Is Féidir Aosú a Shainmhíniú mar Laghdú ar Am-Bheith ar Feidhmiúlacht an Chomhlachta

Déan teagmháil le do thoiloscar.xiao@wecistanche.comle haghaidh tuilleadh eolais

Coimriú:San athbhreithniú seo, lorgaimid straitéis nua chun micri-chomhshaol athnuaite a bhunú trí athchlárú sonrach na gcealla seanaoise. Molaimid gur féidir le páirt-athchlárú feinitíopa rúnda a éascú a éascaíonn athnuachan cealla. Tá an straitéis seo inmhianaithe le haghaidh athchlárú sonrach páirteach faoi smacht chun riosca siadaí agus cliseadh orgán de bharr cailleadh aitheantais cheallacha a sheachaint. Maolaíonn sé freisin an staid athlastach ainsealach a bhaineann le haosú agus seangacht tánaisteach i gcealla cóngaracha trí fheabhas a chur ar an bhfeinitíopa rúnaithe a bhaineann le seangacht. Tá súil ag an lámhscríbhinn seo freisin féachaint an féidir le hidirghabháil i senescence ceallach feabhas a chur ar aosú agus deisiú damáiste a chur chun cinn, go ginearálta, chun cur le saolré sláintiúil daoine agus lagú a laghdú. Tá prótacail aistrithe cliniciúla indéanta agus sábháilte ríthábhachtach maidir le hathnuachan trí dhul chun cinn rialaithe maidir le hathchlárú. Pléann an t-athbhreithniú seo na teorainneacha agus na conspóidí a bhaineann le cur i bhfeidhm an dul chun cinn seo (agus an lámhscríbhinn á heagrú de réir scéimeanna aistriúcháin cliniciúla féideartha) chun treoracha agus hipitéisí a bhfuil luach aistritheach acu le haghaidh taighde ina dhiaidh sin a iniúchadh.

Eochairfhocail:ag dul in aois; seanchas ; senolytics/senostatics;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Réamhrá

Is féidir dul in aois a shainmhíniú mar laghdú atá ag brath ar am ar fheidhmiúlacht an chomhlachta. Ag an leibhéal ceallacha, is féidir a bunúsach a fheiceáil mar chaillteanas de réir a chéile ar ghnáthfheidhm cille in éineacht le sraith feinitíopaí ag dul in aois [1,2]]. Cuireann fachtóirí struis mar mhífheidhm telomere, damáiste DNA, gníomhachtú oncogene, agus mífheidhmiú organelle dlús le dul chun cinn na seanaoise ag an leibhéal ceallacha, ag scaipeadh tríd an micri-thimpeallacht cheallacha agus ag luasghéarú mífheidhm orgáin ar fud na bhfíochán, rud a fhágann go gcailltear feidhmeanna ríthábhachtacha uile an chomhlachta. (teip orgáin).

Cliceáil anseo le do thoil chun tuilleadh eolais a fháil

Suimiúil go leor, tá féin-chothromú deisiúcháin tar éis gortú agus athnuachan tar éis dul in aois san orgánach féin.méid bod cistancheÁirítear leis na meicníochtaí cothromaithe seo gaschealla scíthe a thiontú go cealla giniúna i bhfíocháin éagsúla laistigh de hoiméastáis dinimiciúil. Gníomhaíonn meicníochtaí malartacha nó frith-mhífheidhmeacha ag leibhéal mífheidhm an orgánaigh (m.sh., bealaí malartacha mitochondrial glycolytic agus glutamine, gníomhachtú deisiúcháin núicléach trí dhamáiste núicléach) [3-5]. Ag leibhéal an fhíocháin, tá roinnt poitéinseal frith-aosaithe ag an bhfeinitíopa rúnach seanaoise (SASP) chomh maith le bheith ina fhachtóir a chothaíonn seandacht (m.sh., interleukin-6(IL-6)féadfaidh deisiú fíocháin a fheabhsú trí athchlárú a chur chun cinn[6,7]; is féidir le interleukin-1 (IL-1) imréiteach cealla séasachta a chur chun cinn trí chealla NK imdhíoníonaithe [8-10]). Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara nach bhfuil aon fhianaise ann gur féidir frith-aosú a bhaint amach trí leas a bhaint as na gnéithe tairbhiúla a bhaineann le dul in aois féin. Tá sé mar aidhm ag an athbhreithniú seo a thaispeáint go bhfuil an poitéinseal ag idirghabhálacha athchláraithe ar chealla síneacha na comhpháirteanna luachmhara seo a choinneáil i gcomparáid le baint cille seanaoise. Tá an fhéidearthacht ann freisin gur féidir an t-athchlárú féin-mhodhnú a dhéanamh ar an toradh thuas, rud a chuireann seaneagar chun cinn athchlárú: d’fhéadfadh go mbeadh an leibhéal léirithe céanna d’fhachtóirí athchláraithe níos éifeachtaí sa timpeallacht seanaoise. I gcodarsnacht leis sin, laghdaítear éifeachtúlacht an athchláraithe nuair a dhéantar an timpeallacht senescent a mhaolú nó a aisiompú, rud a sheachnaíonn an dochar a dhéantar de bharr ró-ionduchtúcháin.

Chun iniúchadh a dhéanamh ar acmhainneacht frith-aosaithe na cothromaíochta seo, pléifidh an t-athbhreithniú seo an fhéidearthacht agus an fhéidearthacht a bhaineann le maolú na seanaoise trí idirghníomhaíochtaí idircheallacha mar seo a leanas:

Frith-aosú sineirgisteacha a mholadh chun an smaoineamh maidir le frith-a comhcheangailte a shoiléiriú.]

ag dul in aois le fachtóirí athnuachana iolracha agus chun freastal ar an gcéad taighde eile ar phríomhbhealaí nua is féidir a chur i bhfeidhm i gcomhar le conairí frith-aosaithe aitheanta. b.

Tá sé molta ag an hipitéis maidir le feinitíopa rúnaíochta óige chun na fachtóirí frith-aosaithe a ghinearálú (go háirithe, NAD plus , en amp, GSTM2, etc. a bhfuil baint acu le frith-aosú coirp uile trí rialú a dhéanamh ar an iarmhéid NAD móide /NADH atá i gcúrsaíocht) atá le fáil sa rún na fola óga agus na gceall óg agus chun freastal ar aistriúchán cliniciúil agus comhiarratas amach anseo.

Chun an hipitéis a rialaíonn athchlárú a mholadh (a shainmhínítear mar an ionduchtú C.

of Yamanaka fachtóirí abairt a aisiompú ar an feinitíopa ag dul in aois na cealla ach gan iPSCs-spreagtha foirmiú gascheall iolrach) féadfaidh sineirgisteacha frith-aois ag feinitíopa secretory óige.

2. Tréithe an Aosaithe agus a bPoitéinseal Aistriúcháin

2.1. "Éifeacht Asincrónach" san Aosú

De réir mar a théann muid in aois, ní dhéantar dul in aois orgáin agus fíocháin éagsúla a shioncrónú, agus tá na cealla parenchymal a chomhlíonann feidhmeanna bitheolaíocha orgáin / fíocháin ag céimeanna éagsúla seanaoise [1].

Tá sé léirithe i lucha go insíothlaíonn cealla plasma agus na antasubstaintí a secrete siad orgáin éagsúla, le feiceáil sna duáin, croí, ae, muscle, saill, scamhóg, agus thymus [2]. Tugann sé seo le tuiscint go bhféadfadh aosú in orgán amháin athlasadh ainsealach agus mífheidhm a bhaineann le dul in aois a spreagadh nó a luathú ar fud an chomhlachta trí scaipeadh sistéamach. Ina theannta sin, nuair a shroicheann lucha lár-aois, déantar cealla imdhíonachta (cealla T agus B [2], macrophages M1[11,12) a ghníomhachtú go forleathan i bhfíochán adipose [2]. Tugann na staidéir seo le fios go bhfuil aosú agus díolúine nasctha go dlúth, agus gur próiseas "asincrónach" é an dul in aois. Ar an láimh eile, tá fíochán saille ar cheann de na chéad réimsí den chorp a léirigh feinitíopaí a bhaineann le seanchas (insíothlú cille athlastach agus an chuma ar fheinitíopaí rúnaithe a bhaineann le seanteachtaí)[1,2].

Déanta na fírinne, má bhaintear cealla seanaoise, is féidir leis na héifeachtaí díobhálacha a bhaineann le codáin réamh-senescent a laghdú (eg, ablation-senolitics cille seanaoise)[13]. Toisc nach bhfuil seandacht cheallacha sioncrónaithe, is féidir leis na micrea-thimpeallachtaí seanaoise a thagann ó chealla réamh-senescent a bheith ina chúis le timthriall fí (seansacht orgán amháin a chuireann an meath ar fud an chomhlachta chun cinn) ag leibhéal na fíocháin [1,2]. Féadfar na "seanfhachtóirí" a chuireann chun cinn ag dul in aois a chaolú nó a chur faoi chois ag "fachtóir athnuachana eile (atá ann cheana féin san fhuil óg chomh maith le bheith faoi rún ag foghrúpa ilchineálach de chealla aosaithe)", agus mar sin ag gníomhú mar oibreán athnuachana [14,15].púdar cisteancheTrí adipocytes réamh-senescent a thrasphlandú, fuarthas amach go raibh seanaoise líon beag de chealla réamhtheachtaithe glúcóis leordhóthanach chun seanaoise orgán a chothú i lucha óga. Chuir baint na gcealla síneacha trasphlandáilte ó lucha óga agus cealla séiseacha nádúrtha ó lucha soineanta nádúrtha trí anailísíocht bhéil eatramhach feabhas ar aosú (feabhsaíodh feidhm orgán, tháinig méadú 36 faoin gcéad ar mharthanas, agus laghdaíodh an baol báis 65 faoin gcéad)[13].

Léirítear ilchineálacht an dul in aois ar thaobh amháin ar an bhfíric go bhfuil difríocht idir athlasadh ainsealach i bhfíocháin éagsúla, go sonrach sa mhéid go bhfuil leibhéil éagsúla ag SASP i bhfíocháin éagsúla [2]. Ar an láimh eile, léirítear é sna seichimh éagsúla de chuma na gcealla senescent agus na rátaí éagsúla carntha [1].

Is féidir le Cistanche frith-aging

Mar shampla, sa duán, nuair a mhéadaíonn cealla seanaoise go suntasach le haois, bíonn leibhéil arda seanaoise ceallacha ocsaídiúcháin mar thoradh ar lucha cnagála Cu/Zn-superoxide dismutase(Sod1)[16]. Méadaítear feinitíopaí rúnaíochta seanaoise (go háirithe IL-6 agus IL-1 ) go suntasach freisin [16]. Tugann na leibhéil níos airde de cítocíní a scaiptear le fios go bhféadfadh an feinitíopa senescence luathaithe a bheith mar gheall ar athlasadh méadaithe de bharr carnadh luathaithe cealla senescent [17]. Ba chúis le carnadh cealla senescent, ar a seal, méadú ar athlasadh ainsealach [16].

Is díol suntais é go leanann asincrony na seanaoise fiú sna cealla céanna aosaithe (fibroblasts i lucha aosta)[14]. Bíonn tionchar ag fodhaonraí éagsúla le feinitíopaí rúnda éagsúla ar an ráta cneasaithe créachta in vivo trí éifeacht a imirt ar éifeachtúlacht athchláraithe [14].

Tógtha le chéile, tá sé indéanta idirghabháil a dhéanamh i bhfíocháin réamh-senescent chun tairbhe iomlán trí leas a bhaint as an asincrony in aosú [18]. Tá sé ar eolas freisin go bhfuil príomhthionchar ag an micre-thimpeallacht ar staid aosaithe na gceall (beidh na cealla a nochtar do rún na gceall seanaoise in aois níos tapúla)|13]. Ina ionad sin, is treo tuar dóchais inti é feabhas a chur ar mhicrea-thimpeallacht cheallacha (méadú feinitíopa secretory cealla óga) chun dul i ngleic le dul in aois [19]. Go háirithe, tá fíochán glóthach ar cheann de na chéad daoine a ndeachaigh aos i bhfeidhm orthu (tá príomhthionchar aige freisin ar an staid athlastach a bhaineann le dul in aois)[1,2].

2.2 "Éifeacht Sineirgisteach" i Frith-Aosú

Léirítear go bhfuil roinnt fachtóirí frith-aosaithe éagsúla i gceist le teiripe fola (GDF11 [20], GPLD1 [21], clusterin [22], Klotho [23], etc.).Ar thaobh amháin, eascraíonn conspóid as [19, ach ar an láimh eile, molann sé freisin go bhféadfaí buntáistí níos mó a bhaint amach trí ilfhachtóirí a shioncronú chun dul i ngleic le dul in aois. Is feiniméan é frith-aosú sineirgisteacha ina mbíonn éifeacht níos airde ag modhnú comhcheangailte fachtóirí frith-aosaithe iolracha ná suim na n-éifeachtaí a bhaineann le haon cheann acu a mhodhnú ina n-aonar. Dá bhrí sin, tá staidéir ar phatrúin aosaithe oiliúnach nuair a aimsítear conairí ríthábhachtacha frith-aosaithe a bhfuil poitéinseal sineirgisteacha acu (m.sh., in eukaryotes simplí).

Léiríonn roinnt cealla giosta athruithe suntasacha cobhsaíochta núicléach le linn aosú cille agus taispeánann siad senescence ribosomal, agus forbraíonn cinn eile mífheidhm mitochondrial. I giosta le patrún seanaoise ribosómach, leathnódh ró-eisiúint Sir2 (deacetylase lísín a chuireann le tost DNA ribosómach) le saolré meánach an ghiosta [24,25]. Cuireann overexpression Sir2 agus Hap4 fad saoil leis trí éifeachtaí sineirgisteacha seachas éifeachtaí breiseáin a tháirgeadh [26]. Breathnaítear éifeacht sineirgiste den chineál céanna nuair a fheabhsaíonn an tsóiteáin fad saoil fob1A cobhsaíocht rDNA in éineacht le ró-bhrú Hap4 [25]. Míníonn an tsamhail seo freisin an sineirgíocht frith-aosaithe idir srianadh calórach, próitéin heme activator (HAP) a chur chun cinn, agus Sir2 [26]. Is féidir an dá fhachtóir seo atá cosúil go neamhspleách ar feadh an tsaoil a thuiscint mar dhá phríomh-nóid frith-aosaithe agus sprioc le héifeachtaí sineirgisteacha frith-aosaithe. D’fhéadfaí an dá cheann a mheas mar nóid ríthábhachtacha frith-aosaithe ar gá iad a rialáil go comhuaineach.

I staidéar eile ag baint úsáide as Caenorhabditis elegans(C.elegans) mar shamhail, aithníodh géine rialaitheora riachtanach ar a dtugtar CYC-2.1 (citeochrome C ortholog néimeatóide), cíteochrome a bhfuil baint láidir aige le haosú miteachondrial. Chuir léiriú CYC -2.1 i ngníomh an "freagra próitéin neamhfhillte" i mitochondria, ag cur chun cinn a roinnt agus ag leathnú go suntasach saolré néimeatóidí [27]. Mhéadaigh na rioscaí-1(sóchán ribosómach C.elegans S6Kortholog) an saolré meán faoi 20 faoin gcéad, mhéadaigh sóchán daf-2(sóchán néimeatóide fachtóir fáis inslin 1 gabhdóra 1 receptor ortholog) an saolré meán faoi 169 faoin gcéad , agus mhéadaigh an sóchán dúbailte daf-2 agus rioscaí-1 an saolré meán de 454 faoin gcéad thar an gcineál fiáin; mar sin, ní breiseán amháin atá i fad saoil mhéadaithe na mbó agus an riosca-1 mutants dúbailte ach tá éifeacht sineirgisteacha aige ar fad saoil [28]. Ar an láimh eile, rialaíonn TOR (sprioc rapamycin) leibhéil aistriúcháin mRNA trí ribosomal S6 kinase (S6K)[29]; dá bhrí sin, léiríonn sé éifeacht aosaithe sineirgisteacha frith-mhiochondrial suntasach ar an IIS (comharthaíocht inslin / cosúil le inslin) agus TOR [27]. Tugann an staidéar seo le fios freisin go bhféadfadh rialáil sineirgisteacha ar ghéinte próitéin ribosómacha agus ar fheidhm mitochondrial éifeachtaí sineirgisteacha na bpríomhfhachtóirí frith-aosaithe a mhéadú níos mó. Tugann sé le tuiscint freisin go bhféadfaí rialáil feidhm miteachondrial a bhaint amach trí athchlárú meitibileach a tharlódh de bharr rialáil chianda idircheallacha agus go bhféadfadh sé freagairt níos leithne a fháil ó chealla agus orgáin imdhíon-mheitibileacha éagsúla trí fheinitíopa rúnda frith-aosaithe.

Gníomhaíonn freagairt damáiste DNA (DDR) de bharr speiceas ocsaigin imoibríoch (ROS) mTORC1 trí phosphorylation díreach próitéin kinase B(PKB/Akt) trí ATM agus fosfar-áitíonn Akt gníomhachtaithe go díreach an coimpléasc TSC1/TSC2, ar an mbealach seo ag gníomhachtú mTORC1.

Cuireann gníomhachtú mTORCl DDR-spleách ar ROS chun cinn, agus, tríd an gcomhghníomhaitheoir tras-ghníomhaithe biogenesis mitochondrial peroxisome proliferator-activated receptor-gáma coactivator-1beta (PGC-1), cuireann sé feinitíopaí aosaithe chun cinn (m.sh., ASAP) , ar deireadh mar thoradh ar ghníomhachtú DDR ROS-idirghabhála (upregulation próitéin DR yH2A.X) agus gabháil timthriall cille (le léiriú laghdaithe de p21Maf1/Cipl agus p16INK4a)[4]. Mar thoradh ar an gciorcal fí dealraitheach seo, mura bhfuil sé briste, bíonn seangacht ag méadú. Mar sin, is príomhfhachtóirí iad feabhsuithe ar fheidhm na miteachondrial agus ar an stádas ocsaí athraithe chun an leamhsháinn seo a bhriseadh.

Laghdaítear an cóimheas NAD*/NADH mar thoradh ar sheanaoise mitochondrial a bhaineann le mífheidhm (MiDAS), as a leanann gníomhachtú AMPK agus p53, as a dtagann an dá ghabháil fáis de chealla séineachais (de bharr gníomhachtaithe p53, le pyruvate a chuireann cosc ​​ar ghabháil fáis MiDAS. ach gníomhaíocht NF-kB a athbhunú) agus gníomhachtú AMPK-idirghabhála p53 ag laghdú secretion IL-1 [3]. Tugann sé seo le tuiscint go bhfuil patrúin iolracha agus casta ASAP sa chaoi is gur féidir le straitéisí athchláraithe a bhraitheann ar IL-6 timthriall fí na mífheidhme mitochondrial (MiD)-spleách DR a bhriseadh trí chóimheas NAD móide/NADH a mhodhnú (b'fhéidir i gcomhthreo leis an bhfreagra pyruvate) agus freagra á thabhairt ar chur chun cinn an mhicrea-thimpeallacht senescence. Tugann sé le tuiscint go bhfuil teacht chun cinn agus marthanacht microenvironments athnuachan san fhuil [30] (m.sh., microenvironment athnuachan inchríneacha), chomh maith le microenvironments athnuachan imdhíonachta, ríthábhachtach mar gheall ar a nádúr sistéamach (a dhéanann difear beagnach gach cealla) agus leithead a n-éifeachtaí. (páirteach i mbeagnach gach cosán a bhaineann le hathnuachan).

Déanann nochtadh gearrthéarmach ar Oct4, Sox2, Klf4, agus c-Myc (OSKM) (ar a dtugtar "fachtóirí Yamanaka") feinitíopa aosaithe na gceall a aisiompú[31], rud a léiríonn go bhfuil seanteacht inchúlaithe [32]. Ciallaíonn sé seo gur straitéis nua é athnuachan na gcealla seanaoise chun cur isteach ar thimthriall fí an aosaithe trí hoiméastáis athnuachana dinimiciúil a chruthú ar ilbhealaí le chéile. Mar sin féin, tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara go bhféadfadh teip in athnuachan MSCanna a bheith mar thoradh ar fhoirceannadh roimh am ar athchlárú[3]. Mar sin, is idirghabháil fhéideartha fhrith-aosaithe é athchlárú páirteach (a shainmhínítear mar léiriú fachtóirí Yamanaka chun feinitíopa aosaithe na gceall a aisiompú ach gan gaschealla iolracha spreagtha ag iPSCs a fhoirmiú) [31] (Fíor 1).

3. Straitéisí chun Seansaireacht a Fhilleadh agus na Meicníochtaí Bunúsacha Féideartha

3.1.Teiripí Athchláraithe-Bhunaithe chun Pianbhreith a Chúnamh

Leathnaíonn athchlárú páirteach ag an am céanna telomeres, cuireann sé bac ar p53, agus athchóiríonn sé feidhm mitochondrial [31]. Is díol spéise é gur léirigh an ró-léiriú transcriptase droim ar ais telomerase i lucha trasgenacha (Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert) friotaíocht siadaí feabhsaithe agus fuarthas amach go gcuireann sé cosc ​​ar mheathlú a bhaineann le dul in aois (atrophy go príomha) agus próisis athlastacha, leibhéil fola níos airde IGF1, agus a laghdú i bhfócas y-H2AX. Tá caoinfhulaingt méadaithe glúcóis agus comhordú neuromuscular ina chúis le saolré meán níos faide [40]. Rialaíonn an conair telomere-p53-PGC agus a líonra géine iartheachtacha staid fheidhmiúil na n-orgán iolrach agus aosaithe: mar thoradh ar leibhéil mhéadaithe p53(Trp53) coisctear cosc ​​ar receptor-gáma-gamma gníomhachtaithe iomaitheoir-ghníomhachtaithe peroxisome-l alpha (PGC -1o)Déantar slonn líonra PGC a athchóiriú go hiomlán nuair a scriostar líne ghaiméite p53; PGC-1athshocraíonn slonn riospráid miteachondrial, feidhm chairdiach, agus allastéarach glúcóis [41]. Ina theannta sin, maolaítear feinitíopaí a bhaineann le seanaoise ceallacha [4] trí chomhghníomhaitheoir gabhdóra-gháma atá gníomhachtaithe peroxisome a laghdú. Tugann sé seo le tuiscint gur féidir le léiriú timthriallach gearrthéarmach OSKM epigenome cealla senescent in vivo a athnuachan, p16lnk4a agus SASP a laghdú, agus tionchar a bheith aige ar bhealaí rialála éagsúla a bhaineann le seandacht (cosúil le mífheidhm mitochondria, damáiste DNA, fillte próitéin lagaithe, giorrú telomere, agus athlasadh. [31]), mar sin ag feidhmiú éifeacht sineirgisteacha frith-aosaithe.

Fíor 1. Dul chun cinn tábhachtach san athbheochan trí athchlárú páirteach. Manukyan et al: Athchóirigh naoi lá de léiriú OSKML an leibhéal próitéin heterochromatin 1 (HP1 ) i fibroblasts daonna senescent [32]. Ocampo et al: Maolaigh léiriú gearrthéarmach OSKM feinitíopaí aosaithe agus saolré méadaithe na lucha progeria (lucha LAKI4F)[31]. 34]. Horvath et al: D’fhorbair Steve Horvath “clog eipigenéiteach” bunaithe ar mheitiliú DNA chun méid na haoise a mheas (clog Horvath)[35]. Sarkar et al.: D'athchóirigh abairt OSKMNL gearrthéarmach an aois epigenetic (clog Horvath) de fibroblasts daonna d'aois agus cealla endothelial trí aistriú mRNA [36]. Lu Y et al.: Le cóireáil OSK athshocraíodh an aois epigenetic (clog Horvath) agus athchóirigh fís na lucha tríd an veicteoir víreas adeno-ghaolmhar (AAV)[37]. Gill et al: Rinne athchlárú neamhbhuan (OSKM) cealla daonna aibí a athnuachan [38]. Alle et al: Mhéadaigh cóireáil OSKM an saolré agus feabhsaíodh feinitíopaí roimh am i lucha progeria [39].

Mar gheall ar an gcarachtar "asincrónach" a bhaineann le dul in aois, bíonn tionchar fabhrach ag athchlárú cille seanaoise ar na fíocháin a mbíonn tionchar acu ar aosú ar dtús (m.sh., fíochán saille, an córas imdhíonachta, agus fibroblasts [1,2]). Cuirimid tús, mar sin, lenár bplé le fíochán adipose (Fíor 2). Is minic a bhíonn meath ar adipocytes subcutaneous ag dul in aois, marcáilte ag ídiú na gcealla réamhtheachtaithe adipose [42], rud a fhágann go n-athrófar dáileadh fíocháin saille - ie, saill bán níos visceral agus níos lú saille donn [43,44] freisin. mar thaiscí saille ectopic [45]. Tá an claochlú seo mar thoradh ar chiorcal fí de mhicrea-thimpeallacht atá ag dul in aois a tháirgeadh trí éagothroime sa stát athlastach agus sa stát meitibileach cheallacha a bhaineann le dul in aois agus, dá réir sin, cur isteach ar homeostasis cheallacha (proteostasis) [46].

Mar thoradh ar íogaireacht na gcealla réamhtheachtaithe gile (de bharr laghdú sirtuin 1) tá carnadh adipocytes senescent [43], a secrete fachtóirí pro-athlastacha atá sa chéad chuid den microenvironment senescent agus a chur faoi deara insíothlú athlastacha ainsealach de fíochán saille [47]. De réir mar a athdháileann aosú saill (méaduithe ar an saille visceral), iompraíonn fíochán adipeach seanaoise an staid athlastach ainsealach a bhaineann le seanaoise (Mcp-1 agus l-6) ar fud an choirp agus carnann sé de réir a chéile.

Tá méadú ar fhíochán saille bán ina chúis le laghdú ar leibhéil glutamine i bhfíochán adipose, rud a fhágann go dtiocfaidh méadú ar glicealú macrophage i bhfíochán adipose, méadú ar thrascríobh pro-athlastach, agus secretion suimeanna móra SASP isteach sa microcirculation imeallach, ag giniúint an dara cuid den microcirculation senescent [ 48].

Itheann macrófaigí M1 i bhfíochán geal senescent méideanna móra de NAD móide [11,12], agus secrete adipocytes níos lú en amp mar gheall ar seanaoise [49,50], a eascraíonn i éagothroime sistéamach cóimheas NAD móide / NADH (níos ísle), a luathaíonn seanaoise a bhaineann le mífheidhm mitochondrial i gcealla ar fud an chomhlachta [3], rud a fhágann go bhfuil éagothroime i stádas meitibileach fuinnimh (méadú glycolaithe) agus cruthaítear an tríú cuid den mhicrea-thimpeallacht senescent.

Tá neamhoird meitibileach mitochondrial ina chúis le cosáin glycolytic feabhsaithe agus neamhoird redox ceallacha, rud a fhágann go bhfuil neamhoird redox sistéamach [3,4]. Laghdaíonn fibroblasts sistéamach faoi thionchar na chéad trí chuid den seangacht agus a n-íogair féin, an secretion GST, ag déanamh sárocsaídiúcháin sistéamach níos measa agus ag cruthú an ceathrú cuid den microenvironment senescence [51].

Cuireann an neamhord redox isteach go láidir ar chobhsaíocht ghéanómach [5], ag giniúint go leor próitéiní míchumraithe, a fhoirmíonn comhiomláin a dhíbirt as na cealla agus adipocytes, a scaoileann mitochondria d'aois freisin, mar an cúigiú cuid den mhicrea-thimpeallacht seanaoise [52-54].

cosáin trí ró-eisiúint ar Sirt1 [43,55])trí ró-eisiúint OSKM de bharr doxycycline. Is féidir feabhas cuimsitheach a chur ar tháscairí seanaoise (laghdú ar p16,p21, senescence-associated -galactosidase, etc.) mar thoradh ar aisiompú seanaoise trí athchlárú, agus féadfaidh sé, ag an am céanna, feinitíopaí rúnaithe seanaoise-ghaolmhara a fheabhsú (laghdú Mcp-1 agus I-6, MMP13) agus fiú feabhas a chur ar stádas meitilation histone (laghdú i H3K9me3, H4K20me3)[31]. Le hathnuachan fíocháin ghairid (fadú telomere, athmhúnlú athnuachana feinitíopach, agus deisiú damáiste géine a chur chun cinn), déantar an t-uasrialú adipocyte glutaminase 1 [56] a aisiompú agus mar sin tarrtháil an fíochán ón stát ídithe glutamine de bharr dul in aois. Feabhsóidh leibhéil mhéadaithe glutamine an stát athlastach ainsealach a bhaineann le dul in aois ar scála sistéamach trí laghdú a dhéanamh ar thrascríobh géinte pro-athlastach i macrophages i bhfíochán adipose [48]. Ciallaíonn sé seo go laghdaítear táirgeadh feinitíopaí secretory senescence-bhainteacha, rud a fhágann gur fearr a choimeád ar bun staid óige sna fibroblasts máguaird, adipocytes, agus iad féin. Cuireann an t-athchlárú chun cinn freisin táirgeadh secretory en amp i vesicles seachcheallacha. Tríd an NAD móide ábhar na gceall a athrú chun a staid meitibileach mitochondrial agus hoiméastáis redox a rialáil, cuireann en amp athnuachan cealla éagsúla chun cinn ar fud an choirp (feabhsaítear feinitíopaí secretion pancreatic agus hipitealacha, agus ar an mbealach sin méadaítear éifeachtaí frith-aosaithe trí hormóin)[49,57 ]. Ní hamháin go bhfeabhsaíonn athnuachan Macrophage athnuachan an fheinitíopa rúnda sistéamach ach freisin maolaíonn sé díghrádú NADf trí CD38expression laghdaithe [11]. D'fhéadfadh go mbeadh éifeacht sineirgisteacha frith-seanseachta aige seo le en amp. Feabhsaíonn NAD móide agus feinitíopa rúnach athnuaite (b’fhéidir trí athchlárú meitibileach nó trí athnuachan cille trí rialachán ERK-AMPK P16 agus P53) cumas rúnda GST na bhfibreablasta. D'fheabhsaigh seachadadh GSTI chuig orgáin ar fud an choirp trí fheithiclí eischeallacha hoiméastáis ocsaí ceall, rud a d'fhág go raibh éifeacht fhrith-aosaithe geallta (feabhsaítear stádas redox ae agus aosú duáin)[51]. Nuair a chuirtear le chéile, táirgeann athchlárú áitiúil trí chumarsáid cheallach sistéamach (en amp, YSAP, GST, etc.) éifeachtaí frith-aosaithe sineirgisteacha (feabhsú ar redox agus míchothromaíochtaí meitibileach de bharr seanaoise mitochondrial agus éagobhsaíocht próitéine de bharr seanaoise ribosómach). Mar sin féin, is fiú a thabhairt faoi deara go bhfuil gá le staidéir bhreise chun a chinneadh an féidir le hathchlárú athruithe leordhóthanacha a dhéanamh ar an bhfeinitíopa rúnach agus an féidir le cumarsáid idircheallacha feinitíopa rúnda na gceall cóngarach a athrú. (saighead dubh: spreagthach díreach, saighead chruinn: timthriall, saighead poncaithe: spreagthach trialach, saighead síos faded: laghdú, suas saighead faded: méadú; léiríonn na línte poncaithe liath feabhsuithe macra-leibhéil ar an taobh clé agus feabhsuithe micrea-leibhéil ar dheis , an dá scartha le línte poncaithe glasa).

Sroicheann neamhréireanna próitéine teorainn uachtarach an urscaoilte ceallacha agus leanann siad ag carnadh, ag déanamh damáiste do mheicníocht deisiúcháin ghéiniteach na cille, rud a chuireann isteach ar gach feidhm cheallacha i stát bás do-aisiompaithe, ag scaoileadh dramhaíola tar éis a bháis agus mar sin ag cruthú an séú cuid den mhicrea-thimpeallacht senescent. . (Dá bhrí sin, d'fhéadfadh sé nach seachnófar an próiseas scaoileadh comhartha seanaoise le linn bás cille seanaoise nuair a bhaintear cealla seanaoise).

3.2.Príomhmheicníochtaí Féideartha a Bhaineann le Teiripí Athchlárú Bhunaithe

3.2.1. Coscairí Kinase Cleithiúnacha Cyclin (lch 16INK4A)

Tugann línte iomadúla fianaise le fios go bhfuil baint mhór ag p16INK4A leis an bpróiseas aosaithe, a d’fhéadfadh feidhmiú mar ionad rialaitheach eile i straitéisí frith-aosaithe. Tá lucha le leibhéil ísle seicphointe timthriall cille léiriú kinase BubR1 ag fulaingt ó luasghéarú le linn dul in aois chomh maith le leibhéil arda p16NK4A i bhfíocháin a bhfuil histeapaiteolaíocht a bhaineann le haois [58]. Ba chúis le sóchán spriocdhírithe p16INK4A moill aosaithe sna lucha BubR1. Lean an mhoill seo ar aghaidh mar aon le leibhéil laghdaithe de chealla seanaoise. Nochtann sé seo nasc idir aosú bitheolaíoch agus senescence ceallach [59]. I lucha INK-ATTAC, i gcás ina maraítear cealla senescent a léiríonn p16NKA go sonrach, méadaíonn caillteanas cealla senescent an saolré agus an réimse sláinte [60]. Tá sé tugtha faoi deara go gcuireann p16NK4Ablocks ar fheidhm E2F agus dá bhrí sin cuireann sé bac ar ghníomhaíocht tionscnóra a-klotho chun seanchas a luathú[61]. Cuireann an p16INK4l cosc ​​ar dhíghníomhú fosfarylation retinoblastoma(Rb) trí chosc a chur ar kinases atá ag brath ar D cyclin. Ansin represses Rb léiriú fachtóirí trascríobh E2F trí earcú histone deacetylases dá tionscnóir. Cuireann an cosán gníomhachtaithe retinoblastoma (Rb) chun cinn ag an am céanna foirmiú fócais heitreacrómataigh a bhaineann le seantagairt (SAHF), ag scagadh ar an gcaoi chéanna an mheicníocht chun cinn seanógachta p16INK4a [62].

Tá sé conspóideach an bhfuil fo-iarsmaí de ablation cealla p16INK4a-dearfach. Is féidir fo-iarmhairt fiobróis san ae agus fíocháin perivascular a bheith mar thoradh ar bhaint cealla dearfacha p16NK4a, rud a laghdaíonn ionchas saoil [63]. Dá bhrí sin tá athchlárú páirteach na gceall senescent ar cheann de na réitigh féideartha ar an bhfadhb seo.

Baintear an t-alt seo as Cealla 2022, 11, 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells