Cad É Ról CD8 móide Cealla T i Fiobróis Duánach
Mar 20, 2022
Déan teagmháil le:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Meicníocht CD8 móide Cealla T chun Carnadh Myofifibroblasts a Laghdú le linn Fiobróis Duánach
Min Gao, Jing Wang, Jianghua Zang, Yina An agus Yanjun Dong
Réamhrá
Comhdhéanta de interstitialfiobróisagus glomerulosclerosis,fiobróis duáinIs minic a breathnaítear sa chéim dheireanach den ghalar ainsealach duáin (CKD) agus meastar é mar pharaiméadar coitianta de chineálacha éagsúla CKD. Na príomhthréithe paiteolaíocha agus imeachtaí lárnacha defiobróis duánachIs iad gníomhachtú fibroblast interstitial duánach agus méadú myofibroblast i ngalar duáin bhac agus sil-leagan aimhrialta agus iomarcach an maitrís extracellular, paiteolaíochtaí as a dtagann scrios na tubules duánach gnáth agus struchtúir interstitial. Is féidir le spreagthaí agus gortuithe éagsúla (lena n-áirítear Ang I, leibhéil arda glúcóis, hypoxia, ischemia, nephrotoxins endo nó exogenous agus móilíní imdhíonachta) damáiste cheallacha fíocháin agus léiriú táirgí móilíneacha ábhartha a chur in iúl[1], a mheastar a bheith ina gcúiseanna ríthábhachtacha do athlasadh tar éis gortú duáin géarmhíochaine (AKI) [2]. Tar éis gortú, earcaítear cealla athlastacha gaolmhara chuig an suíomh gortaithe ag grádáin tiúchan fachtóirí cemotactic [3], lena n-áirítear neutrophils, limficítí, monocytes / macrophages, cealla dendritic, agus cealla crann. Sa phróiseas, tá earcú cealla imdhíonachta bail ar fónamh orthu ag an upregulation na móilíní greamaitheacht secreted ag cineálacha éagsúla cealla laistigh den duáin gortaithe [4]. Táirgeann an tsraith imeachtaí seo tiúchan ard cítocíní áitiúla agus cothaítear micrea-thimpeallacht athlastach marthanach, agus ansin cuireann sé tús le fibroblasts agus miofibroblasts chun dul faoi ghníomhachtú agus leathnú, rud a fhágann go dtiocfaidh fibrogenesis duánach agus carnadh agus sil-leagan maitrís eischilleánach (ECM) as. Is iad myofibroblasts agus fibroblasts na príomhchealla éifeacht do tháirgeadh ECM. Is struchtúr an-dinimiciúil é an ECM a fheidhmíonn mar scafall tacaíochta do chealla parenchymal duánach. An chothromaíocht idir sil-leagan agus díghrádú ECMis atá riachtanach chun hoiméastáis fíocháin a chothabháil, ach is cúis le briseadh den chothromaíocht seofiobróis duánach.
cisteán ar díol
De ghnáth is próiseas cosanta é athlasadh a chuireann deireadh le damáiste agus a chuireann deisiú duáin chun cinn. Mar sin féin, spreagann athlasadh gan réiteach agus cuireann sé tús leisfiobróis duánach. Mar fhreagra ar cheimicíní arna scaoileadh ag cealla duánacha cónaitheacha gortaithe, tarraingítear cealla T ilchineálacha chuig an duán gortaithe i múnla defiobróis duánach[5-9]. Go dtí seo, rinneadh staidéar ar ról na gcealla T go heisiach trí úsáid a bhaint as teicnící ídiú éagsúla [10-13]. Léirigh staidéir mhéadaitheacha go n-imríonn cealla δT, cealla Th17 agus cealla CD4 móide T éifeacht phróifíle ar duáin gortaithe [11,14], ach cosnaíonn Tregs an duán ar ghortú agusfiobróis[15]. Is fiú a thabhairt faoi deara, is féidir le Tregs na cealla imdhíonachta gníomhachtaithe a mharú trí granzyme B nó Fas-FasL[16-18], agus macrófaigí trasdula feinitíopa a rialú chun athlasadh a chosc agus deisiú fíocháin a chur chun cinn [19-21]. Tá ról naCD8 móide cealla Ti athlasadh duánach agusfiobróisníos lú sainmhínithe. Anseo léirímid go bhfuil insíothlú deCD8 móide cealla Tann ar fud an phróisis iomlán athlasadh duánach agusfiobróisagus tá ról lárnach aige maidir le carnadh myofibroblasts sa duán gortaithe a rialú.
2. Carnadh Myofibroblast i DuánachFiobróis
Tá baint ag myofibroblasts le go leor galair fibrotic agus scarring tar éis gortú. Ag baint úsáide as luch tuairisceora trasgenic a chuireann in iúl próitéin fluaraiseacha glas feabhsaithe (GFP) atá á rialú ag an tionscnóir collagen cineál I alfa 1 (collal), Lin et al. aithníodh an bunús colla1-táirgeadh cealla sa duán. Léirigh na torthaí go raibh cealla ag cur in iúl -SMA thart ar 75 faoin gcéad de chealla GFP-dearfach [22]. Taispeántar mar sin gur príomhfhoinse táirgthe ECM iad myofibroblasts sna loit seo, agus is iad fibroblasts an príomh-ranníocóir freisin d’ECM fíocháin nascach. Feidhm thábhachtach eile de myofibroblasts agus fibroblasts is ea cothabháil homeostatach ECM na duán ina bhfuil cónaí orthu. Táirgeann fibroblasts MMPanna agus TIMPanna, a rialaíonn díghrádú agus sil-leagan ECM. Le linn athmhúnlú duánach agus réiteach athlasadh, athraíonn léiriú MMPanna agus TIMPanna an chothromaíocht go bhfabhar taisceadh ECM thar thimpeallacht maitrís-dhíghrádaithe, agus ina dhiaidh sin baintear myofibroblasts le apoptosis [23]. Féadfaidh na fibroblasts atá fágtha a thaispeánann staid chiúin teacht ó myofibroblasts ar ais agus fibrocytes fola forimeallach [24].
Bunús cruinn myofibroblasts le linnfiobróis duánachan-chonspóideach. Taighde suntasach ar thionscnamh myofibroblasts le linnfiobróis duánachbhain sé úsáid as teicneolaíochtaí rianaithe lín agus suímh mharcála agus mhol sé ar deireadh go bhféadfadh miófibreblastaí teacht ó chealla giniúna ilchineálacha (Fíor 1). Faoi láthair, áirítear ar bhunúis iolracha aitheanta gníomhachtú fibroblasts cónaithe [25,26], iomadú nó/agus difreáil peiricít [22 ,27,28], trasdul epithelial-mesenchymal(EMT)[29-31], trasdul endothelial-mesenchymal (Endo-MT)[32,33], agus cealla díorthaithe smeara [10,34-40 ], arb é gníomhachtú fibroblasts cónaitheach an príomhranníocóir [26]. Léiríodh i staidéar eile agus clasaiceach go raibh 35 faoin gcéad de na miófibreblastaí i múnla aontaobhach de bhacainn ureter (UUO).fiobróis duánachdíorthaithe ón smior [41]. Léiríodh le déanaí gurb éard atá sa chomhréir idirdhealú a dhéanamh ar ghaschealla mesenchymal (MSCanna)[42], trasdul fibrocytes-go-fibroblast [36,37] agus trasdul macrophage-go-myofibroblast (MMT)[39,43]. Ina theannta sin, tá ranníocaíocht de EMT (5 faoin gcéad ), Endo-MT (10 faoin gcéad ), agus fibroblast interstitial (50 faoin gcéad ). Níl comhmharcóirí peircitéití, amhail PDGFR- agus NG2, go hiomlán sonrach do pheircítí, agus mar sin tá sé fós le soiléiriú cé acu an daonra céanna iad na peiricítí a shainaithnítear agus na fibroblasts idir-rannacha [44]. Ina theannta sin, is dócha gurb iad fibroblasts cónaitheacha, cealla díorthaithe smior agus peircitéití for-shoithíoch na príomhfhoinsí fibroblasts gníomhachtaithe agus myofibroblasts i rith na n-uaireanta tosaigh tar éis UUO[22], ach ní smaoinítear ar miófhiobraicéid díorthaithe EMT agus Endo-MT. le feiceáil go dtí seacht lá tar éis UUO. Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara go bhfuil an maitrís collagen so-ghabhálach do próitéalaíocha sa chéim luath defiobróis duánach. Dá bhrí sin, go luath,fiobróisis inchúlaithe agus a choscfiobróisd'fhéadfadh a bheith ina chuid éifeachtach den chóireáil. Saincheist thábhachtach eile is ea go bhfuil méadú ag teacht ar an gcrioiteiripe atá bunaithe ar MSC mar gheall ar chumas na MSCanna cosaint a thabhairt i gcoinnefiobróisi galair duánach [45].
Go háirithe, fianaise aistrithe MMT agus fibrocyte-go-fibroblast go n-aistríonn myofibroblasts ó chealla smeara-díorthaithe. D’fhéadfadh MMT a bheith ina sheicphointe ríthábhachtach maidir le dul chun cinn athlasadh gan réiteach isteach sna duáin phataigineachafiobróis. Saincheist thábhachtach eile is ea aistriú fibrocyte-go-fibroblast ifiobróis duánachpataigineas. Ceist atá ann le fada an lá sa réimse seo is ea an gaol idir fibrocytes a dhíorthaítear ó smeara agus macrophages a tháirgeann collaigine. Mar gheall ar an easpa marcóirí eisiacha do na cealla seo, tá fadhbanna go háirithe ag baint le fibrocytes a aithint ó monocytes, macrophages, fibroblasts agus myofibroblasts. Tugann breathnuithe le déanaí spreagadh breise chun a shoiléiriú conas a d’fhéadfaí fibricítí a idirdhealú le Gr1CD115-feinitíopa Collagen It ó na cealla eile, agus ceaptar go bhforbraíonn siad sa smeara ó chealla réamhtheachtaithe mialóideacha agus go n-imíonn siad go suíomhanna gortaithe ina ndéanann siad idirdhealú. fibroblasts agus a chur chun cinnfiobróis duánach [35,37,46].
Fíor 1. Bunús ceallacha myofibroblasts i fiobróis duánach
Próiseas nafiobróis duánachrialaítear go príomha ag an leibhéal trascríobh géine mar fhreagra ar chomharthaí snáithíní extracellular iolracha. Áirítear le fachtóirí ríthábhachtacha fáis fachtóir fáis claochlaithe (TGF-), fachtóir fáis díorthaithe pláitíní (PDGF), fachtóir fáis fibroblast bunúsach (FGF2), fachtóir fáis fíocháin nascach (CTGF), fachtóir fáis eipideirm (EGF), agus angiotensin II. Meastar gurb é TGF- 1 an príomh-idirghabhálaí ar phaiteolaíocht anfiobróis duánach, cé go gcuireann interferon- (IFN-), fachtóir fáis heipiticítí (HGF) agus cnámh próitéin morphogenetic 7 (BMP-7) bac ar tháirgeadh comhpháirteanna maitrís go príomha trí ghníomhú TGF- 1 a chomhrac [47-53 ]. Ina theannta sin, féadfaidh myofibroblasts agus fibroblasts fachtóirí athlastacha a chuireann le forbairt microenvironment athlastach [54,55], mar shampla TGF- 1, IL-1 , interleukin-6 (IL) a chur faoi deara freisin. -6), IL-13, IL-33, agus ceimicíní [56,57]. Mar sin, tá ról ríthábhachtach ag an micre-thimpeallacht athlastach maidir le carnadh myofibroblast a spreagadh ifiobróis duánach.
3. Feinitíopaí Éagsúla CD8 móide Cealla T in Athlasadh Duánach agus Fiobróis
Sa microenvironment athlastach, tá fachtóirí pro-athlastacha éagsúla cosúil le TNF- , IFN- , IL-6, IL-1 , IL-23, IL-17, C3, Tá C5a, C5b, agus idirghabhálaithe frith-athlastacha lena n-áirítear IL-4, TGF-, IL-10, heme oxygenase 1, réiteach, agus protectin D1 faoi rún ag daonraí cille cónaitheacha agus earcaithe. Léiríonn léiriú agus éifeachtaí na bhfachtóirí athlastacha seo tréithe spleáchas ama agus tiúchana, atá ina gcinntithigh ríthábhachtacha ar na céimeanna díobhála agus deisiúcháin [58]. Tá tionchar suntasach ag an gcothromaíocht idir idirghabhálaithe pro-agus frith-athlastacha ar mhéid na díobhála agus a dheisiú fíocháin, cinneann sé an treo leanúnach idir athlasadh gan réiteach agus an chéim réitigh, agus sa deireadh mar thoradh air.duánfiobróisnó athshlánú. Ó thaobh cliniciúil de, is éard atá i gceist leis ná tuiscint níos fearr ar an gcothromaíocht sa duán gortaithe a rialú, rud a d’fhéadfadh cur chuigí idirghabhála níos gaolmhaire a bheith mar dhíríonnfiobróisagus scarring.
Le linn athlasadh sa chéim luath defiobróis duánach, CD8 móide cealla Tról lárnach a imirt i gcomhardú an microenvironment athlastach. Mar fhreagra ar ghortú duáin ghéarmhíochaine agus ainsealacha, is gnách go dtagann earcú agus gníomhachtú limficítí T roimh sní isteach macrophages isteach sna duáin gortaithe [12]. Idir an dá linn, méadaíonn an smior táirgeadh agus scaoileadh monocytes isteach sa gcúrsaíocht forimeallach 59]. Méadaíonn carnadh cille CD8 T ó lá 1 agus sroicheann sé buaic ag lá 5 tar éis díobháil UUO [60]. Is fiú a thabhairt faoi deara go bhfuil an easpaCD8 móide cealla TNí raibh tionchar aige ar shloinneadh MCP-1, MIP-1a, MIP-1 agus RANTES i lucha atá cóireáilte le UUO [13], toisc go bhféadfadh fodhaonraí cealla T eile an neamhláithreacht a chúiteamh. CD4 móide cealla T agusCD8 móide cealla Tilcheimicíní a tháirgeadh chun earcaíocht mhonaicíte a spreagadh, mar KC, MCP-1, MIP-1 , MIP-1 agus RANTES[12,54]. Mar fhreagra ar fhachtóir 1 (CSF1) a spreagann coilíneacht, is féidir le monai-cítí earcaithe iomadú sa duán, rud a mhéadaíonn an fhreagairt athlastach [61-63]. IFN- agus TNF- secreted agCD8 móide cealla Tbealaí comharthaíochta ábhartha a thionscnamh chun polarú macrafáis a aslú i dtreo an fheinitíopa M1 ar féidir léi leibhéal níos airde cítocíní pró-athlastacha a tháirgeadh, amhail TNF- agus IL-1, IL-6 agus ceimicíní amhail MCP-1[ 64].CD8 móide cealla Tagus déanann cealla Th2 secrete IL-4 agus IL-13, rud a fhágann go n-athrófar an feinitíopa Ml insíothraithe ina dhiaidh sin go macrophages M2 profrótach a bhfuil baint acu le deisiú agus athghiniúint duáin, atá mar phríomhfhoinse TGF- agus frith-athlastach cítocíní, amhail IL-10, IL-1 [65]. Spreagann gníomhachtú leanúnach TGF- trasdul macraphage ón bhfeinitíopa M2a go miófibreablastaí laistigh den duán gortaithe (MMT)[38,39,66-69]. Is fiú a thabhairt faoi deara gurb iad macrophages M2 na príomhchealla éifeacht do tháirgeadh TGF- 1 a bhfuil ról ríthábhachtach acu i ngníomhú fibroblasts intreacha agus carnadh myofibroblasts trí EMT a thiomáint [53,70-73], Endo- MT [74-76], trasdul fiobocyte-go-fibróblast [10,35-37, trasdul macrophage-go-myofibroblast (MMT)[39,43,66,77] agus iomadú peircíte [22,27] . Ina theannta sin, secrete macrophages M2 IGF-1 agus PDGF chun maireachtáil myofibroblasts a choimeád ar bun agus a éascú iomadú agus gníomhachtú fibroblasts cónaitheach [78,79]. Taispeántas feinitíopaí éagsúla de chealla CD8t i athlasadh agusfiobróismar thoradh ar thaighdeoirí a aithint fo-thacair éagsúla de chealla CD8 móide ifiobróis duánachagus a fheidhm a nochtadh.
4. Ról CD8 móide Cealla T san DuánachFiobróis
Níor aimsíodh i staidéar 2010 aon éifeacht shuntasach le haghaidhCD8 móide cealla Tisteachfiobróis duánach[9]. Tappeiner et al. Tá sé léirithe go bhfuil CD4 móide cealla T ach nach bhfuilCD8 móide cealla Tdéine UUO-spreagtha a athbhunúfiobróis. Tar éis RAG-/7 lucha a athdhéanamh le cealla CD4 móide T nóCD8 móide cealla Ti múnla duáin bactha, athbhunaítear an t-athdhéanamh le cealla CD4 móide Tfiobróis, ach athbhunú RAG-/- lucha leCD8 móide cealla Tnach bhfuil tionchar suntasach aigeduánachfiobróis. Smaoineamh athdhéantaCD8 móide cealla Td’fhéadfadh easpa idirghníomhaíochta le cealla CD4 móide T chun a n-éifeacht in vivo a fháil, Tapmeier et al. hypothesized goCD8 móide cealla Tról féideartha frithshnáithíneach a bheith aige i múnla UUO.
Tacaíonn fianaise le déanaí ónár ngrúpa agus ó dhaoine eile leis an smaoineamh gur mhéadaigh insíothlú arCD8 móide cealla Tattenuatesduánachfiobróisi lucha. Méadaíonn easnamh CD8duánachfiobróis, ach aistriú uchtála deCD8 móide cealla Tisteach i lucha CD8 KO laghduithefiobróis duánachi lucha cóireáilte UUO 【13,60】. Tá Zhao et al. a mholadh go IFN- -táirgeadhCD8 móide cealla Tcharnadh sa duán bacach chun cosaint a dhéanamh i gcoinne UUO-spreagthafiobróis duánach[80]. Spreagann Astaxanthin earcú agus insíothlúCD8 móide cealla Ttrí CCL5 a rialáil. Sonraí ó Prediman et al. nocht an ídiú sin deCD8 móide cealla Tméaduithe léiriú géine fibróis duánach in apoE-/7 lucha insileadh angiotensin I(AngII).CD8 móide cealla Tarna mhodhnú leis an vacsaín p210 (peiptíd a bhaineann le apoB-100) d’fhéadfadh sé feabhas a chur ar an hipirtheannas atá spreagtha ag AngIl agusduánachfiobróis[81]. Léiríonn na torthaí seo ról féideartha frithshnáithíneach agus cosanta duánach deCD8 móide cealla Tagus bonn a chur faoin ngá atá le ról agus tuiscint a fháil ar mheicníocht na gcealla CD8 móide T ifiobróis duánach. Molann sonraí ó Liu et al. go gcuireann limficítí CD4 móide T, go háirithe cealla Th2, le dul chun cinnfiobróis duánach[11]. Thug roinnt staidéar roimhe seo le fios go bhféadfadh IL-2, TNF-a, IFN- , agus IL-12 bac a chur ar fhorbairt fiobróicítí daonna agus murine, ach I-4, IL-13 chuir siad chun cinn idirdhealú fibrocytes óna n-sinsear [10,82,83]. CD4 móide cealla T scoite ó duáin bactha de lucha CD8 KO chun cinn trasdul monocyte-go-fibroblast in vitro níos mó ná CD4 móide cealla T scoite amach ó duáin bac na lucha WT. . Chun a chinneadh an bhfuilCD8 móide cealla Tidirghníomhú le cealla CD4 móide T chun a n-éifeacht a fheidhmiú le linnfiobróis, ídíodh cealla CD4 móide T i lucha CD8 KO nó i lucha CD8 KO athdhéanta cealla T trí úsáid a bhaint as CD4 Ab monoclónach chun limistéir shnáithíneacha a scrúdú agusfiobróis-leibhéil próitéine a bhaineann le UUOkidneys [13]. Ag teacht le torthaí Tapmeier, fuaireamar é sinCD8 móide cealla Tnach bhfuil tionchar suntasachfiobróisin éagmais CD4 móide cealla T. Laghdaíodh ídiú cealla CD4 móide Tfiobróissa duán bactha, beag beann ar láithreacht nó neamhláithreachtCD8 móide cealla T.
sochair cistanche fireann
5. IFN- -CD8 móide Cealla T a tháirgeadh in Fiobróis Duánach
Mhol roinnt staidéir roimhe seo freisin go bhféadfadh ról a bheith ag limficítí CD8 móide T i nginiúint díolúine Th1 agus i gcosc ar fhreagra Th2 [84-86]. Mhol ár dtuarascáil roimhe seo go méadófaí easnamh CD8fiobróistrí dhifreáil chill CD4 móide T go Th2 [13] a chur chun cinn. Rinneamar cealla CD4 móide T a leithlisiú ó na duáin bhac de lucha WT agus CD8 KO agus scrúdaigh léiriú mRNA de mharcóirí Th1 IFN-y agus T-bet agus marcóirí Th2 IL-4 agus GATA3. Laghdaigh slonn mRNA IFN-y agus T-bet, ach mhéadaigh slonn IL-4 agus GATA3 i gcealla CD4 móide T scoite amach ó duáin CD8 KO UUO i gcomparáid le cealla WT CD4 móide T. Léiríonn na sonraí seo go bhfuil ídiú naCD8 móide cealla Tcuireann sé chun cinn idirdhealú CD4 móide cealla T go feinitíopa Th2.
Léirigh staidéar luath go gcuireann IFN-y arna scaoileadh ag cealla marfacha nádúrtha (cealla NK) bac ar ghníomhachtú fibroblasts don feinitíopa myofibroblast agus laghdaíonn séfiobróis duánach[87]. Go comhsheasmhach, Fariba et al. mhol an IFN-y-peptidomimetic fibroid Feron dírithe ar PDGF R-ró-expressing myofibroblasts attenuatesfiobróis duánach[88]. Tá Ryo et al. léirigh go gcuireann interferon- éifeacht frithshnáithíneach ghascheall mesenchymal (MSCanna) ar thurgnamhfiobróis duánach, agus is trí secretion prostaglandin E2 is féidir le MSCanna éifeacht chosanta a bheith acu ar fhrancaigh atá faoi ghortú ischemia-ath-fhrithshruthú (IRI) agus UUO[89]. Le blianta beaga anuas, tá staidéir ó Patricia et al. le fios, seachas NK (trí IFN-y) agus cealla dendritic (trí IL-12), limficítí CD8 móide T, mar fhoinse eile IFN- y, mar an gcéanna a fheabhsaíonn CD4 móide forbairt feinitíopa Th1 【90】.IFN- i bhfabhar difreáil cille Th1 de chealla CD4 móide T agus cuireann sé bac ar dhifreáil cille Th2 [91,92]. Díol suntais,CD8 móide cealla Tleibhéal níos airde de IFN- ná CD4 móide cealla T a tháirgeadh tar éis gníomhachtú TCR 【90】. Ina theannta sin, cuireann IFN- éifeacht frithshnáithíneach ar duáin gortaithe trí ghníomhachtú agus iomadú fibroblast a chosc agus sintéis collagen a laghdú [93]. D’fhéadfadh sé a bheith tábhachtach chun an tuiscint ar mheicníochtaí agus teiripí a fheabhsúfiobróis duánachchun imscrúdú a dhéanamh ar shaintréithe léirithe na cítocíní le linn an phróisis phaiteolaíoch. Léirigh sonraí ónár staidéar roimhe seo róilCD8 móide cealla Ti athlasadh duánach agusfiobróis, i gcás ina bhfuil ról lárnach ag IFN- sa mheicníocht rialála cille CD8 móide T sa phróiseas paiteolaíoch [13]. scoite muidCD8 móide cealla Tó lucha IFN-y KO agus instealladh iad nó WTCD8 móide cealla Tisteach i lucha CD8 KO. Léirigh na torthaí go WTCD8 móide cealla Td’fhéadfadh laghdú a dhéanamh ar dhifreáil CD4 móide T go cealla Th2 agusfiobróis duánach, ach athbhunú ag IFN- KOCD8 móide cealla Tníor lagaighfiobróisnó th1 a aistriú go feinitíopa Th2. Go comhsheasmhach léirigh roinnt sonraí ónár ngrúpa agus daoine eile go raibh IFN-y secreted agCD8 móide cealla Tbac ar aistriú cille Th1 go Th2cells, agus dá bhrí sin laghdaigh polarú macrophage M2 agus trasdul macrophage-go-myofibroblast nó trasdul monocyte-go-fibroblast, ina dhiaidh sin ag maolú ar an méid defiobróis duánach(Fíor 2) [11,13].
6. Feidhmeanna CD8 móide Fo-thacair Cille T A Shainaithin CD44, CD25 agus CD62L ar Charnadh Myofibroblasts iFiobróis Duánach
Faoi láthair, roinntear cealla éifeachtóra cytolytic CD8 móide T ina dhá fhodhaonra de réir secretion cytokine. Cineál 1CD8 móide cealla T（Tc1） rúnda IFN- , agus cineál 2CD8 móide cealla T(Tc2) secrete go príomha IL-4 agus IL-5 [94]. Cé gur aithníodh an dá fhodhaonraí cille éifeachtóra san fhuil imeallach daonna agus in othair a bhfuil neamhoird chliniciúla éagsúla [95-99] orthu, tá a gcuid róil agus éifeachtaí ar athlasadh duánach agusfiobróisfós sách neamhshainithe. D'aithníomar dhá fho-thacar cille CD8 móide T i múnla luiche de bharr UUOfiobróis duánach, Tc1 (CD44 móide CD25-CD62L-)agus Tc2 (CD44 móide CD25highCD62Llow), a imríonn éifeachtaí éagsúla chun timpeallacht athlastach agus phróifílteach a thógáil. Le linn na luathchéime athlasadh, is iad cealla Tcl an daonra mór. Tcl agus Tc2 secrete chemokines a earcaíonn macrophages. Ina theannta sin, d'fhéadfadh Tcl agus Tc2 méadú ar an secretion chemokines de macrophages infiltrated agus fibroblasts. Tar éis forbairt nafiobróis, Aistríonn CD8 móide cealla T isteach i bhfeinitíopa Tc2, rud a fholóidh leibhéal níos airde IL-4 agus IL-13 ná Tc1 chun carnadh macrophages M2 agus miofibroblasts a spreagadh sa duán bactha (Fíor 2). Léirigh ár dtorthaí go ngníomhaíonn Tc macrophages cóireáilte fibroblasts chun fachtóirí athlastacha a secrete agus ECM iomarcach a tháirgeadh. Is fiú a thabhairt faoi deara gur chuir Ic1 agus Tc2 araon IFN-y chun cosc a chur ar aistriú cealla CD4* T go feinitíopa Th2, agus mar sin laghdaigh slonn IL-4 agus IL-13 agus carnadh M2a macrophages feinitíopacha agus myofibroblasts [67,68,100]. Ina theannta sin, léirigh roinnt staidéir go raibh an chuma ar fhodhaonraí cille Th1 a tháirgeann IFN- go raibh baint acu le héifeacht cíteatocsaineachaCD8 móide cealla T [101].
7. Tionchar Citotocsaineach CD8 móide Cealla T ar Fibroblasts
D’fhéadfadh limficítí T cíteatocsaineacha cealla ailse, cealla ionfhabhtaithe agus cealla damáiste a mharú. Tá cealla CD8 T citotocsaineach i go leorfiobróisgalair, mar aefiobróis[102], scléaróis sistéamach [103], scamhógfiobróis[104], leighis fhoirceannadh [105] agus meall [106]. Léiríonn roinnt sonraí go bhféadfadh cealla T apoptosis fibroblast [107-110] a aslú. Mar sin féin, cibé an laghdaíonn a n-éifeacht cíteatocsaineachfiobróis duánachnach bhfuil staidéar déanta go maith.
Tá dhá bhealach díreacha ann do chiteatocsaineacht CTL-idirghabhála chun spriocchealla. Táirgeann cealla gníomhachtaithe CD8 T ligand FAS a idirghníomhaíonn le FAS ar an spriocchill, agus mar thoradh air sin déantar apoptosis de na spriocchealla trí ghníomhachtú caspase-8 agus caspase-3. Is é an bealach eile a úsáideann cealla éifeachtóra cíteatocsaineacha CD8 ná trí shainghráinní líteacha a scaoileadh atá ag brath ar chailciam, lena n-áirítear go príomha perforin agus gransaimíní. Polaiméiríonn Perforin chun pores transmembrane a fhoirmiú i scannán na sprice cille, rud a chumasaíonn idirleathadh gransímí isteach sa chitosól, rud a chuireann tús le apoptosis na sprice trí ghníomhachtú caspase-3 [111,112].
Is marcóir é CD11c a úsáidtear chun fo-thacair cille dendritic (DC) a aithint agus a thréithriú [113]. I 1987, thuairiscigh staidéar amháin ar dtús go raibh citotocsaineachCD8 móide cealla Td'fhéadfadh CD1lc [114] a chur in iúl. CD1lctCD8 móide cealla Téifeachtaí cíteatocsaineacha láidre in vitro agus in vivo a thaispeáint [115]. Chen et al. fuarthas amach go freagairt ar ionfhabhtú baictéarach, CD11ctCD8 móide cealla Tionann daonra ilchineálach is féidir a roinnt tuilleadh ina CD11chighCD8 móide cealla Tagus CD11clowCD8 móide cealla T. D’fhéadfadh an chéad cheann na cealla gníomhacha CD4 móide T a mharú go díreach in vitro agus in vivo, ach d’fhéadfadh an dara ceann flúirseach IFN- agus apoptosis na spriocchealla EL4(EG7) a aistrítear le OVA a aslú trí perforin [107. Ar an gcaoi chéanna, scaramar CD11c'CD8 móide cealla T agus CD11c-CD8 móide cealla T ón duán i lucha a bhí faoi réir UUO, braite mRNA léirithe de ghéinte a bhaineann le cíteatocsaineacht, mar shampla perforin 1, granzyme A, granzyme B agus ligand FAS sa dhá chill CD8T agus aithníodh cén cineál cille a chuaigh faoi apoptosis. Thug na torthaí le fios goCD8 móide cealla Ta dháileadh timpeall fibroblasts, agus baineann siad le apoptosis fibroblasts. CD1lctCD8 móide cealla Td’fhéadfadh leibhéil níos airde de na géinte a bhaineann le cíteatocsaineacht a chur in iúl ná CD11c-CD8 móide cealla T. Díol suntais, CD1lctCD8 móide cealla Tról mór a bheith acu i marú fibroblasts (Fíor 2), cé go bhféadfadh cealla CD1lc-CD8 móide T apoptosis fibroblasts a aslú freisin. Ar an drochuair, níor aithin muid a thuilleadh conas a léiríonn an dá chill faoi seach éifeachtaí cíteatocsaineacha ar fibroblasts. Teastaíonn níos mó tuisceana ar dhíriú ar apoptosis fibroblasts gníomhachtaithe agus myofibroblasts chun bearta teiripeacha a fhorbairt chun maolú a dhéanamh.fiobróis duánach.
8. Roinnt Teorainneacha ar Thaighde agus Dearcadh Reatha
CD8 móide cealla Tról lárnach a bheith acu sa fhreagra imdhíonachta oiriúnaitheach. Tarlaíonn gníomhachtú cealla CD8 móide T trí histo-chomhoiriúnacht mór-histo-chomhoiriúnacht peptíde-díorthaithe pataigin-aicme I(pMHC-I) de chealla léirithe antaigin (APCanna) a aithint[116]. Mar sin féin, meicníocht naCD8móideT cell gníomhachtaithe ifiobróis duánachní dhéantar é a tharlódh de bharr athlasadh steiriúil a shoiléiriú. feinitíopa agus feidhm naCD8 móide cealla Tathruithe leis an microenvironment athlastach. Teorainn amháin de na taighde atá ann faoi láthair ná go bhfuil cothromaíochtCD8 móide cealla Tfo-thacair i lucha lefiobróis duánachdoiléir. Conas a fheabhsúfiobróis duánachtrí chothromúCD8 móide cealla Tféadfaidh fo-thacair a bheith ina gceist le breithniú. Sonraí ó Schumacher et al. léiriú go bhfuil an cumas chun siadaí uathlógacha a aithint teoranta do thart ar 10 faoin gcéad de na siadaí-insíothlaitheCD8 móide cealla T[117]. Deimhníodh le taighde roimhe seo gurb ionann CD11c móide CD8 móide cealla agus 58 faoin gcéad de naCD8 móide T cealladaonra sna duáin bac. Tréithriú srianta an dá CD1lctCD8 móide cealla Tagus CD1lc-CD8 móide cealla TIs teorannú breise é daonraí de réir a bhfeinitíopa bunúsach. Go deimhin, ní dheimhnímid gur cealla T cíteatocsaineacha feidhmiúla iad na daonraí seo, agus ní theipeann orainn a fháil amach cé mhéad de na cealla seo a bhfuil comhghaolú riachtanach acu le líon na gcealla T cíteatocsaineacha. CD1lctCD8 móide cealla Tféadfaidh sé marcóirí eile a chur in iúl agus feidhmeanna eile a chomhlíonadh. D'fhéadfadh cealla CD8 móide T cealla meall a mharú tríd an éifeacht citotocsaineach. Fuaireamar amach go léiríonn cealla CD8 móide T éifeachtaí cíteatocsaineacha ar fibroblasts, ach ní fios an bhfuil an éifeacht cíteatocsaineach sainiúil. Rinneamar hipitéisiú go n-aithníonn TCR cealla T cíteatocsaineacha na miófibreblasts máguaird atá i staid ró-ghníomhachtaithe agus aosaithe. D’fhéadfadh anailís RNA-seg aonchealla agus mais-speictriméadracht cuidiú leis na rúndiamhra seo a nochtadh trí chomparáid a dhéanamh idir ilchineálacht ghéiniteach agus fheidhmiúil fho-thacair éagsúla cealla CD8 T.
Fíor 2. An trasdul macrophage-go-myofibroblast a rialáil.(1) Mar fhreagra ar ghortú duáin, méadaíonn an smeara táirgeadh agus scaoileadh monocytes isteach san fhuil imeallach. Earcaítear monocytes i gcúrsaíocht chuig an duáin gortaithe, próiseas atá ag brath ar na chemokines go páirteach secreted ag limficítí T cónaitheach agus macrocytes [118,119]. Is féidir le monocytes earcaithe iomadú sa duán chun an freagra athlastach a mhéadú. （2） Cuireann IFN- arna dtáirgeadh ag Th1 agus limficítí CD8 móide T chun cinn polarú macrophages i dtreo feinitín pro-athlastach M1 [85,90]. (3) Glacann na macrophages insíothlaithe feinitíopa M2 frith-athlastach mar fhreagra ar IL4 agus IL13 a chuirtear in iúl ag cealla Th2 agus Tc2 [82]. Spreagann gníomhachtú leanúnach TGF- trasdul macraphage ó feinitíopa M2a go miófibreblastaí laistigh den duán gortaithe (MMT)[38,39,66-69]. Spreagann na miofibroblasts seo a dhíorthaítear ó MMT carnadh agus sil-leagan ECM agus ina dhiaidh sin cuireann siad forbairt an ECM chun cinn.fiobróis duánach[38,39,43]. (4)Le linn an phróisis seo, dhá fho-thacar deCD8 móide cealla T, Tá cealla Tcl agus Tc2 secrete IFN-y chun bac a chur ar dhifreáil cealla Th2, rud a d'fhéadfadh cosc a chur ar polarú iomarcach cealla Th2 de bharr cealla M2a [34]. (5) D'fhéadfadh cealla Tc1 agus Tc2 fachtóirí a bhaineann le cíteatocsaineacht a chur faoi deara chun apoptosis fibroblasts a spreagadh, rud a chuirfeadh bac ar leathnú na miófibreblastaí.
sochair cistanche fireann
9. Conclúidí
Léirigh ár staidéar roimhe seo go bhfuilCD8 móide cealla Tpáirt a ghlacadh i athlasadh duánach ar fad agusfiobróisphróiseáil agus a laghdú carnadh myofibroblasts le linnduánachfiobróisar dhá bhealach:(1)IFN-y-productionCD8 móide cealla Tlaghdú a dhéanamh ar dhifreáil na gcealla CD4 móide T isteach i gcealla Th2 chun athlasadh a rialú agusfiobróis. (2) CD11ctCD8 móide cealla Td'fhéadfadh apoptosis fibroblast a spreagadh sna duáin atá bactha. D’fhéadfadh sé a bheith tairbheach do chosc agus do chóireáilfiobróis duánachchun líon agus feidhm cealla CD8T a rialáil i dtréimhsí éagsúla fibrogenesis. Tuilleadh taighde agus tuilleadh taighde ar éifeacht naCD8 móide cealla Tle haghaidh athlasadh duánach agus maolaithe a rialáilfiobróisbeidh gá.
Tagairtí
1. Kurzhagen, JT;Dellepiane,S.Cantaluppi, V.; Rabb, H.AKI: Fachtóir riosca atá ag éirí níos aitheanta maidir le forbairt agus dul chun cinn CKD. J.Nephrol.2020, 33, 1171-1187. [CrossRef] [PubMed]
2. Chen, GY;Nunez, G.Athlasadh steiriúla: Ag braiteadh agus ag freagairt do dhamáiste.Nat.Rev.Immunol.2010,10,826-837. [CrossRef] [PubMed]
3.Chung, ACK; Lan, HY Chemokines i Díobhálacha Duánach. .Am. Soc.Nephrol.2011,22,802-809.[CrossRef][PubMed]
4. Ratliff, BB; Rabadi, MM; Vasko, R. ; Yasuda, K.; Goligorsky, MS Teachtairí gan teorainneacha: Idirghabhálaithe freagairt athlastach sistéamach in AKI. J.Amh. Soc. Nephrol.2013, 24,529-536. [CrossRef] [PubMed]
5. Robertson, H.; Ali, S.; McDonnell, BJ; Burt, AD; Kirby, JA Mífheidhmiú allagrafta duánach ainsealach: Ról epithelial feadánacha T-idirghabhálaithe T go trasdul cille mesenchymal. J.Am.Soc. Nephrol.2004,15, 390-397. [CrossRef][PubMed]
6. Kitagawa, K.; Wada, T; Furuichi, K. ; Hashimoto, H.; Ishiwata, Y: Asano, M.; Tógda, M. ; Kuziel, WA; Matsushima, K.; Mukaida N.; et al. Feabhsaítear imshuí CCR2 go comhleanúnachfiobróissa duáin. Táim. J. Pathol.2004,165, 237-246. [CrossRef]
7. Eisean, V. ; Lucas, B. ; Tá Vielhauer et al. Glacadóir Ceimicín CCR1 Ach Ní Eagraíonn CCR5 Earcaíocht Leukocyte agus Ina dhiaidh sinFiobróis Duánachtar éis Bacainn Ureteral Aontaobhach. J. Am. Soc. Nephrol.2004,15, 337-347. [CrossRef]
8. P Anders, HJ; Vielhauer, V; Frink, M; Laghdaíonn Linde Y et al, frithghníomhaí receptor chemokine CCR-1fiobróis duánachtar éis ligation ureter aontaobhach. J. Clin. Imscrúdú. 2002, 109,251-259. [CrossRef]
9. Tapmeier, TT; Fearn, A. ; Donn, K. ; Chowdhury, P; Saic, SH; Sheerin, NS; Wong, W.Pivotal ról na cealla CD4 móide T ifiobróis duánachtar éis bac ureteric. Duán Int. 2010, 78, 351-362. [CrossRef]
10. Niedermeier, M;Reich, B.∶Gomez, MR; Denzel, A.; Schmidbauer, K.;Göbel, N.;Labhair, Y.;Schweda, F;Mack, M. rialaíonn cealla CD4 móide T an idirdhealú idir Grl móide monaicítí ina fibrocytes. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 2009, 106, 17892-17897. [CrossRef]
11. Liu, L. ; Cu, P; Zeng, Q. ; Pei, G. ; Li Y; Liang, H; Xu, G. ; Chen, S.CD4 móide T limficítí, Go háirithe Cealla Th2, Cur le Dul Chun CinnFiobróis Duánach. Táim. J. Nephrol.2012, 36, 386-396. [CrossRef]
12. Peng, X. ; Xiao, Z.; Zhang, J.; Li,Y.; Dong, Y; Cuireann Du, J.IL-17A arna dtáirgeadh ag cealla δ T agus Th17 araon chun cinnfiobróis duánachtrí insíothlú leukocyte trí mheán RANTES tar éis bac duánach. I. Paitól. 2015.235,79-89. [CrossRef]
13. Dong, Y. ; Yang, M.; Zhang, J.; Peng, X. ; Cheng, J.; Cui, T. ; Du, J.Depletion ofCD8 móide Cealla TExacerbates CD4 plus T Cell-Induced Monocyte-Fibroblast Transition inFiobróis Duánach. I. Imdhíonóil. 2016. 196.1874-1881. [CrossRef]
14. Korn, T.;Betelli,E.; Oukka, M; Kuchroo, VKIL-17 agus Th17 Cells.Annu.Rev.Immunol.2009, 27, 485-517. [CrossRef]
15. Do Valle Duraes, F;Lafont, A.;Beibel, M.;Martin, K.; Daribat, K.;Cuttat,R.; Waldt, A. ; Naumann, U.; Wieczorek, G. ; Gaulish, S.; et al. Nochtann tírdhreachú cealla imdhíonachta ról cosanta do chealla T rialála le linn gortú duáin agusfiobróis.JCI Léargas 2020,5. [CrossRef]
16. Gondek, DC; Lu, LF; Quezada, SA; Sakaguchi, S.; Noelle, RJ Ceannródaíoch: Is éard atá i gceist le forlíonadh teagmhála-idirghabhála ag CD4 móide CD25 móide cealla rialála ná meicníocht B-spleách granzyme, perforin-neamhspleách. I. Imdhíonóil. 2005, 174,1783-1786.[CrossRefl
17. Zheng, L. ; Sharma, R. ; Gascáin, F; Fu, SM; Ju, STA ról nua IL-2 in athlasadh uath-imdhíonachta orgán-shonrach thar sheicphointe rialála T cille: Síneann an t-aistriú IL-2 agus an sóchán Fas saolré lucha Scurfy ach trí mheicníochtaí éagsúla. J. Imunol.2007, 179, 8035-8041.[CrossRef]
18. Strauss,L.;Bergmann, C.;Whiteside,TL Mharaíonn cealla a scaiptear CD4 agus CD25highFoxp3 móide cealla T rialála CD8 uathlógacha móide ach ní CD4 móide freagróirí trí Fas-mediated apoptosis.J.Immunol.2009,182, {{9 }}.[CrossRef]
Nóta:ní liosta tagartha iomlán é an méid thuas
