Forbairt Teiripe le haghaidh Atrophy Mhatánach Dhromlaigh: Peirspictíochtaí le haghaidh Diostróife Mhatánach agus Neamhoird Néar-athghiniúna Cuid 2

Feidhm cheallacha agus mhóilíneach SMN

Cuirtear an próitéin SMN in iúl go uileláithreach agus ní bhfuarthas é ach sa néarchóras, go háirithe i motoneurons. Feidhmíonn SMN i gcoimpléasc próitéine a mheánaíonn cóimeáil snRNP spliceosomal [91, 176, 194, 233].

Is córas casta bitheolaíoch é an néarchóras a rialaíonn gníomhaíochtaí éagsúla an chorp daonna, lena n-áirítear smaointeoireacht, gníomh agus cuimhne. Chun cuimhne feabhsaithe, tá sláinte an néarchórais ríthábhachtach.

Léirítear an nasc idir an néarchóras agus cuimhne ag na néaróin san inchinn, atá freagrach as faisnéis a tharchur agus naisc a dhéanamh san inchinn. Nuair a fhoghlaimímid nó nuair a bhíonn taithí againn ar rud éigin, cruthaíonn néaróin san inchinn naisc nua, rud a chabhraíonn linn cuimhneamh ar níos mó faisnéise.

Ag an am céanna, is féidir ról tábhachtach a bheith ag an néarchóras inár bpróiseas cuimhne freisin. Tá an chuimhne san intinn comhdhéanta de naisc agus de ghníomhaíochtaí sioncronaithe líon mór néaróin. Cuidíonn an néarchóras linn na cuimhní cinn seo a neartú agus a chomhdhlúthú, rud a fhágann go mbeidh siad níos láidre agus níos faide.

Mar sin féin, is féidir le roinnt neamhoird néareolaíocha tionchar a imirt ar ár gcuimhne freisin. Mar shampla, is féidir le strus ainsealach nó easpa codlata bac a chur ar ghnáthghníomhú an néarchórais agus meath a chur ar ár gcuimhne. Mar sin, ní mór dúinn roinnt céimeanna réamhghníomhacha a ghlacadh chun ár néarchóras a choinneáil sláintiúil.

Tá roinnt nósanna sláintiúla maireachtála, mar shampla codlata leordhóthanach, aclaíocht chuí, agus aiste bia cothrom, an-tairbheach do shláinte an néarchórais. Ina theannta sin, is féidir le léamh níos mó, níos mó eolais nua a fhoghlaim, agus dúshlán a thabhairt dúinn féin níos mó gníomhaíocht an néarchórais a spreagadh agus cabhrú linn ár gcuimhne a fheabhsú.

I mbeagán focal, tá an nasc idir an néarchóras agus cuimhne an-dlúth, agus tá sé an-tábhachtach dár gcuimhne an néarchóras a choinneáil sláintiúil. Chomh fada agus a ghlacann muid bearta cuí agus go gníomhach a choimeád ar bun le saol sláintiúil agus a chomhlíonadh, beidh muid cinnte cuimhní cinn níos fearr. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche deserticola feabhas mór a chur ar chuimhne toisc gur ábhar íocshláinte traidisiúnta Síneach é Cistanche deserticola a bhfuil go leor éifeachtaí uathúla aige, agus is é ceann acu cuimhne a fheabhsú. Tagann éifeachtúlacht Cistanche deserticola ó na comhábhair ghníomhacha iolracha atá ann, lena n-áirítear aigéad tannic, polaisiúicrídí, gliocóisídí flavonoid, etc. Is féidir leis na comhábhair seo sláinte inchinne a chur chun cinn trí bhealaí éagsúla.

Cliceáil a fhios 10 bealaí chun cuimhne a fheabhsú

Is cúis le cnagadh géine Clasaiceach Smn i lucha ná suthachtacht luath [264], atá ag teacht le bunról Smn i ngach cineál cille mar phróitéin cheallacha riachtanach le haghaidh próiseála réamh-mRNA.

Forbraíonn lucha le knockout homozygousgene de Smn endogenous le 2 cóip trasgenic breise de SMN2 daonna SMA dian, rud a aithris SMA cineál 1 i ndaoine [208].

Mar sin féin, is cosúil go mbíonn leibhéil mRNA i bhformhór na n-orgán de na lucha seo lena n-áirítear an inchinn gnáth, agus níl aon tionchar ar splicing na n-athscríbhinní sainithe [140]. Tugann sé seo le fios nach ndéantar difear do phróiseáil réamh-mRNAs lena n-áirítear splicing go ginearálta i SMA.

Ní féidir a chur as an áireamh, áfach, gur beag tras-scríbhinní a éilíonn leibhéil arda próitéin SMN agus coimpléasc SMN agus mar sin ní leor na leibhéil SMN is féidir a tháirgeadh ó suas le ceithre chóip de SMN2 sna cealla sin.

Tá fianaise curtha ar fáil ag staidéir in Drosophila go bhfuil an chuma ar an scéal go bhfuil tras-scríbhinní ar leith óna dteastaíonn mionchoimpléasc splice U11/12 níos leochailí d’ídiú Smn [132, 177,181] ná tromlach na dtras-scríbhinní a phróiseáiltear tríd an U1, 2, 4, 5, 6- spleách mór casta spliceosome. Mar sin féin, cuireadh in aghaidh na dtorthaí seo nuair a bhreathnaítear go bhfuil moill ar fhorbairt fries Smn-easnamhach, go ginearálta, agus go dtarlaíonn splicing réamh-mRNA cleithiúnach U11/12-le linn gnáthfhorbartha ach ag céimeanna larbha níos déanaí [98].

Mar sin, d’fhéadfadh go léireodh na leibhéil níos ísle de mhionathruithe mRNA splice U11/12 coimpléasc-spleách moill ar fhorbairt larbha i bhfíne a bhfuil Smn easnamhach orthu. Cé gur breathnaíodh U11/12, chomh maith le coinneáil intéirrín U2-, i dtraipisí cuileoga agus lucha a bhí easnamhach i Smn, níor deimhníodh ach dornán díobh, mar TMEM41B/Stasimon agus Mdm2/4[66, 181, 275 , 300].

In ainneoin an bhreathnaithe gur fheabhsaigh athchóiriú slonn Mdm2/4 feidhmeanna mótair go pointe áirithe, ní raibh tionchar tairbheach ag an athchóiriú seo ar Mdm2/4 ar mharthanas lucha SMA [300].

In aice le comhpháirteanna an choimpléasc chlasaicigh SMN, sainaithníodh comhpháirtithe idirghníomhaíochta SMN breise; ina measc hnRNP R [256], TDP-43 [296], FUS [323], agus HuD[82], a bhfuil baint acu le go leor feidhmeanna néaróineacha lena n-áirítear rialáil trascríobh, réamhphróiseáil núicléach, onnmhairiú núicléach agus iompar fo-cheallacha go leor mRNAs. [4, 18, 81, 82, 102, 104, 110, 218, 255, 325,326].

Go háirithe, tá traslonnú axonal an -actinmRNA suaite go mór i Smn- [255], hnRNP R-[102], agus TDP{5}} [33] néaróin easnamhach. Faightear comhpháirtí idirghníomhaíochta HnRNP R asan de SMN sa núicléas agus sa chitosól, lena n-áirítear axons na mótóinéaróin [68,256]. Tá baint aige le hiompar subcellular mRNA agus cineálacha eile RNA in axons [32, 34, 261].

Sloinneadh SMN a rialáil le linn forbartha

Léiríonn léiriú forbartha SMN i lucha agus i ndaoine gnéithe dinimiciúla uathúla. Tá leibhéil próitéin SMN ard le linn na forbartha réamhbhreithe agus ag meath le linn na luathchéimeanna imbhreithe [20, 38, 97, 140, 144, 240,241].

San fhuil, faightear leibhéil níos airde léirithe SMN i leanaí óga i gcomparáid le daoine fásta [309, 330]. Bhí leibhéal próitéine SMN téamach 2.3-níos airde i measc daoine aonair sláintiúla réamhbhreithe i gcomparáid le leanaí iarbhreithe níos óige ná 3 mhí.

Méadaíonn an difríocht seo le linn forbartha. Tá leibhéil próitéin SMN thart ar 6.5-huaire laghdaithe i samplaí fíocháin uathóipse daonna (corda an dromlaigh lumbar nó chliabhraigh) i ndaoine aonair idir trí mhí d'aois agus 14 bliana [240, 241] i gcomparáid le samplaí ó chéimeanna féatais. Tá leibhéil SMN ceithre huaire níos ísle i samplaí chorda an dromlaigh daonna ó othair SMA ag céimeanna iarbhreithe (suas go dtí 3 mhí d'aois) i gcomparáid le hábhair shláintiúla.

Breathnaíodh laghdú ar leibhéil arda próitéin réamhbhreithe SMN ag luathchéimeanna iarbhreithe freisin sa cortex tosaigh, scairt, agus matáin chnámharlaigh [240, 241]. Ní bhaineann leibhéil próitéin SMN ach go measartha le leibhéil tras-scríbhinn mRNA iomlánSMN1 agus SMN2 i samplaí réamhbhreithe.

Tá an laghdú ar leibhéil mRNA meántéarmacha SMN1 lán-fhad SMN2 ag céimeanna luath-iarbhreithe i bhfíocháin ó rialuithe sláintiúla éadrom i gcomparáid leis an leibhéal próitéine [240, 241]. Léiríonn sé seo go laghdaíonn leibhéil próitéin SMN ag céimeanna iarbhreithe luatha neamhspleách ar ghníomhaíocht tionscnóra SMN [71, 206, 207, 257] trí mheicníochtaí iar-thscríbhinne [53, 149]. I lucha, laghdaíonn leibhéil phróitéin Smn i gcorda an dromlaigh idir lá suthach (E)14 agus 19.

Tar éis na tréimhse sin tá laghdú breise idir laethanta iarbhreithe (P) 5 agus 15 [140]. I láthair na huaire, níl na meicníochtaí a rialaíonn slonn SMN ag leibhéil iar-thscríbhinne agus iar-aistritheacha réitithe go hiomlán. D'fhéadfadh ról a bheith ag rialú aistritheach agus ag rialú díghrádaithe próitéin Smn araon.

Déantar éagobhsaíocht an phróitéin SMNΔ7 a idirghabháil trí dhíghrádú comhartha díghrádaithe (SMNΔ7-DEG) a chruthaítear leis an teirminéal C nua sa phróitéin teasctha ón SMN2gene [45]. Cobhsaíonn díghníomhú SMNΔ7-DEG trí shóchán pointe SMNΔ7, rud a d’fhéadfadh caillteanas SMN i línte cille a chúiteamh.

SMA: motoneuron agus paiteolaíocht neuromuscular

Mar a dúradh cheana, is iad na leibhéil choibhneasta próitéin SMN ná na céimeanna réamhbhreithe is airde i ndaoine agus i lucha (1 seachtain roimh bhreith) [140, 240, 241] rud a thugann le tuiscint go bhfuil ról ríthábhachtach ag difreáil incheallach SMN. I ngluaisteáin, tagann an tréimhse seo de leibhéil arda próitéine SMN ag an am céanna leis an gcéim forbartha nuair a fhásann na néaróin seo amach aacsanna agus teagmhálacha foirm-sionapacha le snáithíní matáin chnámharlaigh/strianta chun plátaí deiridh néar-mhatánach a bhunú.

Tugann na torthaí seo le fios go bhfuil gá le méideanna ard próitéin SMN chun an córas neuromuscular a fhorbairt go cuí [38,140, ​​141]. Le linn na luath-fhorbairt réamhbhreithe, faigheann thart ar leath de na gluaisneonna iarbhótacha a gineadh ar dtús i gcorda an dromlaigh bás cille fiseolaíocha. Tá bás cille forbraíochta á rialú ag fachtóirí neurotrófacha [11, 116, 129, 234, 265, 266, 268].

I ndaoine chomh maith le lucha, ní aimplíonn easnamh SMN caillteanas mótar-néaróin le linn na tréimhse forbartha ríthábhachtach seo. Tar éis na tréimhse forbraíochta seo de bhás motoneuron fiseolaíocha déantar sinapses a dhíchur nuair a dhéantar sinapses superumerary a dhíchur [173] ionas go bhfaighidh snáithín muscle amháin ionchur synaptic amháin ó mhótaneuron amháin.

Comhtharlaíonn an fhuinneog ama seo de dhíbirt polysynaptic le meath na feidhme mótair agus meathlú motoneuron ar a laghad i múnlaí luiche de chineál SMA 1 agus 2 [103, 126, 166].Le linn na céime seo, cailltear thart ar 17-29% de na gluaisneuron i múnlaí lucha cineál 1 SMA. i gcomparáid le lítir shláintiúil [208]. Leanann caillteanas motoneuron tar éis na gcéimeanna iarbhreithe seo. I lucha heitrisigeacha Smn ina scriostar ach ailléil amháin de Smn, rud a fhágann go ndéantar 50% de na leibhéil próitéine Smn a asbhaint, cailltear thart ar 50% de mhotoneurons ag céim 12 mhí [140, 274].

Mar an gcéanna i leanaí le SMA cineál 1, breathnaíodh motoneuronloss dian ag céim deiridh an ghalair. Ag aois 5-22 mí, méadaíonn caillteanas motoneuron in othair le cineál 1SMA go dtí níos mó ná 70% [272]. lucha SMN2 agus saothraithe ar feadh tréimhsí suas le 7 lá, ní chuirtear feabhas ar bhás cille ach tá athrú suntasach tagtha ar shíneadh axon.

Tá an locht axonal seo [139, 156, 255] le feiceáil mar ghné shuntasach agus breathnaítear freisin i múnlaí ainmhithe eile a bhfuil easnamh Smn orthu mar zebrafish[192, 317]. Tá comhghaol idir fás axon lochtach agus dinimic actin laghdaithe [211, 255] agus excitability athraithe trí chainéil Ca2+ voltas-gated [139].

Mar thoradh ar chóireáil SMA agus lucha rialaithe leis an cainéal modulator cailciam R-Roscovitine tá líon méadaithe acomhail neuromuscular caomhnaithe agus fiú athghiniúna (NMJanna) [291]. Mar sin, cuireann gníomhaíocht réamhshionaptach lochtach agus scaoileadh tarchuradóra laghdaithe le paiteolaíocht agus díghiniúint na n-acomhal neuromuscular agus axons i SMA.

Gné phaiteolaíoch choitianta agus shainiúil de SMA ná go bhfeictear go bhfuil grúpaí matán cóngarach níos leochailí ná na matáin distal. Mar shampla, is cosúil go mbíonn níos lú tionchair ag grúpaí matán ar ghluaiseachtaí méar ná ar na matáin trapezius, deltoid, quadriceps, nó gastrocnemius [69]. Is cosúil go bhfuil an chéad dearcadh frith-intuigthe toisc go meastar go ginearálta go bhfuil gluaisneáróin le haacsóin fhada níos leochailí ná iad siúd a bhfuil axons níos giorra acu. Mar sin féin, gineann mótar-néaróin a ionchorpraíonn grúpaí matán le haghaidh rialú suímh aonaid mhótair mhóra le haxons mótair ardbhranched suas go dtí na mílte críochfoirt.

I gcodarsnacht leis sin, is gnách go mbíonn aonaid mhótair le haghaidh gluaiseachtaí fíneáil mhéara nó posture beag. Mar shampla, is é 100 raon de 100 [84, 115] na matáin mhéara aonadacha mótair mar an chéad muscle lumbrical. I gcodarsnacht leis sin, tá cóimheas innervation de 1000-2000 snáithíní matáin in aghaidh an motoneuron ag an gastrocnemiusmuscle [84]. Mar sin, tá an chuma ar an scéal go bhfuil leochaileacht na ngluaistreamaithe i SMA comhghaolmhar le méid na n-aonad mótair. Tá leibhéil réasúnta ard mRNAanna ag axons na motoneeurons a iompraítear isteach sna urranna distalneuronal seo, áit a aistrítear go háitiúil iad [34, 220, 261].

Tá tras-scríbhinní ionchódaithe actin, próitéiní mitochondrial nó comhpháirteanna de chriosanna gníomhacha presynaptic saibhrithe go mór in axons mótair. Is cosúil go bhfuil iompar na n-athscríbhinní seo an-suaite in Smndefcient Motoneurons [34, 211, 261].

Go pointe áirithe, tá an chuma ar an scéal go bhfuil tras-lonnú lochtach tras-scríbhinní do na próitéiní seo á chúiteamh i mótóinéaróin le líon íseal brainsí aiseacha agus líon íseal comhfhreagrach acomhail néar-mhatánach ar a bhfreastalaíonn na craobhacha seo.

Mar sin féin, d'fhéadfadh go mbeadh a leithéid de phróisis chúitimh teoranta i ngluaistóinéaróin na n-aonad mór mótair, agus d'fhéadfadh go dtiocfadh díghiniú na n-urrann réamhshionaptach agus díghiniúint aischéimnitheach na n-aisíní dá bharr.

For more information:1950477648nn@gmail.com