Ról an Ghabhdóra Farnesoid X i Sláinte agus Galair Duán: Sprioc Teiripeach Féideartha i nGalar Duán

Tá anleitheadúlacht galair duáinag méadú ar fud an domhain mar gheall ar andaonra ag dul in aoisagus tá ualach socheacnamaíoch méadaithe mar thoradh air chomh maith le galracht agus mortlaíocht mhéadaithe. Tuiscint dhomhain ar na meicníochtaí is bun le rialáil fiseolaíoch anduánagus anpathogenesis galair ghaolmharacabhrú le spriocanna teiripeacha féideartha a aithint. Is é an receptor farnesoid X (FXR, NR1H4) receptor aigéad bile núicléach bunscoile a rialaíonn homeostasis aigéad bile go trasnánach chomh maith le meitibileacht glúcóis agus lipid i bhfíocháin iolracha. Ní thuigtear go dona róil FXR i bhfíocháin seachas fíocháin hepatic agus intestinal. I staidéir le deich mbliana anuas, tá sé léirithe go bhfuil FXR aéifeacht cosanta i gcoinne galair duáintrína éifeachtaí frith-athlastacha agus antifibrotic; imríonn sé róil freisin i meitibileacht glúcóis agus lipid sna duáin. San athbhreithniú seo, pléifimid ról fiseolaíoch FXR sa duán agus a róil phaitfhiseolaíocha i galair duáin éagsúla, lena n-áiríteargortú duáin géarmhíochaineagusgalair duáin ainsealacha, nephropathy diaibéitis, agus fiobróis duánach. Dá bhrí sin, tá na meicníochtaí rialála a bhaineann le gabhdóirí núicléacha, mar FXR, i bhfiseolaíocht agus i bhfiseolaíocht na duáin agus anforbairt agonistsagus antagonists domodhnú slonn FXRagus ba cheart gníomhachtú a shoiléiriú chun spriocanna teiripeacha a shainaithint chun galair duáin a chóireáil.

Cliceáil anseo chun luibheanna CISTANCHE a fháil le haghaidh cóireálacha CKD

RÉAMHRÁ

Tá anduánar cheann de na horgáin thábhachtacha a chothaíonn hoiméastáis an choirp trí dhramhaíl a eisfhearadh, trí chothromaíocht aigéad-bun agus leictrilít a rialáil, agus trí bhrú, comhdhéanamh agus toirt na fola a mhodhnú. Ina theannta sin, anduáintá feidhm endocrine acu; táirgeann siad agus gníomhaíonn siad roinnt hormóin atá tábhachtach do mheitibileacht cailciam agus fosfar.

Is cúis le galracht shuntasach, básmhaireacht agus costais arda leighis a bhíonn i ngéarghortú duán (AKI), arb iad is sainairíonna é meath tapa ar fheidhm na nduán; is féidir leis dul ar aghaidh go dtí galar duáin ainsealach (CKD) nó galar duáin deiridh (ESKD)1 . In ainneoin méadú ar mhinicíocht galar duáin agus costais leighis ar fud an domhain, níl aon chóireáil shonrach ag AKI agus CKD, agus is iad scagdhealú agus trasphlandú duáin na cóireálacha amháin atá ar fáil do ESKD faoi láthair. Dá bhrí sin, ba cheart na meicníochtaí bunúsacha fiseolaíocha agus pathofiseolaíocha sa duáin a shoiléiriú chun straitéisí teiripeacha nua agus éifeachtacha a fhorbairt, agus ba cheart iniúchadh a dhéanamh ar ghabhdóirí núicléacha.

Díríonn an t-athbhreithniú seo ar ról feidhmiúil an receptor farnesoid X (FXR, NR1H4) i homeostasis duáin agus galair duáin. Baineann FXR leis an teaghlach receptor núicléach, a bhfuil 48 ball i ndaoine agus atá gníomhachtaithe ag aigéid bhile. Tá ról lárnach ag an ngabhdóir seo maidir le leibhéil aigéid bhile agus colaistéaról a chothabháil agus tá sé in iúl go mór san ae, san stéig, agus sna duáin2,3. Déanann an t-athbhreithniú seo achoimre ar na staidéir a rinneadh le déanaí ar róil FXR a bhaineann go sonrach le duáin i sláinte agus galair agus pléann sé forbairt teiripeoirí féideartha.

Forbhreathnú ar FXR

Cuireadh síos ar FXR ar dtús mar ghabhdóir gníomhachtaithe farnesol a idirghníomhaíonn leis an receptor retinoid X (RXR) agus fuarthas amach ina dhiaidh sin go raibh sé gníomhachtaithe ag aigéid bile4,5. Tá ceithre isoforms FXR ag daoine agus lucha (FXR 1, FXR 2, FXR 3, agus FXR 4), a eascraíonn as úsáid tionscnóirí éagsúla agus splicing malartacha idir exons 5 agus 66,7. Mar sin féin, níl feidhmeanna ceallacha agus fiseolaíocha na n-isfhoirmeacha FXR seo soiléir. Léiríonn seicheamhú RNA na nduán francach microdissected agus staining inmunfluorescence na nduán ó lucha de chineál fiáin (WT) agus FXR knockout (KO) go gcuirtear FXR in iúl go príomha sna feadáin chóngaracha, go sonrach sa chuid tosaigh den tubule cóngarach (PTS1) agus na feadáin dhíreacha cóngaracha i gathanna cortical medullary (PTS2). Cuirtear FXR in iúl freisin i réigiúin duáin eile, lena n-áirítear na feadáin distal, géaga tanaí íslitheach, agus na duchtanna bailithe8-10.

