dromchla cille bunreachtúil inmheánaithe ar bhealach neamhspleách ligand, ag teacht le formhór an receptor atá á urramú intracellularly ag staid seasta (23).

Tarlaíonn comharthaíocht a thionscnaíonn GPER tríd an iliomad cosán. Tarlaíonn cúpláil trí phróitéiní il-heitriméire G, go príomha G s (28) agus G i (21), chomh maith le comharthaíocht G-idirghabhála (19). Ina theannta sin, i bhfad más rud é nach go léir comharthaí arna dtionscnamh ag GPER gníomhachtaithe i gceist transactivation an eipideirm receptor fachtóir fáis (EGFR) (19), cosán cur síos ar go leor GPCRs (29).

Is éard atá i gceist leis an gconair seo ná G-mediated Src a ghníomhachtú, as a dtiocfaidh 5 1 earcaíocht agus scaoileadh maitrís metalloproteinase (MMP) fachtóir fáis cosúil le heparan-ceangailteach cosúil le EGF, a thrasghníomhaíonn EGFR ansin, le gníomhachtú bealaí breise iolracha mar sin. mar ERK agus PI3K/Akt (29). Cé go mbíonn comharthaíocht iomadúil mar thoradh ar ghníomhachtú ERK agus rialachán tras-aistrithe idirghabhála Elk (30), is é an toradh a bhíonn ar ghníomhachtú Akt ná fosfar an dá eNOS (31), as a dtagann táirgeadh NÍL, agus Foxo3 (32), as a dtagann comharthaí prosurvival.

Tá gníomhachtú adenylyl cyclase mar thoradh ar ghníomhachtú GPER freisin, ag táirgeadh cAMP, rud a ghníomhaíonn próitéin kinase A (PKA), agus imeachtaí tras-scríbhinne trí phróitéin ceangailteach eilimint freagartha cAMP (CREB) (33, 34). Mar sin, cé go mbreathnaítear go forleathan ar chomharthaíocht trí GPER mar idirghabháil tapa ar chomharthaíocht neamhgenómach, cuimsíonn imeachtaí iartheachtacha na n-imeachtaí comharthaíochta luatha seo rialáil ghéanómach fhairsing, an oiread agus go mbíonn imeachtaí gasta i gceist le comharthaíocht ER-idirghabhála sa bhreis ar a rialachán trascríobh clasaiceach.

LIGEAN GPER AGUS CÓGAISÍOCHT

Is saintréithe de chlasaiceach (núicléach) ER / agus GPER iad ceangailteach ligand sofheicthe le go leor aicmí struchtúracha éagsúla agus cógaseolaíocht éagsúil. Is é an hormón estrogenach is cumhachtaí, E2, ná feanól lipophilic, agus is minic gur ligands tras-imoibríocha iad comhdhúile a bhfuil an fheidhm seo iontu.

Rinneadh athbhreithniú forleathan in 2015 ar shainaithint agus ar thréithriú ligandí GPER atá gníomhach ó thaobh cógaseolaíochta de (7), agus tá forbairtí agus fionnachtana le déanaí a d’fhéadfadh tionchar a bheith acu ar shláinte an duine agus ar fheidhmchláir chliniciúla mar fhócas san athbhreithniú seo.

Leanann scóip na gcomhdhúile a bhfuil éifeachtaí bitheolaíocha aitheanta acu trí GPER ag fás agus folaíonn sé drugaí agus ceimiceáin atá ceadaithe ag Riarachán Bia agus Drugaí na SA (FDA) a ionghabháil i mbia, forlíontaí cothaitheacha, agus neamhchosaintí comhshaoil ​​eile. Tá sé tábhachtach a aithint gur féidir le ligands a bhfuil naisc GPER-nasctha go forleathan acu bealaí comharthaíochta neamhgenomacha éagsúla a rialáil a mbíonn tionchar acu ar thorthaí géanómaíochta ar deireadh.

Cuireann an cás seo dúshláin maidir le léiriú géine in iúl agus éifeachtaí tocsaineolaíocha a fhéadfar a thabhairt faoi deara ag dáileoga atá i bhfad níos ísle ná mar a bheadh ​​cleamhnas tomhaiste nó gníomhaíochtaí a thuar, ar aon dul le tuairimí a léiríonn go minic go dtaispeánann suaitheadh ​​inchríneacha nonmonotonic caidreamh dáileog-fhreagartha ( 35 ).

Cógaseolaíocht GPER le Stéaróidigh Nádúrtha agus Díorthaigh

Competitive binding assays with radiolabeled or fluorescent probes revealed that E2 has the highest GPER binding affinity (3–6 nM) and greater than 1,000-fold selectivity compared to other steroid hormones such as progesterone, testosterone, and cortisol (20). Whether and how aldosterone may act in concert with or through GPER remain a complex and controversial question (36, 37), particularly given the demonstrated lack of binding (38). The physiologically relevant estrogen E1 has a much lower affinity for GPER (>10 μM) (20). 

The 16α-hydroxy analog E3 (20) and the catechol metabolite 2-hydroxy-17β-estradiol (39) have relatively low GPER binding affinities (>1 μM agus 0.1–1 μM) ach feidhmíonn siad mar fhrithghníomhaithe lag (Fíor 1). I gcodarsnacht leis sin, léiríonn an meitibilít níos lipophilic 2-methoxy estradiol cleamhnas sách ard (10 nm) agus feidhmeanna mar agonist (40-44). Léiríodh le déanaí go bhfuil an oxysterol 27-hidroxycholesterol ina cheangal GPER (le cleamhnas de thart ar 1 μM) agus go bhfeidhmíonn sé mar agonist i gcealla ailse chíche ER-diúltach (45).

The 17β-d-glucuronide metabolite of E2 has low GPER binding affinity (>50 μM) agus tuairisc ar ghníomhaíocht agonist (46), ach léirmhínithe ar thorthaí ó na cineálacha comhchuingeacha atá casta ag an claonadh chun hidrealú ceimiceach nó einsímeach E2 scaoileadh. Tá rabhaidh den chineál céanna cuí ag baint úsáide as dehydroepiandrosterone (DHEA) i gcealla agus go háirithe staidéir in vivo nuair is féidir bithsintéis chun E2 a tháirgeadh (47). Feidhmíonn an díorthach estrogen sintéiseach fulvestrant [downregulation / degrader receptor estrogen roghnach (SERD)] mar fhrithghníomhaí ER íon ach spreagann sé freisin díghrádú ER mar gheall ar athruithe comhfhoirmithe a tharlódh ag an aguisín leathnaithe 7 sa struchtúr ligand-cheangal. Tá an druga seo faofa ag FDA le haghaidh ailse chíche chun cinn ER-dearfach ach feidhmíonn sé freisin mar agónaí GPER (19), rud a léiríonn an gá atá le GPER a áireamh agus roghnaíocht gabhdóra á phróifíliú chun drugaí níos roghnaíoch a fhorbairt le níos lú éifeachtaí féideartha lasmuigh den sprioc.

ER agus GPER ceangailteach, freagraí feidhmiúla, agus logánú ligand de comhchuingeacha E2 le ruaimeanna fluaraiseacha nó chelates a bheith fostaithe a chainníochtú, a thréithriú, agus a shamhlú ligand ceangailteach agus feidhm ag an subcellular / cheallacha (21, 27) agus leibhéil orgánach (48), faoi ​​seach. Tá meastóireacht á déanamh ar chimeras atá dírithe ar phróitéiní (PROTACs), bunaithe ar mhóilíní beaga atá nasctha le ligand ligáis ubiquitin E3 a dhíghrádaíonn an sprioc, mar straitéis chun teiripí ailse núíosacha a fhorbairt (49), le gabhdóirí núicléacha ag tairiscint sprioc thábhachtach (50). ).

Tuairiscíodh le déanaí go gceanglaíonn chimera estrogen (E2-PROTACs), a ndearnadh cur síos air den chéad uair in 2005 (51), GPER agus ER araon le cleamhnas sách ard (∼30 nM agus 10–20 nM, faoi seach), agus mar thoradh air sin tá an díghrádú ER / chomh maith le GPER i línte cille MCF7 agus SKBR3 gan cur isteach ar leibhéil receptor progesterone (52). Soláthraíonn PROTACs cur chuige eile chun díriú ar ghabhdóirí estrogen membrane plasma agus intracellular a d'fhéadfadh díghrádú gabhdóra-roghnach a chumasú bunaithe ar ligands gabhdóirí roghnacha.

Xenoestrogens mar Ligands GPER

Tá níos mó aitheantais á thabhairt do ról GPER i gcur isteach inchríneach trí nochtadh do xeineastrogens nádúrtha agus sintéiseacha a eascraíonn as ionghabháil chothaithe, forlíontaí sláinte agus cothaitheacha, agus neamhchosaintí comhshaoil ​​ar agraiceimiceacha agus comhdhúile tionsclaíocha, lena n-áirítear polaiméirí agus a dtáirgí díghrádaithe.

Tá líon na xenoestrogens aitheanta ag méadú, agus cé gur dhírigh staidéir roimhe seo go príomha ar ER / , gníomhaíonn go leor de na comhdhúile seo GPER, le hiarmhairtí féideartha ar phróisis neurogenic (53), agus ailse chíche (54), próstatach (55), agus córas díleá (56). Léiríodh fairsinge na ligands GPER féideartha le staidéar a rinne scagadh beagnach ar bhunachar sonraí de 30,926 táirge nádúrtha agus a d’aithin 500 comhdhúil, a léirigh aicmí struchtúracha éagsúla a chuimsigh flavonoids, isoflavonoids, cailcóin, cúméstan, stilbenes, lignans, ginsenosides, agus tetrahydrofurandiols (57). ). Gné shainiúil de go leor comhdhúile xenoestrogen is ea láithreacht scafall feanóil agus hidreafóbach.

Is fíteestrogens iad na isoflavones genistein agus daidzein a chaitear go forleathan go díreach ó tháirgí soighe agus a ghlactar go minic mar fhorlíonta míochaine chun comharthaí sos míostraithe a mhaolú, meitibileacht a fheabhsú, galar cardashoithíoch a laghdú, nó ailsí áirithe a bhaineann le hormón a chosc (Fíor 2). Tá grúpa feanóil ag na comhdhúile seo ag 3-suíomh an chróman 4H-4-lár amháin agus ceanglaíonn siad le GPER le hardchleamhnas. An dihydrate salann sóidiam criostalach de genistein, ainmnithe AXP107-11, íogrú ceimiteiripe gemcitabine i pancreatic adenocarcinoma ductal xenografts othar-díorthaithe go sineirgisteacha trí ghníomhachtú GPER agus comharthaíochta próitéin kinase mitogen-gníomhachtaithe (MAPK) (58). ,

Bhí baint ag GPER le staidéir a thaispeánann go maolaíonn genistein athlasadh i múnla de ghalar Parkinson, ag cur bac ar ghníomhachtú microglial agus ag cosaint néaróin dopaminergic (59); cosnaíonn sé i gcoinne strus ocsaídiúcháin i heipitocytes (60); agus feabhsaíonn sé caoinfhulaingt glúcóis agus thermogenesis fíochán adipose bán (61).

Tiontaítear Daidzein go S-(−)-equol ag baictéir gut mamaigh, agus bíonn nochtadh fadréimseach mar thoradh ar éagsúlachtaí meitibileach aonair. Dhírigh S-equol ar GPER chun secretion insulin spreagtha glúcóis ó chealla pancreatacha a chur chun cinn agus chuir sé cosc ​​​​ar secretion peptide cosúil le glucagon ó chealla L enteroendocrine (62); comharthaíocht GPER gníomhachtaithe, le héifeachtaí ar chealla matán mín soithíoch (63); bac ar tháirgeadh ocsaíd nítreach agus léiriú laghdaithe ar synthase inducible NÍL i astrocytes lipopolysaccharide-spreagtha (64); agus iomadú cille spreagtha agus imirce i astrocytes a bhí maolaithe ag an antagonist GPER G15 ach ní ag an fulvestrant agonist SERD/GPER (65). Mhéadaigh Genistein, daidzein, agus S-(-)-equol imirce cille glial trí ghníomhachtú comharthaíochta GPER, agus staidéir mhóilíneacha chun go bhféadfadh na trí chomhdhúile seo ceangal le GPER ag an suíomh céanna le E2 (65).

For more information:1950477648nn@gmail.com