Cad é an Próiseas Forbartha Ó Lupus Nephritis Go Fiobróis Duánach?
Mar 19, 2022
Teagmháil: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Ríomhphost:audrey.hu@wecistanche.com
Xuewei Ding1,2, Yi Ren1,2,3agus Xiaojie He1,2*
Nephritis Lupus(LN) is casta coiteann de lupus erythematosus sistéamach (SLE) agus fachtóir riosca mór do galracht agus mortlaíocht. Is príomhshubstaint i bpataigineas SLE agus LN é an líonmhaireacht núicléach saor ó chealla (DNA/RNA) in othair SLE, go háirithe dsDNA. Cruthaíonn sil-leagan coimpléisc DNA/RNA-imdhíonachta (DNA/RNA-ICs) sa glomerulus sraith imoibrithe athlastacha as a dtagann suaitheadh cille duánach cónaitheach agus sa deireadh duánach.fiobróis. Is é DNA/RNA saor ó chealla an ionduchtóir is éifeachtaí de chineál I interferons (IFN-I). Is iad cealla duánach cónaitheacha (seachas cealla imdhíonachta a insíothlú) príomhfhoinse IFN-I saduán. Déanann IFN-I damáiste dá réir do chealla duánacha cónaitheacha. Ní hamháin go bhfuil íospartaigh cealla duánach cónaitheacha, ach freisin rannpháirtithe sa chogadh díolúine seo. Mar sin féin, an mheicníocht chun IFN-I cónaitheach a ghiniúintduánachcealla agus meicníocht phaiteolaíoch IFN-I chun cinn duánachfiobróisnach bhfuil curtha in iúl go hiomlán. Déanann an páipéar seo athbhreithniú ar an eipidéimeolaíocht LN is déanaí agus pléann a phróiseas forbartha an mheicníocht chun IFN-I a ghiniúint i gcealla duánach cónaitheacha agus ról IFN-I i bpataigineas LN agus féadfaidh sé peirspictíocht nua a oscailt maidir le cóireáil LN.
Eochairfhocail: fiobróis, IFN-I, nephritis lupus, braiteoirí aigéid núicléacha, pataigineas,duánachcealla cónaithe
Coscann Cistanche tubulosa galar duáin, cliceáil anseo chun an sampla a fháil
RÉAMHRÁ
Is galar uath-imdhíonachta é lupus erythematosus sistéamach (SLE) a fhoirmíonn agus a thaisceann coimpléisc imdhíonachta (ICanna) i go leor orgán. Tá anduánar cheann de na príomh-spriocorgáin.Nephritis Lupus(LN) i láthair in ar a laghad 30 faoin gcéad go 60 faoin gcéad de na hothair SLE, agus beagnach gach othar baint duánach pathologic. Athraíonn minicíocht SLE agus LN go forleathan idir réigiúin an domhain agus idir ghrúpaí eitneacha (1). Cé go bhfuil SLE níos forleithne i mná ná fir i ngach aoisghrúpa agus daonra, léirigh roinnt staidéir go bhfaigheann fir le lupus níos mó LN ná mná le lupus, agus go bhfuil othair le LN níos óige, den chuid is mó de chine / eitneachas na hAfraice, na hÁise agus na Hispanic. (2–5). Tá ráta mortlaíochta ag LN sé huaire níos airde ná ráta an daonra i gcoitinne (6). Is fachtóir riosca mór é LN do bhásmhaireacht SLE, le 10 faoin gcéad de na hothair a bhfuil LN ag forbairt an ghalair duánach deiridh (ESRD) (1, 7). I gcomparáid le hothair SLE gan LN, bhí ráta básmhaireachta caighdeánach níos airde ag othair LN (6-6.8 versus 2.4) tráth báis níos luaithe (6, 8-10). Le blianta beaga anuas, tá feabhas suntasach tagtha ar prognóis LN ar dhiagnóis luath, ar chóireáil chaighdeánaithe, agus ar imdhíon-bhrúnna nua cosúil le mofetil mycophenolate, antasubstaint monoclonal frith-CD20, belimumab, agus drugaí eile. Mar sin féin, tá an ráta básmhaireachta bliana 5- in othair a bhfuil LN teasfhulangach trom orthu fós ard (1, 3, 11, 12). Dá bhrí sin, is féidir bunús teoiriciúil a sholáthar chun spriocanna teiripeacha éifeachtacha a scagadh le haghaidh LN má dhéantar a phataigineas a shoiléiriú.
Is fachtóir lárnach é IFN-I maidir le tarlú agus forbairt SLE. Tugann staidéir le déanaí le fios go bhféadfadh ról a bheith ag IFN-I ar leibhéal na n-orgán críochfoirt i SLE, go háirithe LN. Is freagra é IFN-I ar ghníomhachtú an chuid is mó de chealla imdhíonachta. Faoi láthair, díríonn staidéir ar an gcaidreamh idir IFN-I agus LN go príomha ar chealla imdhíonachta i serum agusduáin. Tá feidhmeanna imdhíonachta ag cealla duánacha cónaitheacha freisin agus tá baint acu leis an gcogadh imdhíonachta. Léiríodh i litríocht roimhe seo gurb iad cealla duánach cónaitheacha (seachas cealla imdhíonachta a insíothlú) príomhfhoinse IFN-I saduánagus gur féidir le IFN-I díobháil duánach a chur faoi deara. Mar sin féin, is beag staidéar atá ann ar tháirgeadh IFN-I sna duáin agus ar dhamáiste IFN-I do chealla duánacha cónaitheacha. Déanann an páipéar seo athbhreithniú ar an ngaol idir cealla duánach cónaithe IFN-I agus LN agus déanann sé iniúchadh ar na bealaí gaolmhara IFN-I chun pataigineas LN a chur chun cinn.
PATHOGENESIS OF LN
Teistíocht IC
Is iad nochtadh aigéid núicléigh, táirgeadh antasubstaintí pataigineacha nephrogenic, agus foirmiú ICanna na príomh-naisc as a dtagann LN. Tá trí mheicníocht molta le haghaidh foirmiú nó sil-leagan IC ar an glomerulus, agus áirítear leo (1) sil-leagan coimpléisc imshruthaithe imshruthaithe (CICanna) sa duán, (2) foirmiú ICanna in-situ sa glomerulus, agus (2) 3) ceangailteach antasubstaintí frith-dsDNA le tras-imoibríoch antaiginí i láthair ar dhromchla na cealla duánach cónaitheach nó sa timpeallacht extracellular (13-17).
Cruthaíonn uathantigéiní agus antasubstaintí a scaiptear CICanna, a thaisctear sa duán. Mar gheall ar imréiteach míchuí cealla necrotic, apoptotic agus / nó méadú neamhghnácha i mbás cille in othair SLE, scaoiltear núicléasóim neamh-dhíghrádaithe (coimpléisc DNA agus péirí histone de pheptídí histone) isteach sa sruth fola, ag méadú uathantigéiní a scaiptear agus antasubstaintí ina dhiaidh sin, a foirmeacha CICanna. Seachnaíonn siad aitheantas ón gcóras imdhíonachta agus déantar iad a thaisceadh sna duáin.
Is féidir ICanna a fhoirmiú in situ freisin. Is iad na struchtúir leictreon-dlúth (EDS) a bhaineann leis an membrane íoslach glomerular (GBM) agus an maitrís mesangial an príomhsprioc le haghaidh antasubstaintí theas i murine agus daonna.nephritis lupus. Carnann núicléasóim agus blúirí crómatin mar gheall ar chaillteanas gníomhaíochta deoxyribonuclease 1 (Dnase-1) infhéitheach agus extrarenal. Ansin spreagann nucleosomes agus blúirí chromatin TLR9 go héasca i insíothlú macrophages agus cealla dendritic, a chuireann faoi deara an secretion MMPs áitiúla (18, 19). Déanann MMPanna an bacainn membrane a dhíghrádú, rud a ligeann do núicléasóim agus blúirí crómatáin ceangal le GBM (20, 21). Nuair a nochtar do chromatin glomerular in situ d’fhéadfadh antasubstaintí frith-chromatin (frith-dsDNA agus frith núicléasóim) a bheith nephrogenic agus pataigineach, tánaisteach ar fhoirmiú ICanna in-situ (15).
Chomh maith le ceangailteach le blúirí DNA, ceanglaíonn siad freisin antaiginí tras-imoibríocha ar dhromchla cealla duánach chun iomadú cille, apoptosis, athlasadh, agus a ghníomhachtú.fiobróiscosáin (13, 14, 17). Ceanglaíonn antasubstaintí frith-dsDNA le cealla mesangial duánach (RMCs) trí thras-imoibriú le dromchla cille iarscríbhinn II (22), a-actinin (23, 24), agus próitéin P ribosomal (25). Ceanglaíonn antasubstaintí frith-dsDNA le cealla endothelial glomerular (GECanna) trí tras-imoibriú le próitéiní membrane le MW de 30-35, 44, 68, 110, agus 180 kDa (26). Ceanglaíonn antasubstaintí frith-dsDNA le cealla epithelial tubular duánach (TECanna) trí tras-imoibriú le polaipeiptíde SnRNP A agus D (27). Féadfaidh an il-imoibríocht antasubstaintí frith-dsDNA a bhaineann leis an struchtúr / cosúlacht conformational de insamhalta mhóilíneach (28). Ar ceangailteach le dromchla na cille, aistríonn antasubstaintí frith-dsDNA chuig an cíteaplasma agus / nó núicléas, ag cur fás cille agus iomadú chun cinn, nó as a chéile apoptosis (29). Thuairiscigh staidéir le déanaí go n-imoibríonn sliocht RG2 ó bhaictéar siombóiseach intestinal R. gnavus tras-imoibrithe le antasubstaintí frith-dsDNA chun pataigineas imdhíonachta LN a spreagadh nó a dhianú (30, 31).
Ag brath ar chineál, fad, agus déine LN, is féidir ICanna a fháil sna réigiúin subendothelial, subepithelial, mesangial, agus tubulointerstitial (Fíor 1). Cinneann dáileadh, cainníocht, agus airíonna proinflammatory ICanna i parenchyma duánach gníomhachtú comhlántach, athlasadh, iomadú cille, agus déine gortuithe glomerular agus tubulointerstitial (3, 5, 32, 33).
Caillteanas Glomerulus
Déantar ICanna a thaisceadh go príomha sa glomerulus. Is é an príomh-idirghabhálaí de ghortú glomerular IC-spreagtha ná an córas comhlántach, go háirithe bunú an choimpléasc ionsaí membrane C5b-9. Cuirtear C5b-9 isteach sa membrane glomerular i méideanna an-íseal, ag athrú gnáthchealla i gcealla éifeachtóra athlastacha (34). Táirgeann cealla glomerular imdhíonachta suimeanna móra pro-inflammatory cytokines (35, 36), a luathú damáiste cille / ag dul in aois, a d'fhéadfadh a bheith ar cheann de na meicníochtaí na díobhála glomerular i LN (37).
Athraíonn an díobháil glomerular tosaigh IC-idirghabhála le suíomh an taiscthe IC. Mar thoradh ar thaisceadh subendothelial IC carnadh cealla pro-inflammatory, is cúis le galair iomadúil agus corrán glomerular (38). Is iad an GEC agus an ciseal dromchla GEC (ar a dtugtar an glycocalyx freisin) na chéad phointí teagmhála le comhpháirteanna an chórais imdhíonachta a scaiptear. Earcaítear cealla T chuig an glomerulus trí cheangal díreach a CD44 leis an gcomhpháirt aigéad hyaluronic (HA) de GEC glycocalyx (39). Athraíonn ICanna moirfeolaíocht na gcealla, uasrialaíonn siad slonn gníomhach caspase-3, cuireann siad bac ar angiogenesis, agus méadaítear táirgeadh NÍL i GECs (40). Is meitibileacht chaomhnaithe é autophagy a bhfuil ról cosanta aige i go leor cineálacha cille agus galair. Cuireann ICs bac ar ghníomhaíocht autophagy GECs trí chosán atá ag brath ar Akt/mTOR (41). Cuireann antasubstaintí LN chun cinn secretion méadaithe endothelin-1 ag GECanna, rud a chuireann isteach ar acomhail idircheallacha dochta (42). Mar thoradh ar thaisceadh subepithelial IC déantar damáiste do podocytes agus céimeanna éagsúla proteinuria. Tá gortú podocyte mar thréith ag baint le próiseas coise (FPE), cailliúint marcóirí podocyte-shonracha, agus díorma cille (43). Cuireann podocytes le foirmiú corrán glomerular freisin. Aistríonn podocytes difreáilte go corráin cheallacha. Is é an toradh a bhíonn ar ghortú podocyte ar deireadh ná gníomhachtú agus iomadú cealla epithelial parietal (PECanna) tríd an gcosán JAK/STAT, táirgeadh HB EGF agus IL-6, agus/nó easpa (móitíf CXC) ligand (CXCL) 12 , ag cur go comhpháirteach le foirmiú corrán glomerular (43). Spreagann LN IgG athshocrú cítea-chnámharlaigh cheallacha agus laghdaítear leibhéil fachtóir fáis endothelial soithíoch (VEGF) i podocytes (42). Tá iomadú RMC agus méadú maitrís mesangial mar thoradh ar thaisceadh mesangial IC. Déanann timpeallacht athlastach LN induces RMCs chun cytokines pro-inflammatory a tháirgeadh, a earcaíonn leukocytes (44); cuireann sé chun cinn RMCanna chun leibhéil níos airde de phróitéiní maitrís a chur in iúl agus einsímí díghrádaithe maitrís a rialáil, rud a fhágann go dtiocfaidh taiscí maitrís mesangial (44, 45); an timthriall cille a rialáil agus iomadú RMC a chur chun cinn (46).
Idirghníomhaíonn podocytes, GECanna, agus RMCanna sa glomerulus lena chéile agus tacaíonn siad lena chéile. Podocytes tháirgeadh VEGF is gá chun maireachtáil GECs (47, 48); Táirgeann GECanna fachtóir fáis díorthaithe pláitíní (PDGF) a theastaíonn le go mairfidh RMCanna; RMCs aonrú an poitéinseal athrú fachtóir fáis-b (TGF-b), rud a chosnaíonn GECs ó apoptosis (49). Is féidir damáiste de na cineálacha cille eile a bheith mar thoradh ar ghortú forásach do chineál cille amháin. Mar thoradh ar ghníomhachtú, dí-difreáil, nó iomadú cealla glomerular cailltear sláine struchtúrach an bhraisle glomerular agus ar deireadh thiar bás glomerular.
Fiobróis Tubulointerstitial
Soláthraíonn rith chun srutha glomerular soláthar fola tubulointerstitium duánach. Bíonn tionchar ag caillteanas glomerular ar mharthanas tubulointerstitial. Athruithe mar thoradh ar chaillteanas inmharthanacht idirstiúideach feadánacha, amhail atrophy feadánach,fiobróis, agus insíothlú interstitial. Is cúis thábhachtach duánach é díobháil cealla epithelial tubular duánach (TECanna).fiobróis(50, 51). Cinneann déine agus minicíocht díobhála TEC an bhfuil aisghabháil nó dul chun cinn go fiobróis mar thoradh ar an meicníocht deisiúcháin seo (52). Feidhmíonn TECs an mheicníocht deisiúcháin chun gnáthfheidhm a athbhunú nuair is mionghortú nó ar feadh tamaill ghearr an díobháil. Bíonn taithí ag CCEanna ar dheisiú mí-oiriúnach nuair a sháraíonn gortú dian agus leanúnach an gnáthmheicníocht deisiúcháin. Léirítear an deisiú maladaptive in dhá ghné: gabháil timthriall cille sa chéim G2/M, arb é is sainairíonna é an abairt p53, p21, agus p16INK4a; feinitíopaí secretory a bhaineann le dul in aois, arb iad is sainairíonna iad an secretion fachtóirí pro-athlastacha agus fachtóirí pro-fiobróis, lena n-áirítear TGF-b1, fachtóir fáis fíocháin nascach (CTGF), CXCL1, IL-6, IL{{15} } (50, 53–56). Cuireann na fachtóirí seo microenvironment athlastach ainsealach chun cinn a chabhródh le fíochán snáithíneach (53). Rúineann TECanna cítocíní pro-athlastacha chun cealla athlastacha éagsúla a earcú agus a ghníomhachtú. Agus táirgeann na cealla earcaithe seo cítocíní tuilleadh a thiomáineann claochlú TECs, fibroblasts, agus peiricít go cineál miófhiobrálain (50, 57, 58). Faoi dheireadh, cuireann TECs, fibroblasts, agus pericytes in iúl actin muscle a-réidh (a-SMA) agus cuireann siad sil-leagan maitrís eischeallach (ECM) chun cinn, ag cur le próiseas deiridh na fiobróis duánach.
Cé go n-aimsítear ICanna den chuid is mó sa glomerulus a dhéanann difear do chumas glomerular agus tubulointerstitial, tá comhiomláin IC ag thart ar 70 faoin gcéad d’othair LN ar feadh an membrane íoslach tubular agus mar thoradh air sin tá athlasadh tubulointerstitial agusfiobróis. Fuair staidéar ar bithóipse LN go bhfuil ICanna tubular neamhspleách ar ICanna imshruthaithe agus glomerular (59). Taispeánadh go gceanglaíonn antasubstaintí frith-dsDNA A agus D SnRNP i TECanna, rud a fhágann go ndéantar iad a inmheánú agus a iompar chuig na hurranna fo-cheallacha cíteaplasmacha agus núicléacha, nó is féidir leo fanacht ar dhromchla na cille nuair a bhíonn idirghníomhú le comhlánú mar thoradh ar lysis cille (27) . Spreagann nascadh antasubstaintí frith-dsDNA le CCEanna athruithe feinitíopacha i TECanna a d'fhéadfadh an t-aistriú epithelial-go-mesenchymal (EMT) (60) a chur chun cinn. Léirigh staidéar eile go gcothaíonn antasubstaintí frith-dsDNA secretion TEC de fibronectin intuaslagtha agus go méadaítear sintéis TGF-b1 agus collagen le sruth trí ERK, p38 MAPK, JNK, PKC-a, agus PKC-bII (61) a ghníomhachtú roimh ré.
Is foinsí féideartha miofibroblasts iad peiricéití (50, 57, 58). Is é an toradh a bhíonn ar chailliúint pericytes ná tanú na ribeadáin. Spreag tanú ribeach anocsa i TECanna, rud a mhéadaíonn strus ocsaídiúcháin idir-rannóg. Gortaítear nó hypoxic CCEs secrete hypoxia-spreagtha fachtóir-1a (HIF- 1a) agus VEGF ina dhiaidh sin a chur chun cinn cealla endothelial (ECs) marthanais agus iomadú, ag méadú dlús ribeach perivascular (62, 63). Mar sin féin, cuireann táirgeadh iomarcach VEGF chun cinn foirmiú soithí leaky agus neamhfheidhmeach, rud a fhágann go bhfuil timpeallacht hypoxic agus an-ocsaídiúcháin (64). Thairis sin, is féidir VEGF a úsáid mar fhachtóir pro-athlastach chun anfiobróisfreagra (64). Tá sé léirithe go gcuireann hypoxia EMT chun cinn mar fhachtóir tábhachtach micri-chomhshaoil (65-68). Méadaíonn neart méadaithe maitrís freisin hypoxia tubular agus dul chun cinn EMT. Is ciorcal lochtach iad na fachtóirí thuas.
Loit Mhishoithíoch Duánach
Tá loit mhicreashoithíoch duánach coitianta in LN agus tá siad á n-aithint níos mó mar mharcóir LN. Moladh cúig chineál paiteolaíochta de loit mhicreashoithíoch duánach LN agus is iad sin taiscí casta imdhíonachta soithíoch (ICD), arteriosclerosis (AS), microangiopathy thrombotic (TMA), vasculopathy necrotizing neamh-athlastach (NNV), agus fíor-vasculitis duánach (TRV) ( 69). Bíonn dhá loit soithíoch nó níos mó ag suas le trian d’othair LN ag an am céanna. Cé go bhféadfadh gach cineál loit a fhachtóirí uathúla a léiriú, tá roinnt meicníochtaí coitianta i measc loit soithíoch éagsúla. Tarlaíonn sé go gcailltear peircitéití as CCEanna a ndéantar damáiste dóibh, rud a fhágann tanú na ribeadáin (50, 57, 58, 62-64). Is príomh-mheicníochtaí iad gníomhachtú agus mífheidhmiú ECanna soithíoch, chomh maith le mífheidhmiú an chórais imdhíonachta, maidir le loit mhiocróbacha duánach LN, go háirithe athlasadh soithíoch IC-spreagtha agus imeachtaí thrombotic a bhaineann le hantasubstaintí antiphospholipid (APL) (69). Mar thoradh ar cheangal autoantibodies le ECS soithíoch agus sil-leagan CIC ar na micrivessels, déantar athruithe ar na naisc idir CEanna, rud a ghníomhachtú comhlánú, ag méadú léiriú móilíní greamaitheachta, cytokines athlastacha, agus chemokines, agus ag méadú tréscaoilteacht ECS. Earcaíonn gníomhachtú agus mífheidhmiú ECS monaicítí a thuilleadh trí mhóilíní greamaitheachta agus chemokines, a chothaíonn comhiomlánú pláitíní, rud a fhágann go mbíonn gníomhaíocht procoagulant agus micrea-thrombóis (70, 71). Is meicníocht thábhachtach de LN TMA duánach iad teagmhais thrombotic de bharr APL (72). Bhí na torthaí duánacha ba mheasa ag othair le TMA (73). Bíonn drochthionchar ag loit mhicrshoithíoch duánach ar thorthaí duánacha fadtéarmacha agus féadfaidh siad roghnú straitéisí cóireála a chinneadh (73, 74) (Fíor 2).
NA MEICNÍOCHTAÍ CHUN IFN-I A GHINIÚ SA Duán
Fuair staidéir chliniciúla amach go ndéanann othair LN ró-mhór ar IFN-I, agus go bhfuil dlúthbhaint ag gníomhaíocht IFN-I le athlasadh LN (75-77). Tá sé léirithe ag staidéir turgnamhacha ainmhithe go luathaíonn nochtadh do IFN-I i lucha NZB/W nó lucha C57BL/6J glomerulonephritis, corrán glomerular, agus neifritis idir-stitial tubular duánach (78-80); mhaolaigh laghdú ar ghníomhaíocht bhitheolaíoch IFN-I i lucha NZB/W paiteolaíocht duánach agus ráta marthanais feabhsaithe (81). Cé gur léirigh staidéar go bhfuil receptor cosúil le Dola 7 (TLR7) -mediated LN neamhspleách ar chomharthaíocht IFN-I, ní leor ról deiridh IFN-I i luasghéarú neifritis a cheilt (82). Áirítear le IFN-I IFN-a agus IFN-b, a bhfuil ról bitheolaíoch acu trí cheangal a dhéanamh ar ghabhdóirí interferon de chineál I (IFNAR).
Na Meicníochtaí chun IFN-I a Ghiniúint
Is é aigéad núicléach saor ó chealla (DNA/RNA) an t-ionduchtóir is éifeachtaí de IFN-I. Aithnítear iad le braiteoirí aigéid núicléacha intracellular, a ghníomhaíonn an cosán comharthaíochta a tháirgeann IFN-I (Fíor 3). Áirítear le braiteoirí DNA an TLR9 endosome, gníomhaí DNA-spleách fachtóirí rialála IFN (DAI), próitéin interferon-inducible 16 (IFI16), agus timthriallach GMP-AMP (cGAMP) synthase (cGAS). Áirítear le braiteoirí RNA TLR3, TLR7, TLR8, géine I (RIG-I) in-inducite aigéid retinoic, agus próitéin melanoma a bhaineann le difreáil 5 (MDA5). TLR7/8 ceangailteach le ssRNA agus TLR9 ceangailteach le CpG DNA CCF cosáin comharthaíochta le sruth-adapter próitéin MyD88 agus fachtóirí trascríobh ar nós IRAKs, TRAF6, agus IRF7, as a dtiocfaidh secretion IFN-a (83, 84). TLR3 ceangailteach le dsRNA ionduchtú IFN-b go príomha trí chonair chomharthaíochta TRIF-TBK{1-IRF3. Aithníonn cGAS (85, 86), DAI (87), IFI16 (88) dsDNA agus ansin gníomhaíonn siad spreagthóir na ngéinte interferon (STING) - TANK-cheangailteach kinase 1 (TBK1) - cosán comharthaíochta IRF3 chun trascríobh a rialáil Géinte IFN-b agus IFN-spreagtha. Aithníonn RIG-I agus MDA5 dsRNA agus déantar athruithe comhfhoirmithe orthu chun comharthaíocht fhrithvíreasach miteachondrial (MAVS) a aslú, agus ansin gníomhóidh siad IRF3/7 trí TRAF6/3, agus táirgeadh IFN-I (89) mar thoradh air.
Tá othair SLE saibhir i crómatin nó aigéid núicléacha saor ó chealla, go háirithe dsDNA, mar gheall ar imréiteach lochtach cealla apoptotic agus cealla necrotic agus gaistí extracellular méadaithe neutrophil (NETs). Gníomhaíonn na haigéid DNA/RNA saor ó chealla seo os cionn cosáin chomharthaíochta trí bhraiteoirí intracellular DNA/RNA chun táirgeadh IFN-I (90) a spreagadh. Tá sé léirithe ag staidéir go bhfuil roinnt loci géine so-ghabhálachta a bhaineann le SLE sna cosáin chomharthaíochta thuas, agus cuireann a leagan géine le táirgeadh IFN-I agus le dul chun cinn LN (Tábla 1).
Príomhtháirgeoirí IFN-I sa Duán
Tá an córas IFN-I in SLE i stát gníomhachtaithe fadtéarmach. Is féidir le gach cineál cille núiclithe IFN-I a tháirgeadh le linn ionfhabhtú pataigineach. Faoi chúlra SLE, déantar cealla imdhíonachta a ghníomhachtú go neamhghnách. Mar shampla, táirgeann cealla dendritic plasmacytoid (pDCanna) go ollmhór IFN-a (103); neutrophils secrete IFN-I i gcéimeanna tosaigh an ghalair (104). Táirgeann cealla T1 B luath i SLE IFN-I, go háirithe IFN-b (105). Léirigh staidéar roimhe seo gurb iad cealla cónaithe duánach (seachas cealla imdhíonachta a insíothlú) an phríomhfhoinse IFN-I saduán(80). Seachas an t-aigéad núicléach saor ó chealla a scaiptear agus comhpháirt aigéad núicléach na CICanna, is foinse thábhachtach d'aigéad núicléach pataigineach iad aigéid núicléacha imdhíon-spreagthacha duánach. blúirí móra chromatin saduánnochtar iad mar gheall ar íosrialáil roghnach ar ghníomhaíocht Dnase1 sna duáin (16, 106, 107). Téann autoantibodies nephrogenic Lupus isteach i gcealla duánach, ag déanamh dochair do struchtúr cille, scoilteacht DNA a fheabhsú, agus bás cille a aslú (29, 108). Foinse fhéideartha eile d’aigéid núicléacha imdhíonspreagtha duánach is ea NÉTanna arna scaoileadh ag neodrófail sa glomerulus agus sa tubule duánach, nach bhfuil díghrádaithe go hiomlán agus atá déanta as próitéiní DNA, histones, agus neutrophils (109-111). Gníomhaíonn NÉT an cosán cGAS-STING nó an cosán TLR9 chun IFN-I (111, 112) a tháirgeadh. Bhí éagsúlacht ag baint leis an bhfochineál IFN-I arna scaoileadh ag cealla cónaithe duánach agus léiriú na ngabhdóirí DNA/RNA i gcealla cónaithe duánach (Tábla 2).
Podocyte
Déanann DNA/RNA-ICs táirgeadh IFN-b i podocytes. Podocytes cóireáilte le TLR3 ligand-polyIC-léirithe IFN-I. Agus cuireann podocytes TLR1-6 agus TLR9 (113) in iúl. Masum MA et al. fuarthas amach go bhfuil TLR9 overexpressed i podocytes i lucha le glomerulonephritis autoimmune (AGN), a bhaineann le gortú podocyte glomerular (114). Mar sin féin, Machida H et al. fuarthas amach go raibh TLR9 in iúl ach amháin i podocytes ó othair LN gníomhach agus imithe le linn loghadh (115). Is iad cGAS agus IFI16 na príomhbhraiteoirí DNA i podocytes agus spreagann siad slonn IFN-b tríd an gcosán cGAS/IFI16-STING a ghníomhachtú, rud a chuireann chun cinn dul chun cinn LN in othair SLE (116). Thairis sin, tá Kimura J et al. anailís BXSB / MPJ-YAa lupus samhail lucha agus fuarthas amach go raibh an abairt de TLR8 agus a cytokines iartheachtacha méadú suntasach i lucha lupus, agus bhí logánaithe TLR8 i podocytes (117).
RMC
Spreagann DNA/RNA-ICanna táirgeadh IFN-b i RMCanna. I gcomhthéacs SLE, cuireann RMCanna TLR1-4 agus TLR6 in iúl, go háirithe TLR3 (118) a chuireann in iúl go mór. Baineann TLR3 leis an bhfoghrúpa TLR a bhaineann go sonrach le haigéad núicléasach a ghníomhaíonn táirgeadh IFN-b trí dsRNA (119) a aithint. Ní chuireann RMCanna in iúl, áfach, baill eile den fhoghrúpa TLR—TLR7-9 (118, 119). Thairis sin, léiríonn RMCanna othair LN leibhéil arda de léiriú MDA5 (120). spreagann dsRNA RMCanna chun IFN-a/b a scaoileadh trí MDA5 (seachas RIG-I); Is féidir le IFN-a/b RMCanna a ghníomhachtú i lúb uathchrín-paracrine (121). Cé nach gcuireann RMCanna TLR9 (118, 119) in iúl, spreagann DNA-ICanna gníomhachtú RMCanna freisin. Tá Qing X et al. fuarthas amach go n-uasrialaíonn antasubstaintí frith-dsDNA IgG géinte pro-athlastacha RMC i lucha MRL/LPR (122). Allam R et al. fuarthas amach gur spreag dsDNA víreasach RMCanna chun géinte IFN-b agus IFN-spreagtha a tháirgeadh atá neamhspleách ar DAI (123).
GEC
Déanann DNA/RNA-ICanna táirgeadh IFN-b i GECanna. Sloinneann GECanna TLR1-6 (124). gníomhaíonn dsRNA TLR3 agus spreagann sé GECanna chun IFN-b a chur in iúl (125, 126). Dúirt Liu Q et al. fuarthas amach gur spreag dsRNA GECs léiriú RIG-I agus MDA5 tríd an cosán comharthaíochta TLR3/IFN-b (127). Ag an am céanna, gníomhaíonn dsRNA GECs trí RIG-I a secrete IFN-a/b, cé nach féidir IFN-a/b GECs a ghníomhachtú i lúb uathchríona-paracrine (128). GECs easpa uathúil DNA-TLR-TLR9 (124). Mar sin féin, tá Hagele H et al. GECanna spreagtha le dsDNA víreasach agus fuarthas amach go dsDNA víreasach isteach GECs trí endocytosis agus ansin gníomhachtaithe GECs a tháirgeadh IFN-a/b ar bhealach TLR-neamhspleách (129). Is féidir le IFN-b slonn DAI agus fosfarylation IRF3 a aslú, ach ní féidir le IFN-b GECanna a ghníomhachtú i lúb uathchrín-paracrine (129).
Daoine eile
Áirítear i gcealla duánacha cónaitheacha freisin TECanna, fibroblasts interstitial duánach, agus cealla endothelial ribeach peritubular (PTC ECs). Castellano G et al. fuarthas amach gurb iad TECs príomhtháirgeoir IFN-a (130). Fuair staidéir le déanaí go gcuireann TECs in iúl RIG-I, receptor intracellular aitheantais patrún a ghlacann páirt i dtáirgeadh IFN-b trí RNA a aithint (131). Ní fios cé acu an dtáirgeann fibroblasts idirstitial duánach IFN-I agus a slonn gabhdóra DNA/RNA incheallach. Méadaíodh leibhéal léirithe TLR9 go suntasach i PTC ECs i lucha múnla AGN lupus-seans maith agus bhí baint aige le gortú interstitial tubular peritubular agus ribeach (132).
NA hÉIFEACHTAÍ DAMÁISTE ATÁ IFN-I IN LN
Is iad cealla cónaithe duánach príomhfhoinse IFN-I saduán(80). Cothaíonn IFN-I cille cónaitheach duánach, ar a seal, staid athlastach na gceall glomerular, rud a fhágann go bhfuil duánach annfiobróis, scarring, agus caillteanas duánach (80). Léirítear damáiste IFN-I i dtrí ghné: (1) spreagann IFN-I táirgeadh antaigin núicléach agus uath-antasubstaintí, ag cur foirmiú ICanna chun cinn; (2) earcaíonn IFN-I leukocytes chun loit iomadú a chur chun cinn; (3) Gníomhaíonn IFN-I ar chealla duánacha cónaitheacha, as a dtiocfaidh gníomhachtú cille, gortú, apoptosis, agus dul chun cinn go duánachfiobróis(Fíor 4).
Cuireann IFN-I Foirmiú Antaiginí Núicléacha agus Autoantibodies chun cinn
Cuireann IFN-I foirmiú antaiginí núicléacha chun cinn. Is féidir le IFN-I léiriú agus slógadh fachtóir gníomhachtaithe cille B (BAFF) a aslú (133, 134). Cuireann BAFF gníomhachtú cealla T (135) agus táirgeadh NETanna (136) chun cinn. Tá hyperpolarization mitochondrial mar thoradh ar róghníomhaíocht cealla SLE T, rud a fhágann go dtiocfaidh méadú ar tháirgeadh speiceas ocsaigin imoibríoch (ROS) (137). Is féidir le ROS comhpháirteanna agus meitibilítí ceallacha a mhodhnú, rud a thugann imdhíon-ghineacht (138). Cuireann ROS le bunú NÉTanna (112). Spreagann NÉTanna gníomhachtú comhbheartaithe TLR9 agus receptor B-chill (BCR) as a dtagann táirgeadh uath-antasubstaintí i lupus (139). Cuireann cealla T cúntóir follicular (TFHanna) (140, 141), CXCR5-CXCR3 móide PD1hiCD4 móide cealla cabhrach T (142), agus cealla T chúntóra forimeallach (TPHanna) (143) chun cinn idirdhealú cealla B agus táirgeadh antasubstainte i réimsí éagsúla. bealaí.
Cuireann IFN-I foirmiú autoantibodies chun cinn. Is príomhfhachtóir é BAFF maidir le haibiú, maireachtáil agus feidhm na gcealla pataigineacha B SLE (144, 145), atá freagrach as autoantibodies a tháirgeadh. IFN-I ní amháin go díreach shlógadh BAFF (133, 134) ach freisin go hindíreach rialaithe an cosán BAFF trí tháirgeadh fachtóirí coisctheach macrophage (MIF) (146-148) a chur chun cinn. Cuireann BAFF gníomhachtú cealla B chun cinn ag IFN (149). Ina theannta sin, féadann uath-antasubstaintí agus ICanna a bhaineann le SLE scaoileadh láidir NETanna (150) a spreagadh, rud a mhéadaíonn nochtadh d'aigéad núicléach.
Ansin cuireann méadú ar antaiginí núicléacha agus uath-antashubstaintí a tharlódh le IFN-I an seans go gcruthófar IC agus spreagann sé LN.
Cuireann IFN-I Insileadh Leukocyte chun cinn
Spreagann IFN-I chemokine CXCL9/10/11 go láidir, agus ansin leukocytes a earcú isteach sa suíomh athlastach tríd an gcosán comharthaíochta CXCR3A-Gi PI3K-MAPK (151, 152). Fuarthas amach i roinnt staidéar gur spreagtha duánach IFN-I leukocytes isteach sa duán in othair LN. D'fhéadfadh méadú ar earcaíocht leukocyte a bheith ina mheicníocht oibriúcháin a thiomáineann IFN-I nephritis imdhíonachta-idirghabhála (80). Triantafyllopoulou A et al. tharlódh IFN-b overexpression i NZB / W lucha ag baint úsáide as TLR3 ligand polai (I: C) agus fuarthas amach go IFN-b tharlódh insíothlú macrófaic i bhfíochán duánach (78). Yoshikawa M et al. fuarthas amach go IFN-b síos-rialaíonn CXCR5 abairt i gcealla B agus IFN-g upregulates CXCR3 abairt i gcealla B, a induces insíothlú cille B i fíochán duánach na n-othar LN (153). Thairis sin, rialaíonn IFN-I na cealla imdhíonachta seo. Tá Kishimoto D et al. fuarthas amach gur chuir IFN-I bac ar airíonna frith-athlasta na macraphages cosúil le M{2- sa glomerulus trí Bach1 a uas-rialáil agus anuas-rialáil ho{-1 abairt, rud a chuir athlasadh glomerular chun cinn (154).
Cuireann IFN-I Díobháil Fíochán Duánach chun cinn
Cuireann IFN-I Scléaróis Glomerular Chun Cinn
Podocyte
Tá lagú ar struchtúr podocyte ar cheann de na hairíonna luatha de ghortú glomerular agus is saintréith de chuid LN é (155-157). Is cealla epithelial an-difreáilte iad podocytes a shocraítear ar an membrane íoslach tríd an bpróiseas coise a shíneadh agus idirghníomhaíonn siad leis na podocytes máguaird chun scairt scoilte a fhoirmiú agus ar deireadh bacainn scagacháin. Is nasc ceallach uathúil é an scairt scoilte atá déanta ag próitéiní podocin-shonracha ar nós neifrín agus podocin, a idirghníomhaíonn leis an cítea-chnámharlach actin (158). Is é an cíteascóp actin príomhstruchtúr na podocytes. Imríonn neamhord cíteischnámharlach actin ról mór i dtimpiste FPE agus miotóis, as a dtagann díorma podocytes agus próitéiniúir (159-161).
Spreagtar cealla podocyte chun IFN-b a tháirgeadh, rud a spreagann léiriú podocyte B7-1 agus athmhúnlú actin (162). Cuireann IFN-b díorma nó bás podocyte chun cinn go sonrach trí thubaiste miotóiseach a spreagadh i podocytes. Cuireann IFN-a cosc ar dheisiú podocyte trí ghabháil timthriall cille a chur faoi deara agus cosc a chur ar iomadú agus imirce PECanna. Agus seachnaíonn an dá IFN thuas idirdhealú ginearaí duánach go podocytes aibí, rud a chabhródh le foirmiú scar fócasach ach ní le deisiú glomerular (163). spreagann dsDNA podocytes chun IFN-b a rún. Gníomhaíonn slonn IFN-b IFNAR. Ansin déanann kinases JAK1 agus TYK2 a bhaineann le IFNAR phosphorylate STAT1, a chuireann tras-scríobh apolipoprotein L1 (APOL1) chun cinn. Agus rialaíonn STAT1 gníomhachtaithe IFI16, rud a spreagann meicníocht aiseolais dhearfach a chuireann léiriú APOL1 chun cinn (116). Tá ró-eisiúint APOL1 i podocytes an-tocsaineach. Is fachtóirí riosca iad na hailéilí APOL1 G1 agus G2 le haghaidh galar duánach LN agus deireadhchéime a bhaineann lenephritis lupus(LN-ESRD) i Meiriceánaigh Afracacha (164, 165). Tugann an díobháil a breathnaíodh ar phodocytes glomerular in LN le fios go bhféadfadh méadú ar athraitheach riosca APOL1 i podocytes othar SLE dul chun cinn níos tapúla LN agus LN-ESRD (155-157). Léirigh staidéir le déanaí go bhfuil baint ag IFN-a freisin le damáiste do struchtúr agus feidhm podocyte. Tá tionchar suntasach ag IFN-a ar fheidhm bhacainn scagacháin podocytes. Ag an am céanna, maolaíonn IFN-a an comhartha mTORC1 agus aslúdaíonn sé uathphagy podocyte. Mar sin féin, cuireann autophagy méadaithe gortú podocyte IFN-a-spreagtha (166). Is cosúil go léiríonn sé seo rialachán maidir le haiseolas diúltach cosanta.
GEC
Is cuid den bhacainn scagacháin glomerular iad GECanna freisin. Léirigh staidéir roimhe seo go ndearna IFN-I, go háirithe IFN-a, idirghabháil ar mhífheidhm endothelial agus ba chúis le apoptosis EC (167), rud a mhéadaíonn tréscaoilteacht GECs agus go gcailltear feidhm bhacainn scagacháin glomerular mar thoradh air.
RMC
Is iad RMCanna an príomhfhachtóir i LN glomerularfiobróisin LN. Tá ról tábhachtach acu i homeostasis trí struchtúr glomerular a chothabháil, maitrís mesangial a tháirgeadh agus a chothabháil, achar dromchla scagacháin a rialáil, agus cealla apoptotic nó ICanna phagocytizing (49). Mar fhreagra ar thaisceadh ICanna agus ar ghortú cítocine-spreagtha, cuireann RMCanna glomerular chun cinnfiobróistrí hipertróf agus iomadú (168). Is fachtóir fáis iomadaithe/spreagtha imirce é PDGF-B a chothaíonn iomadú RMC i glomerulonephritis (169). Gníomhaíonn TGF-b1 cosán comharthaíochta Smads le sruth trí uathchrín/paracrine, rud a spreagann táirgeadh PDGF-B. Gníomhaíonn lúb uathchríona/paracrine IFN-b Smad7 a chuireann bac ar ghníomhachtú Smad3/4 agus a chuireann cosc ar ionduchtú PDGF-B (170). Mar sin féin, léirigh staidéir go n-ardaíonn spreagadh IFN-a/b slonn TGF-b1 (44, 78), a d'fhéadfadh cur le léiriú PDGF-B agus iomadú RMC a chur chun cinn. Ina theannta sin, ní hamháin go n-earcaíonn CXCL10 arna spreagadh ag IFN-I leukocytes ach cuireann sé le méadú ar iomadú RMC trí chonair chomharthaíochta ERK a ghníomhachtú (171).
Chomh maith le ró-iomadú, tá RMCanna ar cheann de na cealla giniúna stromal móra, ag secreting comhpháirteanna maitrís mesangial, mar shampla collagen cineál I (COL I), collagen cineál III (COL III), agus fibronectin (FN). Tá ról mór ag cosán comharthaíochta TGF-b1/Smads sa mhaitrís eischeallacha iomarcacha (ECM) (172, 173). Gcéad dul síos, an cosán comharthaíochta TGF-b1/Smad suas-rialaithe sintéis próitéin maitrís, lena n-áirítear COL I agus COL III. Sa dara háit, cuireann cosán comharthaíochta TGF-b1/ Smad bac ar dhíghrádú maitrís. Laghdaigh cur le TGF-b1 le gnáth-glomerulus go suntasach gníomhaíocht an ghníomhaitheora plasminogen (PA) agus mhéadaigh sé sintéis inhibitor activator plasminogen 1 (PAI-1) (174). Rialaíonn TGF-b1 slonn MMP-9 (44); is é príomhfheidhm MMP comhpháirteanna ECM a dhíghrádú, mar sin is cosúil go gcuireann TGF-b1 feabhas ar dhíghrádú maitrís. Mar sin féin, léirigh líon mór staidéar go bhfuil méadú ar leibhéil MMPanna agus coscairí fíocháin mhiotaloproteinases (TIMPanna) in othair serum, fual, agus glomerulus LN, in éineacht le sil-leagan na maitrís mesangial (78, 175-179). . Idirghníomhaíonn MMPanna overexpressed le TIMPs, ag athrú comhdhéanamh maitrís chun leathnú maitrís mesangial a chur chun cinn (178). Cothaíonn IFN-a/b slonn ard MMP-9 agus TIMP-1 sa duán (78). Thairis sin, athraíonn TGF-b1 slonn na n-integraim mesangial a1b1 agus a5b1 agus a gcuid ligands (cosúil le laminin, collagen, agus FN), ag cur greamaitheacht maitrís chun cinn (180).
Is féidir le IFN-I slonn TGF-b1 a aslú go hindíreach i RMCanna. Chomh maith le CXCL10, léirigh IFN-I léiriú RMCanna de phróitéiní chemotaxis monocyte 1 (MCP-1/CCL2) agus IL6. Spreagann leibhéil mhéadaithe MCP-1 foirmiú TGF-b1 i gcealla cónaithe duánach (181) agus spreagann siad léiriú mRNA Col IV, sil-leagan collaigine, agus slonn FN (182). Ról IL-6 in duánachfiobróisfós conspóideach. Léirigh staidéir roimhe seo nach bhfuil ról tábhachtach ag IL-6 i bhforbairt duánachfiobróis(183). Tá sé léirithe ag staidéir le déanaí go laghdaítear raidhse FN agus Col IV i RMCanna (184); D’fhéadfadh baint a bheith ag tras-aistriú comhartha IL-6 le tarlú agus forbairt fiobróis duánach (185). Tá sé seo comhsheasmhach leis an teoiric go ndéantar comharthaíocht IL-6 a idirghabháil trí dhá phríomhbhealach. Déantar gníomhaíocht frith-athlastach IL-6 a idirghabháil trí bhealaí comharthaíochta clasaiceacha, ach déantar an t-airí pro-athlastach a idirghabháil trí bhealaí tras-chomharthaíochta (186). Ina theannta sin, spreagann lúba uathchríona/paracrine IFN-I bás RMC den chuid is mó (121). Ar an iomlán, léiríonn IFN-I éifeacht dhíobhálach shuntasach ar RMCanna (187, 188).
Cuireann IFN-I Fiobróis Idirstitial Duánach chun cinn
Interstitial duánachfiobróismar thoradh ar an bpróiseas athlastacha ainsealach. Le linn athlasadh ainsealach, idirghníomhaíonn comhpháirteanna cealla éagsúla agus líonraí casta comharthaíochta chun forbairt myofibroblasts duánach a bheith mar thoradh ar carnadh iomarcach ECM, gné mhór agus coitianta de ghalair duáin ainsealacha éagsúla. Tá bunús féideartha na miófibreblastaí ó chealla duánach epithelial/endothelial, fibroblasts, nó peircitéití ina ábhar díospóireachta fós (189-195). LeBleu VS et al. léirigh siad gurb ionann miófibreblastaí iolracha agus 50 faoin gcéad , a dhíorthaítear ó fibroblasts cónaitheacha; díorthaítear miófhiobrabáin neamhiomadúla trí dhifreáil ó smeara (35 faoin gcéad ), an clár trasdula endothelial-go-mesenchymal (EndMT) (10 faoin gcéad), agus an clár trasdula epithelial-go-mesenchymal (EMT) (5 faoin gcéad) (193) . Tá ról lárnach fós ag TGF-b1 i go leor fachtóirí fibrotic (196). Ar dtús, cuireann TGF-b1 iomadú fibroblasts chun cinn. Is fachtóir fáis fibroblast 2 (FGF-2) mitogen cumhachtach de fibroblasts, ag cur fás autocrine fibroblasts chun cinn (197). Cuireann TGF-b1, PDGF-B, agus FGF-2 iomadú fibroblasts chun cinn i gcomhpháirt (197–199). Sa dara háit, cuireann TGF-b1 chun cinn claochlú cealla eile go myofibroblasts. Spreagann TGF-b1 claochlú feidhmiúil TECanna agus GECanna go miófibreblastaí, atá freagrach as sil-leagan ECM (193, 200-204). Tá baint ag MMP-9 le EndMT agus EMT trí uas-rialáil comharthaíochta Notch, agus tá a ghníomhachtú suite le sruth ó TGF-b1 (205, 206). Tá ról tábhachtach ag FGF-2 freisin in EMT (207–209). Tá baint ag TGF-b1 freisin le claochlú fibroblast-myofibroblast trí phosphorylation TGFR1 agus conair Smad2/3 ina dhiaidh sin a dhéanann idirghabháil ar thrascríobh a-SMA agus ar dhifreáil myofibroblast (210). Déanann TGF-b1 agus PDGF fibroblasts a chlaochlú go miófhiobrailistí (211, 212), a tháirgeann ECM in éineacht le fibreblastaí (213, 214). Chomh maith leis an gcosán comharthaíochta TGF-b1, spreagann comharthaíocht an PDGF iomadú agus difreáil peicité go miofibroblasts (64, 215-218). Ina theannta sin, rialaíonn TGF-b1 PA, PAI-1, MMP-9, agus integrin chun díghrádú maitrís a chosc agus carnadh ECM agus interstitial a chur chun cinn.fiobróis(44, 174, 178, 180).
Is iad na TECs is mó a tháirgeann TGF-b1. Tá sé fós le feiceáil an spreagann IFN-I CCEanna chun TGF-b1 a rúnú. Cothaíonn IFN-a éagobhsaíocht bhacainn agus apoptosis CCEanna (219–221), a d’fhéadfadh CCEanna a ghníomhachtú. Sna staidéir seicheamhaithe RNA aonchealla le déanaí ar bhithóipsí duánach ó othair LN, bhí léiriú géinte freagartha IFN-I i TEC ó othair LN i bhfad níos airde ná iad siúd a bhaineann le hábhair rialaithe sláintiúla (222) agus comhghaolann sé le scóir chliniciúla agus leis an bhfreagra. le cóireáil (223). Cuireann TECs gníomhachtaithe sraith idirghabhálaithe pro-athlastacha ar fáil agus déanann siad níos mó monocytes imshruthaithe a ionsú isteach sa tubulointerstitium duánach; déantar monocytes infiltrated a bheith ina mhacrophages gníomhachtaithe (224). D’earcaigh IFN-I macrophages freisin chun insíothlú (78). Déanann macrophages gníomhachtaithe PDGF, TGF-b1, MMP, agus TIMP, a bhfuil baint acu le rialáil fíocháinfiobróis(224). Mar an gcéanna, is féidir le IFN-I an próiseas idirstiúideach duánach a fheabhsúfiobróistrí MCP-1/CCl2 agus IL-6 (181, 184, 185).
Cuireann IFN-I Loit Mhishoithíoch Duánach chun cinn
Is príomhimeacht é an éagothroime idir gortú endothelial soithíoch agus deisiú i loit soithíoch. Briseann IFN-I an t-iarmhéid seo (225). Is iad cealla progenitor inotelial (EPCs) an príomh-mheicníocht deisiúcháin. Spreagann IFN-I slonn CXCL9/10/11. Gníomhaíonn CXCL9/ 10/11 bealaí comharthaíochta chemokine-receptor-3B (CXCR3B)-Gs-adenylyl cyclase (AC) - timthriallach adenosine monophosphate (cAMP)-próitéin kinase A (PKA), ag cur chun cinn go díreach mífheidhm ECanna agus EPCanna ( 225). Déanann sé freisin feidhm na bhfachtóirí mífheidhmithe pro-EPC eile (IL-18 (226), BAFF (133, 134, 227)) a uas-rialáil agus feidhm na móilíní pro-angaigineacha (IL{{26) a íosrialáil. }}b agus VEGF (167)), as a dtagann mífheidhm EPC go hindíreach.
Cuireann IFN-I neamhfhoirfeacht soithíoch chun cinn trí thionchar a dhéanamh ar pheircítí. Rialaíonn IFN-I slonn TGF-b1 agus PDGF (44, 78, 170). Cothaíonn cosáin chomharthaíochta TGF-b1 agus PDGF peiricít chun iomadú agus idirdhealú a dhéanamh ina miófibreblastaí (64, 215-218). Tá pericytes ceangailte le dromchla an bhalla ribeach agus roinntear bunús forbartha le fibroblasts. Cobhsaíonn gnáth-pericites ballaí na soithigh fola agus coinníonn siad suaimhneas agus sláine soithí. Déantar peiricít gníomhachtaithe a dhíbirt ón mballa soithíoch agus a chlaochlú go miófhiobrailistí (195, 228-232). Mar thoradh ar chailliúint pericytes cruthaítear ribeadáin leochaileacha agus soithigh fola éagobhsaí, paiteolaíocha, agus ar deireadh thiar tanú soithíoch duánach (233). Tá dlúthbhaint ag caillteanas ribeadáin timpeall tubules duánach le duánachfiobróis.
CONCLÚID
Is é carnadh DNA/RNA saor ó chealla an chéad chéim de lupus agus LN. Spreagann DNA/RNA saor ó chealla agus comhpháirteanna aigéid núicléigh na ICanna na braiteoirí DNA/RNA i gcealla cónaithe duánach, rud a ghníomhaíonn an cosán comharthaíochta do tháirgeadh IFN-I. Déanann IFN-I ar a sheal nochtadh d’aigéad núicléasach agus foirmiú uath-antasubstaintí. Feidhmíonn IFN-I ar chealla cónaithe duánach agus tá baint aige le próiseas iomlán na díobhála duánach, go háirithe gníomhachtú chonair chomharthaíochta TGF-b1/Smads. Chomh maith leis sin, earcaíonn IFN-I leoicicítí isteach i bhfíocháin duánach tríd an gcosán comharthaíochta CXCL9/10/11- CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK, rud a fheabhsaíonn an duánachfiobróisfreagra. Ina theannta sin, cuireann IFN-I loit mhicreashoithíoch duánach chun cinn, rud a dhéanann dochar breise don fheidhm duánach. Faightear IFN-I i mbeagnach gach nasc de phaitigineas LN. Dá bhrí sin, tá ról tábhachtach ag IFN-I i pathogenesis LN. Tá éifeachtaí teiripeacha féideartha ag díriú ar chórais IFN-I sna duáin ar theacht chun cinn roimh am LN in othair SLE. Tugann sé le fios freisin go bhfuil feidhm imdhíonachta na gcealla cónaithe duánach níos mó ná feidhm imdhíonachta na gcealla imdhíonachta duánach i LN agus gurb iad cealla cónaithe duánach an príomh-imreoir agus an glacadóir i dtarlódh agus i bhforbairt LN. Déanfaidh an staidéar ar chealla cónaithe duánach an tuiscint ar LN a dhoimhniú tuilleadh agus rannchuideoidh sé le teiripe spriocdhírithe LN sa todhchaí.
RANNÍOCAÍOCHTAÍ AN ÚDAR
Rinne XD agus YR an cuardach litríochta agus dhréachtaigh siad an t-alt. Thug XH léargas. Rinne XH athbhreithniú ar an alt. Chuir na húdair go léir leis an alt agus cheadaigh siad an leagan a cuireadh isteach.
MAOINIÚ
Thacaigh Fondúireacht Náisiúnta Eolaíochta Nádúrtha na Síne leis an obair seo (Uimh. 61562021 agus Uimh. 81560275, Uimh. 81960885, Uimh. 81260139, Uimh. 81060073, Uimh. 30560161), Príomhthionscadail Eolaíochta agus Teicneolaíochta Hainan (Cumann Hainan 03ZDKJ0), le haghaidh sármhaitheas acadúil Clár Nuálaíochta Eolaíochta agus Teicneolaíochta Óige (201515), tionscadail speisialta Hainan um Fhorbairt Shóisialta (ZDYF2018103 agus 2015SF39).
BUÍOCHAS
Ghabh na húdair buíochas le Xiayang Chen as athbhreithniú agus athbhreithniú a dhéanamh ar an bpáipéar seo.
TAGAIRTÍ
1. Almaani S, Meara A, Rovin BH. Nuashonrú arNephritis Lupus. Clin J Am Soc Nephrol (2017) 12:825–35.
2. Hanly JG, O'Keeffe AG, Su L, Urowitz MB, Romero-Diaz J, Gordon C, et al. Minicíocht agus Toradh Nephritis Lupus: Torthaí Ó Staidéar Cohórtála Idirnáisiúnta. Rheumatol (Oxford) (2016) 55:252–62.
3. Parikh SV, Almaani S, Brodsky S, Rovin BH. Nuashonrú arNephritis Lupus: Croíchuraclam 2020. Am J Kidney Dis (2020) 76:265–81.
4. Maningding E, Dall'Era M, Trupin L, Murphy LB, Yazdany J. Difríochtaí Ciníocha agus Eitneacha i Leitheadúlacht agus Am chun Tosaigh Léirithe Lupus Erythematosus Sistéamach: Tionscadal Faireachais California Lupus. Airtrítis Care Res (Hoboken) (2020) 72:622–9.
5. Pinheiro S, Dias RF, Fabiano R, Araujo SA, Silva A. PediatricNephritis Lupus. J Bras Nefrol (2019) 41:252–65. doi
6. Yap DY, Tang CS, Ma MK, Lam MF, Chan TM. Anailís Marthanais agus Cúiseanna Básmhaireachta in Othair Le Lupus Nephritis. Trasphlandú Dial Nephrol (2012) 27:3248–54.
7. Tektonidou MG, Dasgupta A, Barda MM. Riosca Galar Duánach Deiridh Chéim in Othair LeNephritis Lupus, 1971-2015: Athbhreithniú Córasach agus Meta-Anailís Bayesian. Airtrítis rheumatol (2016) 68:1432–41.
8. FaurschouM,DreyerL,KamperAL, StarklintH,JacobsenS. Mortlaíocht Fadtéarmach agus Toradh Duánach i gCohórt 100 Othair LeNephritis Lupus. Airtrítis Care Res (Hoboken) (2010) 62:873–80.
9. Lerang K, Gilboe IM, Steinar TD, Gran JT. Básmhaireacht agus Blianta Saoil Féideartha Caillte i Lupus Erythematosus Sistéamach: Staidéar Cohórt Bunaithe ar Dhaonra. Lúpas (2014) 23:1546–52. doi:
10. Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, Manzi S, Ginzler E, Gladman DD, et al. Básmhaireacht i Lupus Erythematosus Sistéamach. Airtrítis Rheum (2006) 54:2550–7.
11. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng Y, Contreras G, et al. Triail Rialúcháin Dhá Bhliain, Randamach ar Belimumab i Lupus Nephritis. N Engl J Med (2020) 383:1117–28.
12. Zhang H, Zhou M, Han X, Yang Y, Yu X. Mycophenolate Mofetil i gCóireáil Othair na Síne LeNephritis Lupus: Meta-Anailís APRISMA- Chomhlíontach. Med (Dún na Séad) (2020) 99:e21121.
13. Yung S, Chan TM. Autoantibodies agus Cealla Duánach Cónaithe i an Pathogenesis deNephritis Lupus: Cur Aithne ar an Anaithnid. Clin Dev Immunol (2012) 2012:139365.
14. Lech M, Anders HJ. An Pathogenesis deNephritis Lupus. J Am Soc Nephrol(2013) 24:1357–66.
15. Mortensen ES, Rekvig OP. Poitéinseal Nephritogenic d'Antasubstaintí Frith-DNA i gCoinne Núicléasóim Necrotic. J Am Soc Nephrol (2009) 20:696–704.
16. Fismen S, Mortensen ES, Rekvig OP. Easnaimh Núicléas Cuir an Chéim Deiridh chun cinnNephritis LupusAch Gan Neamhdhíonacht Nephritogenic i (NZB × NZW) F1 lucha. Biol Cille Imdhíon (2011) 89:90 – 9.
17. Yung S, Chan TM. Antashubstaintí Frith-Dsdna agus Cealla Duánach Cónaithe - A Róil Toimhdeacha Inpathogenesis de Loit Duánach iNephritis Lupus. Clin Immunol (2017) 185:40–50.
18. Lim EJ, Lee SH, Lee JG, Kim JR, Yun SS, Baek SH, et al. Glacadóir cosúil le Dola 9 Tá Gníomhachtú MAPK agus NF-Kb ag Teastáil le haghaidh Slonn Cpgodn-Ionduchtaithe Maitrís Metalloproteinase-9. Exp Mol Med (2007) 39:239–45.
19. Merrell MA, Ilvesaro JM, Lehtonen N, Sorsa T, Gehrs B, Rosenthal E, et al. Glacadóir Cosúil le Dola 9 Agonists Ionradh Ceallach a Chur Chun Cinn trí Ghníomhaíocht mhiotaloproteinase Maitrís a Mhéadú. Mol Ailse Res (2006) 4:437–47.
20. CM iomlán. Cinntithigh Mhóilíneacha Sonraíochtaí Foshraithe Metalloproteinase: Fearainn Ceangailteacha Foshraithe Matrixmetalloproteinase, Modúil, agus Eisítí. Mol Biotechnol (2002) 22:51–86.