The endogenous ligands of FXR are conjugated and unconjugated bile acids; the ligand pocket is dependent on the bile acid type with the following ranking of potency: chenodeoxycholic acid (CDCA) > deoxycholic acid (DCA) > lithocholic acid (LCA) >>aigéad choileach (CA)4,5,11. Tá agónaithe sintéiseacha FXR, lena n-áirítear ligands stéaróideach agus neamhsteroidal, chun cóireáil a dhéanamh ar ghalair ae, mar steatohepatitis neamh-mheisciúla (NASH) agus cholangitis biliary bunscoile (PBC), á bhforbairt faoi láthair. Ceanglaíonn FXR ligand-ghníomhachtaithe le heilimintí freagartha FXR, mar atriallta inbhéartaithe (IR0 agus 1), atrialltaí treoraithe (DR1, 2, 4, agus 5), agus atrialltaí everted (ER2 agus 8), mar mhonaiméir. nó heitrisiméir a bhfuil RXR aige i dtionscnóir nó in introns na sprice géinte12–15. Cé gur teicníocht chumhachtach é seicheamhú domhain tar éis immunoprecipitation chromatin (ChIP-seq) chun suíomhanna ceangailteacha genome-leathan fachtóirí trascríobh san ae agus an intestine a aithint, níor comhlíonadh an teicníc seo fós chun staidéar a dhéanamh ar FXR sa duáin. Ina theannta sin, rinneadh staidéar den chuid is mó ar FXR san ae agus sna intestines, agus le déanaí táthar tar éis a róil i bhfiseolaíocht agus galair duáin a shaothrú.

Ról FXR i bhfiseolaíocht na nduán agus na paiteolaíochta

San athbhreithniú seo, dírímid ar róil FXR i fiseolaíocht duáin agus paiteolaíocht, lena n-áirítear a róil maidir le tiúchan fual, toirt uisce, agus meitibileacht lipid a rialáil; déanaimid cur síos freisin ar a rannpháirtíocht i ngalar soithíoch, AKI, CKD, agus nephropathy diaibéitis (DN). Tá sé mar aidhm ag an athbhreithniú seo achoimre a dhéanamh ar róil fheidhmiúla FXR a bhaineann go sonrach le duáin agus ar na héifeachtaí cosanta atá ag agonists FXR i galair duáin éagsúla (Tábla 1).

Feidhm FXR i dtiúchan fual agus rialáil uisce. Ceann de na feidhmeanna tábhachtacha atá ag na duáin ná modhnú toirte fual agus osmolality. Tá an toirt fual de lucha FXR-easnamhach níos airde agus tá a n-osmolality níos ísle ná iad siúd de lucha WT. Os a choinne sin, méadaíonn gníomhachtú FXR trí chóireáil agonist endogenous (CDCA agus CA) nó sintéiseach (GW4064) léiriú aquaporin 2 (AQP2) i duáin luiche agus cealla duchta bailithe medullary istigh bunscoile saothraithe (IMCD); laghdaítear toirt na fual freisin agus méadaíonn sé osmólacht fuail8. Is próitéin cainéal aquaporin é AQP2 a chuirtear in iúl i bpríomhchealla na nduchtanna bailithe duáin. Rialaíonn sé tiúchan fual, agus tá a léiriú rialaithe go docht ag a vasopressin arginine trascríobh (AVP), agus hormón antidiuretic. Mar sin féin, i staidéir ar chomharthaíocht receptor próitéine-chúpláilte Takeda G 5 (TGR5)/FXR, gníomhachtú FXR amháin trí CDCA nó aigéad oibéiteachólach (OCA, INT-747, nó 6 -aigéad eitile-chenodeoxycholic) nach uasrialaíonn AQP2 i múnla luiche de insipidus diaibéitis nephrogenic litiam-spreagtha; os a choinne sin, méadaítear slonn AQP2 trí ghníomhachtú TGR5 ag INT-777 (gníomhaire TGR5) nó INT-767 (agónaí dé-FXR agus TGR5) tríd an TGR5-cAMP-protein kinase A (PKA) gníomhachtaithe ) cosán comharthaíochta16. Is ball é TGR5 den teaghlach gabhdóra G-cúpláilte próitéine le haghaidh aigéid bile agus tá baint aige le hoiméastáis aigéid bhile, meitibileacht glúcóis agus lipid, agus freagraí athlastacha17. Chomh maith le AVP, tá hypertonicity i medulla na duáin ríthábhachtach chun tiúchan fuail a rialú. Téann cealla duchta bailithe medullary (MCDanna) de lucha FXR-easnamhach faoi apoptosis ollmhór faoi strus hipertónach, agus méadaítear léiriú agus gníomhaíocht ar chóireáil le agónaithe FXR (CDCA agus GW4064) nó FXR i líne cille duchta bailithe medullary istigh luiche (mIMCD3). de fhachtóir núicléach de chill T-ghníomhach 5 (TonEBP, ar a dtugtar freisin NFAT5), atá ina fhachtóir trascríobh ríthábhachtach do ghníomhachtú osmotic na cealla meánacha duánach faoi strus hyperosmotic18,19. Is géine sprice díreach de FXR é zeta criostalach (CRYZ), a ghlacann páirt i gcobhsú mRNA Na+/K+/2Cl- cotransporter sa duán. Tá léiriú CRYZ á rialú ag gníomhachtú FXR i MCDanna, agus maolaíonn ró-expression CRYZ bás cille de bharr hypertonicity trí léiriú lymphoma B-chealla 2 (BCL2) a mhéadú. Léiríonn na sonraí seo ról ríthábhachtach FXR i rialú toirte fuail agus osmolality trí léiriú próitéiní a mhodhnú i MCDanna na nduán.

