Tionchair Tairbheacha Forlíonta Eisghineacha Ketogenic ar Phróisis Aosaithe agus ar Ghalair Néar-mheathlúcháin a Bhaineann le hAois Cuid 4

Tá sé léirithe go bhféadfadh deireadh a chur le cealla senescent ag senolytics (mhanglaim assenolytic den sórt sin ina bhfuil quercetin agus dasatinib) éifeachtaí maolaitheacha galair a bhaineann le haois, mar ghalar Alzheimer agus galar Parkinson, agus sláinte a fheabhsú i ndaoine scothaosta [192,203,219].

Le síneadh ar shaolré an duine, tá aird níos mó agus níos mó tarraingthe ag drugaí frith-aosaithe. Chomh maith le atrophy muscle a mhoilliú agus galair ainsealacha a laghdú, d'fhéadfadh tionchar dearfach a bheith ag drugaí frith-aosaithe ar chuimhne.

Ar an gcéad dul síos, is minic go mbíonn feidhmeanna frithocsaídeacha ag drugaí frith-aging. Tá damáiste radacach saor in aisce ar cheann de na cúiseanna atá le dul in aois, agus is féidir le frithocsaídeoirí cabhrú le laghdú a dhéanamh ar an damáiste a dhéanann fréamhacha saor in aisce. Tá sé tugtha le fios ag roinnt staidéir gur féidir le substaintí frithocsaídeacha cosúil le vitimín C, vitimín E, etc. damáiste cille inchinn a chosc go héifeachtach agus dá bhrí sin tionchar dearfach a bheith acu ar chuimhne.

Ar an dara dul síos, is féidir le roinnt drugaí frith-aosaithe fás néaróin inchinn a chur chun cinn freisin agus cumas foghlama agus cuimhne a fheabhsú. Mar shampla, léirigh roinnt iontógáil fadtéarmach forlíontaí aiste bia, drugaí cerebrovasoactive, amidases, agus drugaí eile éifeachtaí féideartha ar fheabhsú cuimhne.

Ar deireadh, is féidir le héifeachtaí modhnaithe drugaí frith-aosaithe cabhrú le cuimhne a fheabhsú freisin. Mar shampla, is féidir le roinnt drugaí stéaróideach ról dearfach a imirt chun cuimhne a fheabhsú trí chothromaíocht neurotransmitters san inchinn a rialáil.

Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara nach féidir le drugaí frith-aosaithe ach cuidiú le claonadh an chaillteanais chuimhne a mhaolú, gan bronntanas cuimhne a athrú. Ina theannta sin, is fearr drugaí frith-aging sábháilte agus iontaofa a roghnú agus iad a úsáid de réir na moltaí sna treoracha drugaí chun fo-iarsmaí a sheachaint.

Tríd is tríd, tá caidreamh dearfach idir cógais frith-aosaithe agus cuimhne. Trí úsáid a bhaint as míochainí frith-aosaithe go cuí, codlata leordhóthanach a chothabháil, agus ithe sláintiúil, is féidir linn an próiseas aosaithe a mhoilliú agus dea-chuimhne agus feidhm chognaíoch a chothabháil. Ní mór dúinn cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche deserticola feabhas mór a chur ar chuimhne toisc gur ábhar íocshláinte traidisiúnta Síneach é Cistanche deserticola le go leor éifeachtaí uathúla, agus is é ceann acu cuimhne a fheabhsú. Tagann éifeachtúlacht Cistanche deserticola ó na comhábhair ghníomhacha iolracha atá ann, lena n-áirítear aigéad tannic, polaisiúicrídí, gliocóisídí flavonoid, etc. Is féidir leis na comhábhair seo sláinte inchinne a chur chun cinn trí bhealaí éagsúla.

Cliceáil a fhios 10 bealaí chun cuimhne a fheabhsú

Is é straitéis cheimotherapeuticc eile ná riaradh senesomorphics (m.sh., metformin agus rapamycin) chun gnéithe senescence (m.sh., laghdú ar tháirgeadh agus scaoileadh fachtóirí SASP) (Fíor 1) a mhaolú gan deireadh a chur le cealla senescent, a d'fhéadfadh moill a chur ar aosú agus forbairt de. galair a bhaineann le haois [194]. Moladh go bhfuil ról ag mTOR, i measc nithe eile, i rialú saoil [220].

Go deimhin, is féidir le rapamycin (sirolimus; mar inhibitor mTOR) (Fíor 1) an baol a bhaineann le galair a bhaineann le haois a fhorbairt, mar shampla galair neurodegenerative, chun laghdú ar fheidhmeanna cuimhne agus foghlama a bhaineann le haois a fheabhsú agus chun fad saoil a leathnú [74,220].

Laghdaíonn Rapamycin carnadh sed A agus Tau as a dtagann laghdú ar chaillteanas néaróin, néar-athlasadh maolaithe, agus maolaítear feidhm chognaíoch i múnlaí luiche de ghalar Alzheimer [221]. Cuireann Resveratrol imréiteach peptides A chun cinn freisin [95], is dócha trí chosc ar mTOR agus gníomhachtú AMPK [, 5], agus cuireann sé cosc ​​​​ar lagú cognaíocha [222] i línte cealla agus samhlacha éagsúla de ghalar Alzheimer.

Mar sin, tugann na torthaí seo le fios go n-imríonn resveratrol agus rapamycin éifeachtaí neuroprotective, maolaitheacha ar shláinte, ar shaolré, agus ar ghalair a bhaineann le haois trí mhodhnú uathphagy agus próitéostasis (trí chosc mTOR), chomh maith le athlasadh, i measc daoine eile [211,212,220] (Fíor 1) .

Laghdaigh Rapamycin agus metformin (drugaí antidiabetic, a laghdaíonn leibhéil IGF, friotaíocht insulin, uair amháin, agus leibhéil insulin) carnadh -synuclein agus laguithe iompraíochta feabhsaithe i múnlaí galar Parkinson [74,220,223].

Ina theannta sin, cuireann metformin bac ar an slabhra iompair leictreon mitochondrial (coimpléasc ETC I: NADH / ubiquinone oxidoreductase; mar sin fosfar ocsaídiúcháin), dá bhrí sin, méadaíodh na cóimheasa citoplasmacha AMP/ATP agus ADP/ATP mar thoradh ar ghníomhachtú gdirect (fosfarylation) AMPK [224,225] agus laghdú ar Leibhéal ROS [226]. Feabhsaíonn gníomhachtú AMPK (m.sh., le metformin) (Fíor 1) bithghineas mitochondrial (viaSIRT1/PGC-1 ) agus béite-ocsaídiú lipid (trí ACCanna), cuireann sé bac ar tháirgeadh glúcóis hepatic agus maolaíonn sé próitéasas (via. cosc mTOR), a fheabhsaíonn autophagy (trí chosc mTOR agus gníomhachtú ULK1), taispeánann sé hypoglycemia (laghdú ar leibhéil glúcóis plasma, m.sh., trí íogaireacht inslin hepatic feabhsaithe as a dtagann laghdú ar tháirgeadh glúcóis hepatic), a fheabhsaíonn braiteadh cothaitheach (trí IIS/mTOR/SIRT1 cosáin), cuireann sé bac ar NF-κB, feabhsaíonn sé deisiú DNA agus laghdaítear leibhéal na gcítocíní pro-athlastacha (m.sh., trí ghníomhachtú SIRT1) [6,12,225–228] as a laghdaítear éifeachtaí ar phróisis aosaithe agus galair néar-athlúcháin gaolmhara.

Mar thionchair neamhspleácha AMPK, is féidir le metformin bac a chur ar tháirgeadhROS (trí, m.sh., cosc ​​ar mitochondrial ETC agus fachtóir athscríobh fachtóir núicléach erythroid 2-fachtóir gaolmhar 2/Nrf2) (Fíor 1), feabhas a chur ar uathphacáistiú (trí chosc díreach ar mTOR ), gníomhaíocht SIRT1 a fheabhsú (go háirithe nuair a laghdaítear leibhéal NAD+ go mór), freagairt cosúil le damáiste DNA a ghníomhachtú (agus éascaíonn sé deisiúchán DNA dóchúil trí p53), maolú ar chomharthaíocht NF-κB agus sintéis (scaoileadh) proinflammatorycytokines, bac a chur ar fhachtóirí SASP trí Nrf2 agus laghdú leibhéal inslin agus leibhéil IGF-1 mar sin inslin/IGF-1 comharthaíocht (a laghdaíonn gníomhaíocht mTOR) [66,86,225,229–232].

Is féidir leis na próisis seo go léir saolré a mhéadú agus éifeachtaí maolaithe a spreagadh ar aosú agus ar ghalair a bhaineann le haois, mar shampla galar Alzheimer agus galar Parkinson [224,225,233]. ) [234], tionchar a imirt ar mhodhnuithe histone (m.sh., trí ghníomhachtú SIRT1, cosc ​​​​ar HDACanna Aicme II agus HAT fosfarylation) trí chosáin AMPK-spleách agus neamhspleácha [235], méadú ar leibhéil roinnt miRNAs, a bhfuil baint acu le rialáil aosú agus seanaoise cille, is dócha trí AMPK [236] agus giorrú laghdaithe telomere (m.sh., trí AMKP/PGC-1 /telomeric atriallach ina bhfuil RNA/TERRApathway; tá TERRA tras-scríofa ó telomeres agus tá ról tábhachtach aige i gcosaint sláine telomere) [225,237,238 ] (Fíor 1).

Go deimhin, léiríodh gur féidir le gníomhachtú AMPK léiriú géine a fheabhsú (m.sh., trí phosphorylation/díghníomhachtú HDACsand gníomhachtú HAT 1-d’éirigh le haicéitiliú histones) agus bac a chur ar thrascríobh géine (m.sh., trí leibhéil cheallacha NAD+ feabhsaithe, agus , mar thoradh air sin, méadú ar ghníomhaíocht dí-aicéitiliú SIRT1) [235]. Thairis sin, is féidir le resveratrol saolré a leathnú freisin agus galair neurodegenerative a chosc [239].

Mar shampla, is féidir le resveratrol éifeachtaí frith-athlastacha agus frith-ocsaídiúcháin a ghiniúint (m.sh., laghdaítear leibhéal ROS, p53, NF-κB agus cytokines proinflammatory, mar shamplaTNF- agus IL-1) [5] agus méadú ar ionchas saoil meánach. agus an saolré uasta i múnlaí de ghalar Alzheimer [240]. Thairis sin, d'fheabhsaigh resveratrol feidhm néaróin mótair agus leathnaigh sé an saolré i múnla luch de scléaróis cliathánach amyotrophic [241].

Moladh go bhféadfadh resveratrol a éifeachtaí a chur i bhfeidhm trí ghníomhachtú AMPK/SIRT1-cosáin mhodhnaithe [242] (Fíor 1) trína bhféadfaidh an druga seo roinnt foshraitheanna a dhí-aicéitiliú, mar asp53, PGC-1 , FOXO (m.sh., FOXO3). Mar shampla, is féidir le SIRT1 ROS agus NF-κB-evokedeffects (m.sh., neuroinflammation) a laghdú trí Nrf2 [5] (Fíor 1).

Moladh freisin, áfach, go bhféadfadh ní amháin SIRT ach freisin PGC1- slonn Nrf2 [244,245] a mhéadú agus cuireannAMPK le traslonnú núicléach an Nrf2 [246] a fheabhsú. Bunaithe ar na torthaí seo, forbraíodh comhdhúile sirtuin-ghníomhachtaithe níos éifeachtaí, mar shampla SRT2104, a d'fhéadfadh druga frith-aosú a bhfuil tuar dóchais inti (m.sh., mhéadaigh sé saolré agus laghdaigh próisis athlastacha) [247].

Is féidir le táirgí nádúrtha eile, mar shampla curcumin, beriberi,ne, agus quercetin [6] éifeachtaí dearfacha a ghiniúint freisin ar shaolré (trí dul in aois a bheith ag dul in aois), galair a bhaineann le haois agus le haois, mar shampla, trí ghníomhachtú AMPK agus cosc ​​mTOR (m.sh., a aslú. autophagy), gníomhachtú SIRT1 (chun bithgenesis mitochondrial a chur chun cinn) agus éifeachtaí frith-athlastacha [74,248-250].

Thuthe s, tugann riaradh drugaí ceimiteiripeacha le fios go ndéanann uirlisí teiripeacha agus drugaí, próisis aosaithe a mhodhnú trí ghníomhú nó cosc ​​​​ar bhealaí comharthaíochta áirithe agus is féidir leo forbairt (nó comharthaí a fheabhsú) galair néar-mheathlúcháin a scriosadh freisin (cosúil le galar Alzheimer, agus taobh Parkinson agus scléaróis cliathánach amyotrófach) , feabhas a chur ar fheidhmeanna cuimhne agus foghlama, chomh maith le fad saoil a leathnú.

3. Éifeachtaí Cetosis ar Ghalair Reatha Saoil, Aosaithe agus Néar-mheathlúcháin a Bhaineann le hAois a Mhaolú

3.1. Éifeachtaí Neuroprotective a Spreagtar le Cetosis agus Bealaí Comharthaíochta Iartheachtach

Tá sé léirithe gur féidir le ketosis agus riaradh HB (mar bhreosla malartach fuinnimh in aghaidh glúcóis) táirgeadh ATP mitochondrial agus scaoileadh ATP a mhéadú, rud a fhágann go dtiocfaidh méadú ar leibhéal extracellulasel de adenosine purine nucleoside (trí mheitibileacht ATP) [251-253].

Is féidir le Adenosine a chuid gabhdóirí a ghníomhachtú as a dtiocfaidh strus ocsaídiúcháin laghdaithe (leibhéal ROS) [254] agus próisis athlastacha laghdaithe [255]. Go deimhin, d'fhéadfadh leibhéal feabhsaithe ROS mPTporese a ghníomhachtú (oscailte) agus dá bhrí sin díchúpláil an chórais iompair leictreon ó tháirgeadh ATP, is féidir le laghdú HB-léirithe i dtáirgeadh ROS [94] feabhas a chur ar riospráid mitochondrial agus táirgeadh ATP [49].

Moladh freisin go n-ardódh ketosis teiripeach na héifeachtaí coisctheacha GABAergic [22,256], laghdaigh scaoileadh glutamate agus excitability neuronal de bharr glutamate [256,25,7], agus modhnú (méadú) an leibhéal dedopamine, adrenaline, noradrenaline, ne, agus serotonin [ 258,259].

Mar rialtóir géine epigenetic, is féidir le HB bac a chur ar ghníomhaíocht an teaghlaigh HDAC clasaiceach (HDACanna Aicme I agus Aicme IIa) as a dtiocfaidh aicéitiliú feabhsaithe iarmhar histone s, agus mar sin is féidir rochtain a fháil ar DNA le haghaidh fachtóirí trascríobh, mar FOXO3A [53,132,260].

Gineann FOXO3A léiriú feabhsaithe ar ghéinte frithocsaídeacha éagsúla, feabhsaíonn sé homeostasis mitochondrial (m.sh., trí rialáil bithgenesis mitochondrial agus sintéis ATP), agus laghdaítear strus ocsaídiúcháin [260,261]. Ina theannta sin r, is féidir laghdú ar strus ocsaídiúcháin a ghiniúint freisin trí chosc ar HDACanna de bharr HB trí mhaolú ar strus ER [262].

Tá sé léirithe freisin, go bhféadfaí léiriú fachtóir neurotrófaigh inchinn-díorthaithe (BDNF) a mhéadú trí chosc ar HDACanna [263] a spreagtar le HB [263] trína n-eascraíonn éifeachtaí spreagthacha-athlastacha HB (trí chosc ar NLRP3, NF-, κB agus proinflammatorycytokine). leibhéil) [264,265], méaduithe riospráid mitochondrial agus leibhéil ATP [266], feabhsaíonn sé gníomhaíocht einsímí frithocsaídeacha (cosúil le SOD), agus cosnaíonn sé fíocháin i gcoinne excitotoxicity glutamate-spreagtha [267,268].

Tá sé léirithe freisin gur féidir le HB léiriú géine a mhodhnú trí ugh a chur chun cinn ar acetylation histone agus neamh-histone byHATs [266,269]. Ina theannta sin, féadann sé ceangal díreach a dhéanamh le próitéin RNA-cheangailteach hnRNPA1 (ribonucleoprotein núicléach ilchineálach A1), a rialaíonn próitéin, mar shampla, próiseáil agus feidhm RNA, chomh maith le cobhsú mRNA [59,270,271].

Léirigh staidéir roimhe seo go ngníomhaíonn HB, trí HCAR2, AMPK as a dtiocfaidh giniúint NAD, rud a mhéadaíonn gníomhaíocht SIRTanna (m.sh., cosáin SIRT1 agus SIRT3; HB/HCAR2/NAD+/SIRTs) [272] (Fíor 1) agus dá bhrí sin éifeachtaí neuroprotective a mhúscailt [53,83,273,274].Trí chonair HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB agus HB/HCAR2/AMPK/mTORpathway, féadfaidh HB éifeachtaí frith-athlastacha a ghiniúint trí, mar shampla, cosc ​​a chur ar thrascríobh pro-athlastach. fachtóir NF-κB agus feabhsú autophagy, faoi seach [55,272,275], rud a fhágann go laghdaítear leibhéal gníomhairí proinflammatory (m.sh., TNF- , IL-1 ) [50,55,57,276]. Is féidir le conair HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A tionchair frithocsaídeacha a mhúscailt, strus ocsaídiúcháin a laghdú trí ghéinte frithocsaídeoirí a léiriú níos mó (eg, superoxide mangainéise dismutase/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSODpathway) [1764,27,27, . Méadaíonn comhlachtaí céatóin an slonn ní hamháin HCAR2 [278,279] ach freisin SIRTanna (eg, SIRT1 agus SIRT3) agus PGC1- [164,278,280].

Tugann na torthaí seo le tuiscint gur féidir le conairí HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- agus HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- araon feidhmiú sa CNS. Go deimhin, is féidir tionchair neuroprotective PGC1- (m.sh., éifeachtaí frith-athlastacha agus cur chun cinn feidhmeanna miteachondrial) a mhodhnú trí ní amháin SRT1 ach freisin SIRT3 [278,281-283]. Moladh freisin go bhféadfaí éifeachtaí HBvoked ar fheidhmeanna miteachondrial (m.sh., bithghineas mitochondrial) a ghiniúint trí HB/HDAC/BDNF/PGC1- cosán [284].

Ina theannta sin, is féidir le cetóis cur in iúl PPARanna agus gníomhaíocht an Nrf2 san inchinn a fheabhsú trí HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 nó HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1- / cosán Nrf2 [285–287].

Tá sé molta go bhféadfadh cetosis léiriú UCPanna a fheabhsú, rud a laghdódh táirgeadh ROS [23,288,289] agus go gcosnófaí feidhmeanna mitochondria agus miteacoindrial (m.sh. trí strus ocsaídiúcháin a laghdú) trí HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC a ghníomhachtú{5 conair }} /UCP1 [283] agus/nó HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2pathway [278].

Ina theannta sin, ní hamháin gur féidir le ketosis (HB, ach freisin laghdú ar an leibhéal glúcóis próisis athlastacha a mhaolú trí ghníomhaíocht athlastach NLRP3 laghdaithe. Is é sin, is coscaire endogenous é HB de NLRP3 inflammasome, is dócha trí HB/NLRP3/IL-1R( Conair IL-1 receptor)/NF-κB, ach d'fhéadfadh méadú ar an leibhéal glúcóis gníomhaíocht NLRP3 agus próisis athlastacha a fheabhsú.

Ina theannta sin, ardaíonn leibhéal glúcóis feabhsaithe go hiondúil insulevel as a dtagann laghdú ar shintéis coirp céatóin [290–292]. Cruthaíodh go laghdaigh EKSanna leibhéil glúcóis [21,26,28,36,293], agus mar sin d'fhéadfadh siad gníomhaíocht chosáin chomharthaíochta AMPK/SIRTanna a mhéadú agus éifeachtaí a tharraingítear chun cuimhne mTOR a chosc (Fíor 1).

Mar sin, bunaithe ar staidéir roimhe seo, bealaí HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR, agus HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB (éifeachtaí frith-athlastacha) , cosán HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A (feabhsú feidhmeanna miteachondrial, tionchair frithocsaídeacha), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } /Nrf2 agus cosáin HCAR2/AMPK/Nrf2 (feabhsaítear feidhmeanna miteachondrial, éifeachtaí frithocsaídeacha agus frith-athlastacha), cosán HB/HDAC/BDNF/PGC1- (feidhmeanna mitochondrial a fheabhsú; frithocsaídeach agus frith-athlastach tionchair), cosáin HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 agus/nó HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 (éifeachtaí frith-ocsaídeacha agus frith-athlastacha, ag feabhsú feidhmeanna miteachondrialacha) agus éifeachtaí modhnúcháin HB ar néar-tharchur (m.sh., córais purinergic, GABAergic, dopaminergic, noradrenergic agus glutamatergic), léiriú géine (m.sh., aicéitiliú feabhsaithe iarmhair histone trí HB/HDACanna, cur chun cinn aicéitiliú histone agus neamhhistone trí HB/ Is féidir feidhmeanna HATs agus hidroxybutyrylation of hisstones) agus RNA (m.sh., trí phróitéiní atá ag tairiscint RNA) a chur i ngníomh le linn ketosis (Fíor 2).

Mar thoradh air sin, d’fhéadfadh tionchar a bheith ag ketosis arna mhúscailt ag EKS (méadú ar leibhéil HB fola) ar na bealaí thuasluaite go léir thuasluaite (m.sh., mTOR-, AMPK- agus SIRTs-léirithe) bealaí comharthaíochta iartheachtach agus éifeachtaí modhnúcháin, a d’fhéadfadh éifeachtaí maolaitheacha a bheith mar thoradh orthu (m.sh., éifeachtaí frith-athlastacha) ar phróisis a bhaineann le haois (sainmharcanna aosaithe) (Fíoracha 1 agus 2).

Ina theannta sin, go teoiriciúil, d’fhéadfadh modhnú a ghintear le EKS ar na cosáin agus na héifeachtaí comharthaíochta seo a bheith in ann comharthaí a fheabhsú agus/nó moill a chur ar fhorbairt sainmharcanna nach mbaineann le dul in aois (amhail athruithe ar bhealaí gníomhaíochta braite cothaitheach, giorrú oftelomere, éagobhsaíocht ghéanómach, epigenetic. athruithe, mífheidhm mitochondrial, cumarsáid idir-cheallacha athraithe, seanchas ceallacha, cailliúint próitéostasis agus ídiú gascheall), ach freisin galair néar-mheathlúcháin a bhaineann le haois agus síneadh a chur leis an saolré (trí leibhéal méadaithe HB agus athruithe laghdaithe ar leibhéal glúcóis i ngníomhaíocht na gconairí comharthaíochta éagsúla). ) (Fíoracha 1 agus 2).

For more information:1950477648nn@gmail.com