Feidhm thábhachtach eile de chuid na nduán is ea rialáil toirte sreabhach agus hoiméastáis brú fola trí ath-ionsú sóidiam. Rialaíonn an cainéal sóidiam epithelial (ENaC) iompar sóidiam agus cothromaíocht sóidiam sa ducht bailithe agus feidhmíonn sé mar phríomh-chomhpháirt a rialaíonn hoiméastáis brú fola21. Cé nach bhfuil iniúchadh déanta fós ag staidéir ar rialáil dhíreach ENAC ag FXR, rinne staidéir iniúchadh ar ghníomhachtú agus ar chosc ar ENAC daonna agus murine ag aigéid bhile22,23. Ina theannta sin, tá ról tábhachtach ag ocsaíd nítreach (NO) i rialú brú fola, agus tá lagú NÍL bithghníomhaíocht ina fhachtóir ríthábhachtach i Hipirtheannas24. Laghdaíonn aigéid bile nó agónaithe gabhdóirí aigéid bhile Hipirtheannas trí imoibríocht soithíoch a fheabhsú trí NÍL bithghníomhaíocht a rialáil. I gcealla endothelial soithíoch, uasrialaíonn cóireáil le CDCA agus GW4064 na leibhéil mRNA agus léirithe próitéine de shintéis ocsaíd nítreach endothelial (eNOS) agus méadaítear táirgeadh NÍL25. I bhfrancaigh atá hipirtheannach go spontáineach, maolaíonn cóireáil CDCA an brú fola méadaithe agus spreagann sé eNOS i gcomparáid le cóireáil feithicle26. I staidéar le déanaí, bhí brú fola méadaithe ag lucha C57BL/6 le Hipirtheannas de bharr 20% fruchtós in uisce óil le clóiríd sóidiam 4% (HFS) sa réim bia ar feadh 8 seachtaine; bhí leibhéil NO duánach agus slonn FXR laghdaithe acu freisin. Maolaíonn ró-léiriú FXR intrarenal i lucha a chothaítear le HFS agus cóireálacha agónaithe FXR i gcealla mIMCD-K2 Hipirtheannas agus cuireann sé táirgeadh NÍL chun cinn trí léiriú dinimín 3 (DNM3) a rialáil, ar próitéin ceangailteach é le NOS néarónach sa medulla duánach27. Tríd is tríd, tá staidéir déanta ar mhodhnú sóidiam ag aigéid bhile agus rialáil brú fola ag agonists FXR; áfach, tá gá le tuilleadh staidéir chun meicníochtaí agus acmhainneacht theiripeach FXR agus gabhdóirí aigéid bhile a mheas.

Feidhm FXR i meitibileacht lipid. Tugtar FXR mar phríomh-rialtóir colaistéaról agus hoiméastáis lipid, agus thuairiscigh roinnt staidéar an comhghaol idir mífheidhm duáin agus carnadh lipidí duáin i múnlaí galair éagsúla, lena n-áirítear galar meta-bolic (otracht, siondróm meitibileach, agus diaibéiteas mellitus), AKI, agus CKD28.

Idiaibéiteasagusotracht spreagtha aiste biaméadaítear samhlacha luiche, tríghlicríd agus leibhéil colaistéaról i gcomparáid leis na leibhéil i rialuithe sláintiúla. Tá baint ag na leibhéil mhéadaithe triglyceride duán seo le méadú ar leibhéil próitéine 1c atá ceangailteach d’eilimint rialála stéaróil (SREBP-1c) agus próitéin atá ceangailteach d’eilimint fhreagra carbaihiodráit (chREBP), dhá fhachtóir trascríobh a mhéadaíonn sintéis aigéid shailligh29. Is fachtóir ríthábhachtach é SREBP{5}}c a mhéadaíonn sintéis aigéid shailligh agus carnadh lipidí sna duáin30,31. Sa dá mhúnla seo, taispeánann cóireáil le hionsaitheoirí FXR éifeacht chosanta duáin trí íosrialáil a dhéanamh ar na géinte a bhaineann le sintéis aigéid shailligh, lena n-áirítear SREBP-1c, stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD-1). ), agus carboxylase aicéitil-CoA (ACC), agus trí na géinte a bhaineann le hocsaídiú sailleach-aigéad agus catabólacht lipid a uasrialáil, lena n-áirítear receptor peroxisome ioma-ghníomhaithe (PPAR), carnitine palmitoyl transferase 1a (CPT1a), próitéin díchúplála{{18} } (UCP-2), comhghníomhaitheoir gabhdóra sár-iomadaithe sárocsaíde-1 (PGC-1 ), agus lipoprotein lipáis (LPL)32,33.

Feidhm FXR i galair soithíoch. Nuair a dhéileáiltear le lucha apolipoprotein E (ApoE) KO agus lucha receptor lipoprotein ísealdlúis (LDLR) KO le agónaí FXR (OCA) nó agónaí dé FXR/TGR5 (INT- 767), atherosclerosis, foirmiú plaic aortach, agus laghdaítear leibhéil na gcítocíní imshruthaithe, lena n-áirítear IL-1b, IL-6, IL-8, agus IL-12, trí dhíghníomhú NF-κB34,35. Chun imscrúdú a dhéanamh ar róil FXR neamhghníomhaithe agus TGR5 in vivo, Miyazaki-Anzai et al. ghin lucha LDLR KO easpa slonn FXR agus TGR5. Cuireann easnamh FXR agus TGR5 i lucha LDLR KO bac iomlán ar éifeachtaí frithatherogenic agus frith-athlasta INT-767 agus cruthaíonn sé Atherosclerosis dian agus athlasadh Aortach36. Mar sin, rinneadh staidéar ar FXR mar sprioc theiripeach chun athlasadh soithíoch agus cobhsaíocht plaic atherosclerotic a laghdú, agus tá galar soithíoch ar cheann de na deacrachtaí a bhaineann le galair duáin.

I staidéir a rinne iniúchadh ar an gcomhghaol idir CKD agus galar soithíoch, chuir cóireáil agonist FXR (OCA) ar lucha ApoE KO le CKD (5/ 6 nephrectomized) agus cealla soithíoch cailcithe bólachta (CVCanna) cosc ​​​​ar chailciú CKD-spreagtha trí chosc a chur ar fhachtóirí trascríobh osteogenic. (msh homeobox 2; MSX2 agus osterix) trí ghníomhachtú c-Jun N-críochfort kinase (JNK)37. Ina theannta sin, tá baint ag cailciú soithíoch trom in othair a bhfuil céim 3-4 CKD acu le leibhéil arda aigéid bhile serum sna hothair seo, go háirithe a leibhéil saor DCA; Laghdaítear leibhéil na n-aigéad bileach a dhíorthaítear le CA agus CA, amhail DCA35,38 le cóireáil dé-aontachtóra FXR/TGR5 (INT-767) i lucha

I CKD, cuirtear fachtóir trascríobh gníomhaithe trí mheán strus in iúl do reticulum endoplasmic (ER) -4 (ATF4), príomhfhachtóir a chothaíonn calcúchán soithíoch, agus cuireann sé i ngníomh é ag DCA. Tá strus ER i bhfad níos airde ag an tsamhail luiche CKD atá easnamhach FXR mar gheall ar an leibhéal DCA níos airde agus an chailíochtú soithíoch trom ná na leibhéil WT. Cuireann gníomhachtú FXR ag agónaithe (OCA agus PX20606) bac ar thrascríobh géinte ionchódaithe einsímí ar nós CYP8B1 agus CYP7A1 a bhfuil baint acu le sintéis CA-DCA. Mar thoradh air sin, laghdaítear leibhéil serum DCA, strus ER, agus gníomhaíocht ATF4, rud a laghdaíonn cailciú soithíoch39. I múnlaí francaigh CKD agus cealla matán míne aortach daonna (HASMCanna) atá saothraithe le meán oistéigineach, méadaíonn gníomhachtú FXR léiriú miR-135a{-5p), rud a chuireann bac ar an bhfachtóir fáis claochlaitheach- (TGF) receptor 1 (TGFBR1)/TGF- -cosán gníomhachtaithe kinase 1 (TAK1) agus maolaíonn sé cailciú soithíoch40.

Tábla 1. Achoimre ar ról FXR i fiseolaíocht agus pathophysiology na duáin.

Ról FXR i ngéarghortú duán. Is é AKI, ar a dtugtar teip duánach géarmhíochaine freisin, meath tobann ar fheidhm na duáin a tharlaíonn laistigh de chúpla lá. Tá baint aige le CKD mar go bhféadfadh sé a bheith ina chúis le caillteanas do-aisiompaithe néaróin agus go ngiorraíonn sé saolré na nduán41. Tá baint ag gortú ischemic/athfhriotú (I/R) agus cosáin phaiteolaíocha, amhail scaoileadh speiceas ocsaigine imoibríoch (ROS), cítocíní, agus idirghabhálaithe athlastacha agus gníomhachtú neodrófail le pataigineas AKI42.

Taispeánadh go gcosnaíonn an t-agónaí FXR OCA na duáin ó ghortú I/R tríd an strus ocsaídiúcháin gaolmhar a mhaolú, lena n-áirítear an laghdú ar leibhéil glutathione intracellular (GSH) agus an méadú ar leibhéil ROS a athchóiriú, trí erythroid fachtóir núicléach a rialú. -2-fachtóir gaolmhar 2 (NRF2)- géinte frithocsaídeacha idirghabhála43. Ina theannta sin, maolaíonn an agónaí FXR nádúrtha úr alisol B 23-aicéatáit (ABA), a bhaintear as Alismatis Rhizoma, méadú ar athlasadh duáin, apoptosis, agus foirmiú ROS i múnla luiche AKI spreagtha I/R.

Tá baint ag Lipopolysaccharide (LPS) le pataigineas AKI de bharr sepsis agus tá sé léirithe go gcruthaíonn sé freagairt athlastach agus go ndéanann sé ROS a rialáil. I lucha, tá éifeacht chosanta ag an agonist FXR OCA i gcoinne AKI spreagtha ag LPS trí bhac a chur ar thrasuíomh núicléach fachtóir núicléach kappa B (NF-κB, p65, agus p50 subunits), ag athchóiriú ídiú glutathione agus ag méadú NADPH oxidase45. Ní fios an mheicníocht chruinn sa duáin, ach i staidéar ar mhodhnuithe posttranslational (PTMs) de FXR laistigh den ae, rinne FXR difear do ghníomhaíocht NF-κB. Faoi choinníollacha fiseolaíocha, modhnaítear FXR gníomhachtaithe agonist trí SUMO2 ag K277, agus SUMO2-Is trasraitheoir roghnach de ghéinte athlastacha é SUMO FXR trína idirghníomhaíocht le NF-κB46 a mhéadú.

Próiseas hoiméastatach ceallach is ea an t-uathphagy trína mbaintear orgánáin damáiste agus comhpháirteanna mífheidhmiúla agus trína ndéantar próitéiní ceallacha a athchúrsáil tríd an gcosán díghrádaithe liosómach. Tá baint aige le roinnt galair agus tarlaíonn sé de réir an fhreagra ar strusanna inmheánacha agus seachtracha ceallacha. I múnla AKI, rinneadh staidéar ar ról an autophagy san athlasadh, apoptosis, agus damáiste mitochondrial a tharlaíonn le linn AKI, fiobróis idirstitial duáin, agus CKD47 forásach.

rialaíonn beathú agus troscadh trascríobh autophagy hepatic ag próitéin cheangailteach eilimint freagartha FXR-cAMP (CREB) agus FXR-PPAR 48,49. Sna duáin, is féidir géinte autophagy a rialáil ní hamháin agonists FXR (GW4064 agus OCA) ach freisin beathú agus troscadh in vivo. Ina theannta sin, tháinig laghdú ar leibhéil mhéadaithe géinte agus ROS a bhaineann le hútarphagy agus apoptosis sa tsamhail luiche gortaithe I/R agus i gcealla HK-2 spreagtha hypoxia trí ghníomhachtú FXR. Ba cheart an t-uatphagy a rialú go docht chun cosaint a thabhairt ar dhul chun cinn AKI go CKD. Athchóiríodh leibhéil ROS agus próitéiní a bhaineann le autophagy chuig na leibhéil rialaithe i lucha WT 7 agus 28 lá tar éis I/R, faoi seach, murab ionann agus an tsamhail luiche easnamhach FXR. Mar sin, tá ról tábhachtach ag FXR i rialáil uathphagaí duánach le linn dul ar aghaidh AKI go CKD50.

Is é cisplatin an gníomhaire teiripeach is mó a úsáidtear chun ailse orgán soladach a chóireáil; mar sin féin, is cúis le nephrotoxicity mar éifeacht taobh. Cé nach bhfuil an mheicníocht AKI spreagtha le cisplatin soiléir, d'fhéadfadh sé a bheith bainteach le hathruithe ar chomharthaíocht cheallacha, ar thimthriall na gceall, agus ar phaiteolaíochtaí báis cille a bhaineann leo51.

Cuireann cóireáil agonist FXR (OCA) faoi chois na méaduithe ar chomharthaíocht proinflammatory (TNF- agus IL-1 ) agus leibhéil na móilíní greamaitheachta dromchla cille (MCP-1 agus ICAM-1) sa cisplatin- samhail luiche spreagtha AKI trí ghníomhachtú a dhéanamh ar thrascríobh comhpháirtí heitrisiméir bhig (SHP; NR0B2), ar a dtugtar spriocghéine FXR. Ina theannta sin, maolaíonn OCA apoptosis cisplatin-spreagtha agus atrophy feadánacha trí chosc a chur ar chonair MAPK52. I staidéar comparáideach ar AKI cisplatin-spreagtha i lucha WT agus FXR KO, bhí leibhéil creatinine serum, nítrigin úiré fola, agus gortú tubular duánach sa ghrúpa FXR KO-cisplatin i bhfad níos airde ná iad siúd sa ghrúpa WT-cisplatin; ina theannta sin, mhéadaigh easnamh FXR AKI spreagtha cisplatin, b'fhéidir trí chosc a chur ar uathphagaíocht agus apoptosis a chur chun cinn53.

Trí lucha Kap-Cre (Cre recombinase faoi rialú tionscnóir próitéine androgen-rialaithe duáin) a thrasnú le lucha FXRflflox/flox, Xu et al. ghin lucha FXRflflox/flox Kap-Cre, a bhfuil a FXR bainte amach go sonrach i bhfeadáin chóngaracha duánach (PTanna)10. Léirigh na hainmhithe seo an tábhacht a bhaineann le logánú FXR le linn AKI cisplatin-spreagtha. Tá cealla PT an-fhuinnimh go príomha trí ocsaídiú aigéad sailleach (FAO). Tá seicheamhú RNA de chealla epithelial feadánacha proximal proximal príomhúla (PTECs) ag ró-shainmhíniú ar FXR le fios go bhfuil léiriú na géinte a bhaineann le FAO agus comharthaíocht receptor iomaitheoir-ghníomhachtaithe peroxisome (PPAR) uasrialaithe. Laghdaíonn gníomhachtú agus ró-bhrú FXR go sonrach i PTanna carnadh lipid le linn AKI cisplatin-spreagtha trí FAO a fheabhsú trí thrascríobh PPAR agus carnitine palmitoyltransferase (CPT1) a ghníomhachtú, einsím a theorannú rátaí i FAO10.

Féadfaidh cisplatin carnadh lipid a mhéadú, strus ocsaídiúcháin, sárocsaídiú lipid, agus leibhéil aigéad sailleacha saor in aisce, a bhaineann le ferroptosis. Is cineál clár báis cille neamh-napoptóis é fearóptóis arna idirghabháil ag sárocsaídiú lipid atá ag brath ar iarann54. Laghdaíodh Glutathione peroxidase 4 (GPX4, rialtóir lárnach ferroptosis) agus FXR i múnla luch AKI cisplatin-spreagtha i gcomparáid leis na leibhéil i rialuithe sláintiúla. Ina theannta sin, taispeánann lucha FXR KO méadaithe malondialdehyde (MDA, marcóir sárocsaídiúcháin lipid) agus leibhéil iarainn agus cóimheas laghdaithe déshilfíde GSH/GSH (GSH/GSSG) i gcomparáid le lucha WT. Go háirithe, mhaolaigh cóireáil agónaithe FXR i lucha AKI cisplatin-spreagtha gortú duáin agus an freagra fearóptach, ach chuir easnamh FXR na gnéithe paiteolaíocha seo de AKI níos measa. Léirigh seicheamhú RNA agus measúnuithe sliseanna go rialaíonn FXR trascríobh géinte a bhaineann le fearóptóis, lena n-áirítear mitochondria-ghaolmhar fachtóir apoptosis 2 (Aifm2, ar a dtugtar FSP1 freisin), tríd an cosán FXR nó FXR-MAFG55.

Tá úsáid doxorubicin mar ghníomhaire antitumor ag gabháil le fo-iarsmaí cardiotoxic, hepatotoxic, agus nephrotoxic, agus tá éifeacht nephroprotective ag FXR ar an tsamhail AKI spreagtha doxorubicin. Laghdaíonn gníomhachtú FXR le dioscin, saponin nádúrtha ó luibheanna éagsúla, nephrotocsaineacht a tharchuirtear doxorubicin, lena n-áirítear strus ocsaídiúcháin agus athlasadh, trí kinase próitéine AMP-gníomhachtaithe (AMPK ) agus NRF2/heme oxygenase-1 (HMOX{{5) a rialáil. }}) cosáin56.

Ról FXR i galair duáin ainsealacha. Is mór-theagmhas í fiobróis duán, arna rialú ag fibroblasts agus myofibroblasts, as a dtagann CKD forásach ar an mbealach go dtí teip duánacha ag an gcéim deiridh agus is mórchinntitheach teip duánach57. Dhá shainmharc paiteolaíocha CKD iad athlasadh agus fiobróis a bhaineann leis an cítocín TGF 58,59. Cuireann TGF gníomhachtaithe tús le oligomerization an ghabhdóra TGF agus an fosfarylation na gabhdóirí-ghaolmhar Smads (R-Sma agus Smads i gcoinne decapentaplegics, mar shampla Smad2 agus Smad3). Ansin, cruthaíonn sé an coimpléasc R-Smad/common Smad (Co-Smad, Smad4) agus aistríonn sé isteach sa núicléas chun tras-scríobh na ngéinte sprice a rialáil, lena n-áirítear actin matán-réidh (- SMA), collagens, agus Smad759 coisctheach. I múnla luiche CKD trí bhacainn aontaobhach ureteral, maolaíonn gníomhachtú FXR fiobróis duáin trí léiriú SMAD3 a shochtadh ach ní athraíonn sé leibhéil mRNA SMAD2 agus SMAD460. Ina theannta sin, laghdaítear fiobróis duáin trí ghníomhachtú FXR trí chomharthaíocht próitéin Sea-ghaolmhar 1 (YAP) a chosc, a rialaíonn gníomhachtú fibroblast agus sintéis maitrís eischeallach61-63. Luathaíonn gníomhachtú YAP arna spreagadh ag TGF fiobróis duáin trí léiriú a spriocghéin a ghníomhachtú trí fhosfarylation YAP agus trasghluaiseacht núicléach. Maolaíonn gníomhachtú FXR ag agonists (GW4064 agus WAY{-362450) fiobróis duáin trí chosc a chur ar fosfarylation Src kinases (teaghlach de kinases tyrosine nonreceptor) agus gníomhachtú Src-idirghabhála YAP i gcealla epithelial PT agus cealla fibroblast interstitial62. Is féidir le EDP-305, agónaí FXR úrnua, fiobróis duánach a laghdú freisin trí fhosfarylation agus trasshuíomh YAP a chosc63. Sa todhchaí, ba cheart go ndéanfaí staidéar mionsonraithe ar éifeacht antififibrotic FXR sna duáin.

Ról FXR i nephropathy diaibéitis. Tá sé léirithe ag staidéir ar an ae go rialaíonn gníomhachtú FXR meitibileacht glúcóis trí chosc tras-scríobhach ar ghéinte a bhaineann le gluconeogenesis- agus glicealú, lena n-áirítear recep tor-coactivator 1 (PGC-1), fosphoenolpyruvate kinase (PEPCK), proliferator proliferator-activated. glúcós-6-fosfatás (G6Pase), agus fruchtós-1,6- bisphosphatase 1 (FBP1)64,65.

Is casta diaibéitis mellitus é DN arb iad is sainairíonna é próitéiniúir agus caillteanas forásach ar fheidhm na duáin. Tá meicníocht pathogenetic DN casta agus á thiomáint ag meitibileacht glúcóis lagaithe i diaibéiteas, rud a spreagann lochtanna meitibileach eile, lena n-áirítear gníomhachtú paiteolaíoch fachtóirí fáis, foirmiú ardleibhéil táirgí deiridh glycation chun cinn, hyperglycemia, mífheidhmiú hemodinimiciúil, strus ocsaídiúcháin, proinflammatory. upregulation cítocine, agus athrú ar mheitibileacht lipid30,66.

Tá imscrúdú déanta ar an tábhacht a bhaineann le meitibileacht lipid i pathogenesis galair duáin a bhaineann le diaibéiteas mellitus. Méadaíonn leibhéil slonn SREBP-1 agus synthase aigéid shailligh (FAS) i múnla francach de dhiaibéiteas mellitus arna spreagadh ag streiptezotocin agus de chealla feadáin cortical murine atá cóireáilte le glúcóis ard, rud a fhágann go bhfuil carnadh méadaithe tríghlicríde30 ann. I lucha Akita agus OVE26, ar múnlaí lucha géiniteacha iad de chineál 1 diaibéiteas mellitus, laghdaítear leibhéil slonn FXR, SHP, PPAR , agus PPARδ sna duáin i gcomparáid le leibhéil an WT; os a choinne sin, méadaítear na leibhéil tríghlicríde agus colaistéaról agus léiriú SREBP-1c agus ChREBP, a mhéadaíonn sintéis aigéid shailligh29.

San ae, rinneadh staidéar ar thábhacht FXR mar rialtóir diúltach ar SREBP-1c agus ChREBP agus mar rialtóir dearfach ar ghníomhaíocht PPAR; Tá iniúchadh déanta freisin ar FXR maidir lena ról maidir le leibhéil triglyceride agus colaistéaról a laghdú–70.

Cuireann agónaithe FXR (GW4064 agus CA) cosc ​​ar léiriú méadaithe SREBP-1 sna duáin de lucha a chothaítear ar aiste bia ard-saille (HFD), samhail d’otracht de bharr aiste bia agus d’fhriotaíocht inslin. Ina theannta sin, le cóireáil lucha db/db le GW4064 nó CA laghdaítear léiriú SREBP-1 agus fachtóirí fáis próifílí, lena n-áirítear TGF , fachtóir fáis fíocháin nascach (CTGF), agus coscaire gníomhachtaithe plasminogen-1 ( PAI-1)32. Is adipocytokine é Visfatin (ar a dtugtar fachtóir feabhsaithe réamh-B-chealla freisin) a bhfuil adipocytes visceral ann agus a bhfuil baint aige le pataigineas DN. Laghdaíonn cóireáil agonist FXR (GW4064) comharthaíocht TGF / SMAD agus freagairtí athlastacha trí chosc a chur ar léiriú méadaithe fisfatin i gcealla mesangial daonna ard-spreagtha glúcóis71.

Chun ról lárnach FXR in DN a chinneadh, ní mór Wang XX et al. staidéar comparáideach streptozotocin-spreagtha nephropathy-spreagtha C57BL/6 FXR KO agus nephropathy-so-ghabhálach DBA/2 J lucha72. Sa tsamhail DN, luathaíonn easnamh FXR gortú duáin, agus maolaíonn riarachán agonist FXR gortú trí phróitéinuria, glomerulosclerosis, agus fiobróis tubulointerstitial a laghdú agus trí mheitibileacht lipid a rialáil, go háirithe trí léiriú SREBPs72 a laghdú. Ina theannta sin, rinne an grúpa céanna seicheamhú RNA i lucha DBA/2 J le hipearglicéime streiptezotocin-spreagtha tar éis cóireáil a bheith déanta ar na lucha seo leis an agónaí FXR OCA, agónaí TGR5 INT-777, nó agónaí déach INT-767. Dá bhrí sin, fuair siad amach go rialaíonn OCA an cosán lipogenesis, agus INT-777 modhnaítear géinte mitochondrial a bhaineann le bithgenesis; Léiríonn INT-767 meascán de na héifeachtaí seo. Coscann INT-767 DN trí bhealaí iolracha, lena n-áirítear spreagadh comharthaíochta AMPK-SIRT1-PGC1 -SIRT3-ERR, a rialaíonn slonn na ngéinte miteachondrial a bhaineann le FAO agus cuireann sé bac ar ghníomhachtú meitibileacht colaistéaróil. Ina theannta sin, i múnla luiche otracht a tharlaítear le aiste bia, cuireann an dé-agónaí FXR/TGR5 galar duáin a chothaítear le aiste bia faoi chois trí chomhdhéanamh aigéid bile na duáin a athrú, a carnadh a laghdú, agus leibhéil tríghlicríde agus ceramide a laghdú sa duán. Mar sin féin, ní féidir leis an dé-éifeacht agonist seo cúiteamh a dhéanamh as easpa FXR trí TGR5 slán in éagmais FXR73

Trí úsáid a bhaint as an gcur chuige UPLC-MS/MS, fuarthas amach i staidéar cohóirt ar an gcomhghaol idir comhdhéanamh aigéid bhile agus riosca diaibéiteas go bhfuil baint ag aigéid bileacha príomhúla neamhchomhchuingeacha le riosca laghdaithe diaibéiteas; os a choinne sin, tá baint ag aigéid bile príomhúla comhchuingeacha le riosca méadaithe diaibéiteas74. Thuairiscigh staidéar eile ar éifeacht chomhdhéanamh aigéad bile i DN go n-athraíonn gráinníní QiDiTangShen, leigheas luibhe traidisiúnta Síneach chun cóireáil a dhéanamh ar ghalar duáin diaibéitis, comhdhéanamh aigéid bhile agus microbiota gut; laghdaíonn siad eisfhearadh albaimin fuail freisin agus laghdaítear gortú duáin phaiteolaíoch i lucha db/db. Mar sin féin, níl baint dhíreach ag gráinníní QiDiTangShen le léiriú FXR75.

Rinne staidéar ar an tábhacht a bhaineann le comharthaíocht maladaptive ER i bpataigineas DN measúnú ar éifeacht theiripeach an aigéid tauroursodeoxycholic chaperone ceimiceach (TUDCA) i gcoinne DN. Gníomhaíonn TUDCA FXR agus spreagann sé léiriú géinte atá ag brath ar FXR, lena n-áirítear suppressor comharthaíochta cytokine 3 (SOCS3) agus dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 (DDAH1), rud a fheabhsaíonn damáiste glomerular agus tubulointerstitial i múnla luch DN. Dá bhrí sin, ba cheart éifeacht chomhcheangailte TUDCA agus cosc ​​​​an chórais renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) a chur faoi réir staidéir chliniciúla chun cóireáil a dhéanamh ar othair le DN76. Mar sin féin, sa staidéar seo, níor léirigh gníomhachtú FXR ag TUDCA athrú ar léiriú Shp, arb é spriocghéine FXR aitheanta é; léirigh staidéir roimhe seo freisin nach ndéanann cóireáil TUDCA difear do léiriú Shp agus Bsep i heipitocytes luiche príomhúil77,78. De réir anailísí metagenomic agus meitibileach ar shonraí ó othair a bhfuil diaibéiteas cineál 2 cóireáilte le metformin orthu, méadaítear leibhéil aigéid bile aigéid glycoursodeoxuycholic (GUDCA) agus TUDCA sa gut. I dturgnaimh a bhaineann le lucha FXR KO a bhaineann go sonrach leis an intestine, tá GUDCA agus TUDCA ina antagonists endogenous de FXR79 intestinal. Ba cheart staidéir bhreise a dhéanamh ar ról TUDCA mar agonist nó antagonist FXR agus na comhghaolta i measc rialáil phróifíl aigéid bhile, gníomhaíocht FXR, agus galar duánach.

Is casta meitibileach coitianta é diaibéiteas mellitus posttransplant tar éis trasphlandú orgáin soladach, a eascraíonn go príomha as úsáid uilíoch drugaí imdhíonachta coitianta, mar choscóirí calcineurin, go háirithe tacrolimus (FK506). Coscann dysglycemia arna spreagadh ag Tacrolimus léiriú FXR agus glacadh glúcóis agus spreagann sé gluconeogenesis; os a choinne sin, cuireann overexpression GW4064 nó FXR faoi chois gluconeogenesis agus cuireann sé chun cinn glacadh glúcóis trí léiriú PEPCK agus GLUT2 i gcealla HK-2 agus na duáin i lucha a rialáil80. Mar sin féin, ba cheart staidéir bhreise a dhéanamh ar ról agus ar mheicníocht FXR i rialáil meitibileacht glúcóis duáin.

Seirbhís Tacaíochta:

Ríomhphost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Teil:+86 15292862950

Siopa:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop