Ról an Athlasta i nGalar Duán Diaibéiteach

Déan teagmháil le:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Su Woong Jung agus Ju-Young Moon, et al

Tá galar duáin diaibéitis (DKD) ar an bpríomhchúis le galar duáin ainsealach le breis agus 20 bliain. Mar sin féin, le fiche bliain anuas, níl mórán feabhsaithe tagtha ar an gcur chuige cliniciúil i leith an choinníll seo seachas gníomhairí laghdaithe glúcóis a riaradh, bacóirí córais renin-angiotensin-aldosterone chun brú fola a rialú, agus gníomhairí íslithe lipid. Tá céatadán na n-othar diaibéitis a fhorbraíonn DKD agus a théann ar aghaidh chuig galar duánach ag an gcéim deiridh fós beagnach mar a chéile. Tá an riachtanas neamhchomhlíonta seo maidir le cóireáil DKD mar gheall ar phaitifiseolaíocht chasta an ghalair duáin diaibéitis, agus an deacracht a bhaineann le cóireáil a aistriú ó bhinse go leaba, rud a chuireann leis an argóint atá ag fás nach galar aonchineálach é DKD. Chun speictream iomlán DKD a ghabháil níos fearr inár ndearadh réimeanna cóireála, ní mór dúinn uirlisí diagnóiseacha feabhsaithe a fhéadann idirdhealú níos fearr a dhéanamh idir na foghrúpaí laistigh den riocht. Mar shampla, is gnách go gcuirtear DKD sa chatagóir leathan de ghalar neamh-athlastach duáin. Mar sin féin, léiríonn staidéir anailíse tras-sgrìobhaidh ar fud an ghéanóim go seasta an gníomhachtú cosán comharthaíochta athlastacha i DKD. Bainfidh an t-athbhreithniú seo úsáid as sonraí daonna agus plé á dhéanamh ar an bhféidearthacht chun ról an athlasadh i DKD a ath-shainmhíniú. Déanaimid trácht freisin ar an acmhainneacht theiripeach a bhaineann le teiripe fhrith-athlastach spriocdhírithe le haghaidh galar duáin diaibéitis.

Eochairfhocail:nephropathies diaibéitis; Pathogenesis; Athlasadh

cistanche luibheanna dragonle haghaidh Nephropathies diaibéitis

RÉAMHRÁ

Mhéadaigh líon na gcógas imdhíon-oinceolaíochta (IO) sa phíblíne forbartha in 2020 go 4,720, méadú 22 faoin gcéad i gcomparáid le 3,876 in 2019, agus méadú 233 faoin gcéad i gcomparáid le huimhreacha 2017 [1]. Is ionadh é gur tháinig méadú freisin ar líon na spriocanna galair atá sa phíblíne ó 265 in 2017 go 504 in 2020. Tá an léim chandamach seo i gcógas IO á thiomáint ag dul chun cinn san anailís histeolaíochta. Le deich mbliana anuas, bhí na taighdeoirí in ann an méid sonraí a bhí ag teastáil a fháil ó eiseamail siadaí agus ó ghnáthfhíocháin chóngaracha le linn oibríochtaí ailse chun dul ar aghaidh anois le hanailís il-omics ar bhealach substaintiúil. Tá léiriú galar-shonrach ar spriocanna IO fiú laistigh den chineál céanna ailse le feiceáil anois a bhuíochas leis an teicníc seo, rud a d’fhéadfadh an bealach a réiteach do theiripe oinceolaíoch fíor-phearsanta.

Is féidir torthaí cliniciúla amhail an ráta scagacháin glomerular measta (eGFR) agus an eisfhearadh albaimin fuail (UAE) a úsáid chun galar duáin diaibéitis (DKD) a dhiagnóiseadh in othair diaibéitis gan bithóipse duáin [2-5]. Tá na táscairí cliniciúla seo le haghaidh DKD cabhrach chun an DKD a aithint; áfach, tá teorainneacha leis. Is féidir le bithóipse duánach an diagnóis a bheachtú, ach ní sholáthraíonn an t-aicmiú nephropathy diaibéitis atá ann cheana ach scála déine díobhála orgáin an duáin [6], ní léiriú ar na meicníochtaí éagsúla a bhaineann le pataigineas DKD. Sin é an fáth go bhfuil ár roghanna tuisceana agus cóireála do DKD teoranta agus is é DKD an phríomhchúis le teiripe athsholáthair duánach [7-10].

Gníomhaíonn cosáin phaitfhiseolaíocha éagsúla DKD raon leathan fachtóirí comharthaíochta agus tras-cheallacha amhail fachtóir núicléach kappa-B (NF-κB), trasduchtóirí comhartha Janus kinase, agus gníomhaithe trascríobh (JAK/STAT), agus kinase gníomhachtaithe mitogen (MAPK). ). Cé acu agus conas a bhaineann na fachtóirí pathfiseolaíocha seo le dul chun cinn DKD agus níl sé soiléir ag an bpointe sin i seicheamh na n-imeachtaí. Cé go n-eascraíonn DKD as maoluithe meitibileach, tá athlasadh ainsealach agus steiriúil ag gabháil le gné phaitfiseolaíoch de DKD in othair diaibéitis, mar shampla breathnadóireacht ar insíothlú cille athlastach suntasach i dtorthaí bithóipse duáin. Leanann an t-athlasadh ar aghaidh ag cur i láthair mar fhachtóir tábhachtach pathfiseolaíoch nach mór a scrúdú maidir lena acmhainneacht mar fhachtóir cúiseach, ní fotháirge neamhshuntasach amháin. San athbhreithniú seo, déanfaimid plé ar ról athlasadh i dtionscnamh agus dul chun cinn DKD i DKD daonna. Déanaimid trácht freisin ar na féidearthachtaí teiripeacha a ndírítear orthufrith-athlastachteiripe i DKD.

RÓL AN AILÉISIÚIN I bPHAITIFISOLAÍOCHT DKD

Tá pataigineas DKD casta, agus bíonn roinnt blianta i gceist le cosáin iolracha sula ndéantar diagnóis chliniciúil ar DKD. Tá na próisis pro-inflammatory agus pro-fibrotic le linn forbartha agus dul chun cinn DKD mar thoradh ar athruithe meitibileach, hyperscagadh, strus ocsaídiúcháin imoibríoch (ROS), gníomhachtú imdhíonachta agus athlasadh, agus fiobróis ina dhiaidh sin [11-15]. De ghnáth déantar DKD a aicmiú mar ghalar glomerular neamh-athlastach; áfach, léiríonn staidéir anailíse transcriptome ar fud an genome go comhsheasmhach láithreacht láidir bealaí comharthaíochta athlastacha [16]. Tacaíonn torthaí seicheamhaithe RNA núicléas aonair le déanaí le heiseamail bithóipse duán an othair diaibéiteas cineál 2 (T2D) leis an bhfianaise seo. Bhí méadú thart ar 7- go 8-mhéadaithe ar leukocytes i duáin diaibéitis i gcomparáid le rialuithe, agus bhí iomlán de 347 cealla imdhíonachta comhdhéanta de 49 faoin gcéad cealla T, 21 faoin gcéad cealla B, 23 faoin gcéad monocytes, agus 7 faoin gcéad. cealla plasma. Méadaíodh léiriú TNFRSF21 i bhfothacar diaibéitis insíothlaithe CD14 móide monocyte, méadaíodh cineál receptor interleukin 1 (IL1R1) i CD16 móide monocytes, agus méadaíodh cealla i láthair antigen agus interleukin 18 receptor 1 (IL18R1) i CD4 móide agus CD8. móide cealla T [17]. Gníomhaíonn coscairí agus teiripí incretin comh-transporter sóidiam-glúcóis 2 (SGLT2), lena n-áirítear agónaithe receptor peptíde 1 (GLP{35}}R) cosúil le glucagon agus coscóirí dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) ní hamháin trí leibhéal glúcóis a ísliú ach freisin trí chosc a chur ar mheicníocht gortú duáin a bhaineann le gníomhachtú cille imdhíonachta dúchasach agus freagairt athlastach [18-21]. Chun tuiscint níos fearr a fháil ar ról athlasadh i phaitifiseolaíocht DKD, déanaimid cur chuige gníomhachtú imdhíonachta in othair DKD, lena n-áirítear freagraí imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha. Pléifimid freisin an freagra athlastach i DKD ó staidéir dhaonna (Fíor 1).

Fíor 1. Athlasadh a ghníomhachtú i ngalar duáin diaibéitis. Athlasadh a ghníomhachtú i ngalar duáin diaibéitis. Tá fachtóirí athlastacha éagsúla cosúil le gabhdóir aitheanta patrún (PRR), cítocíní athlastacha, ceimicíní, cealla imdhíonachta dúchasacha, cosáin chomhlánaithe, agus cealla imdhíonachta oiriúnaitheacha nasctha le freagairtí imdhíonachta agus athlastacha i ngalar duáin diaibéitis a ghníomhachtú. ATP, triphosphate adenosine; AOIS, táirge deiridh glycation chun cinn; CSF-1, fachtóir coilíneachta-spreagtha-1; TLR, gabhdóir cosúil le dola; NLRP, fearann ​​oligomerization núicléitíde-cheangailteach-, athrá-saibhir leucine, agus pirin ina bhfuil fearainn; IL, idirleukin; TNF-, fachtóir neacróis meall; IFN- , interferon- ; TGF- , fachtóir fáis a athrú- ; CE, cill endothelial; TEC, cill epithelial feadánacha; CCL, CC móitíf chemokine ligand; CX3CL1, CX3-C móitíf ceimicín 1; eGFR, ráta scagacháin glomerular measta.

Gabhdóirí aitheantais patrún

Gabhdóirí cosúil le dola

Is iad gabhdóirí cosúil le dola membrane (TLRanna) agus gabhdóirí cíteaplasmacha Nód (NLRanna) an dá phríomhbhraiteoir de chealla imdhíonachta a bhfuil ról lárnach acu i dtionscnamh na freagairt imdhíonachta dúchasach trí phatrúin mhóilíneacha a bhaineann le pataigin (PAMPanna) a bhrath agus a bhaineann le damáiste. patrúin mhóilíneacha (DAMPanna). Cuirtear TLRanna in iúl i gcealla imdhíonachta éagsúla cosúil le macrophages, cealla dendritic, cealla T, cealla B, agus cealla marfach nádúrtha. Cuirtear TLRanna in iúl freisin ar chealla neamh-imdhíonachta, lena n-áirítear cealla epithelial tubular duánach, cealla endothelial, podocytes, agus cealla mesangial [22]. Tá TLR1, 2, 4, 5, agus 6 suite ar dhromchla na cille agus braiteann siad PAMPanna agus DAMPanna cosúil le lipopolysaccharide baictéarach, lipopeptides, flagellin, DNA baictéarach, RNA dúbailte-snáithe, agus próitéiní grúpa bosca 1 ard-soghluaisteachta [23]. Nuair a spreagtar é, comharthaíonn TLRanna trí MyD88/interleukin (IL) kinases 1 agus 4 a bhaineann le gabhdóirí, ag gníomhachtú fachtóirí rialála MAPK, NF-κB, agus interferon. In othair DKD, tuairiscíodh go gcuireann TLR2 agus TLR4 le pataigineas athlastach. Tá leibhéil léirithe níos airde de TLR2 agus TLR4 ag monocytes sistéamach in othair diaibéiteas cineál 1 (T1D) agus T2D, agus tá na habairtí TLR seo comhghaolaithe go dearfach le haemaglóibin A1C agus leibhéil friotaíochta inslin [{24-26]. Tá TLR4 tubular duánach overexpressed agus a bhaineann le insíothlú macrophage interstitial in othair T2D [27]. Déantar an slonn tubular TLR4 seo a chomhghaolú go diúltach le feidhm duánach. Méadaítear TLR4 glomerular in othair T2D le UAE nó DKD follasach agus tá luach prognóiseach aige maidir le dul chun cinn galar duáin ainsealach (CKD) [28].

cad is ciste ann

Gabhdóirí cosúil le nod

Cuirtear NLRanna in iúl sa chíteaplasma agus mothaíonn siad PAMPanna intracellular agus DAMPanna. NLRs, lena n-áirítear fearann ​​oligomerization ceangailteach nucleotide-, leucine-saibhir ath-, agus pyrin fearainn-ina bhfuil 1 (NLRP1), NLRP3, NLRP6, NLRP12, agus NLRC4 (C le haghaidh CÁRTA, gníomhachtú caspase, agus fearann ​​earcaíochta), oligomerize chun foirm coimpléisc inflammasome le próitéin oiriúnaitheach ASC (próitéin cosúil le speck-apoptosis-ghaolmhar ina bhfuil fearann ​​earcaíochta caspase-activating) agus próitéin éifeachtóra, pro-caspase 1. Cuireann siad seo tús le cascáidí athlastacha a eascraíonn le gníomhachtú caspase 1 agus secretion IL{{ 17}} agus IL-18 [29]. Is é NLRP3 an sampla is fearr de NLRanna i diaibéiteas agus DKD. D'fhéadfadh hyperglycemia agus an t-athshocrú meitibileach a bhaineann leis gníomhú mar DAMPanna arna bhrath ag NLRP3 [30,31]. Tá NLRP3 gníomhachtaithe ag roinnt ligands, lena n-áirítear aigéad sailleach, aigéad uric, uromodulin, triphosphate adenosine extracellular, hyperglycemia, serum amyloid A, agus speicis ocsaigin imoibríoch mitochondrial [{-]. Cuimsíonn cealla mononuclear cónaithe duánach (MNCanna), mar shampla macrophages agus cealla dendritic, gach cuid den NLRP3 inflammasome agus tá siad in ann cítocíní pro-athlastach aibí a secrete; mar sin, téann MNCanna duánach faoi phiroptóis caspase[36,37]. Chomh maith le MNCanna, tá méid suntasach NLRP3 [30,38-40] i gcealla neamh-imdhíonachta na duáin lena n-áirítear cealla epithelial feadánacha, podocytes, cealla endothelial glomerular, agus cealla mesangial. Léirigh staidéar álainn a rinne meastóireacht ar ról NLRP3 i gcealla neamh-hematopoietic atá faoi thrasphlandú smior cnámh chimeric go bhfuil NLRP3 tábhachtach chun nephropathy diaibéitis a dhéanamh níos measa [38]. Mhéadaigh athscríbhinní comhpháirteanna inflammasome NLRP3 agus cítocíní pro-athlastacha i monocytes sistéamach othar le T2D, agus déantar na leibhéil tras-scríofa seo a mhaolú trí chóireáil metformin [41,42]. I nduán diaibéitis an duine, méadaíodh mRNA glomerular do NLRP3, caspase-1, IL-1 , agus IL-18 [43]. Aithníodh podocytes agus cealla endothelial mar phríomhfhoinse IL-1 i glomerulosclerosis i DKD daonna. Suimiúil go leor, cosc ​​ar IL-1 ag anakinra, antagonist receptor IL-1, chun cosc ​​a chur gout ionsaithe creatiníne serum feabhsaithe i líon beag na n-othar diaibéitis cláraithe le CKD measartha go dian [44].

Cealla imdhíonachta dúchasacha

Go hachomair, insíothlaíonn macrophages agus cealla dendritic an duáin diaibéitis, agus líon na macrophages agus cealla dendritic chomhghaolú le damáiste histologach agus bearta cliniciúla ar nós UAE agus meath ar fheidhm duáin [45,46]. Tá ceisteanna ríthábhachtacha le sárú againn agus an próiseas seo á mheas. Ar dtús, conas a chuirtear na cealla imdhíonachta dúchasacha seo i ngníomh trí athrú meitibileach agus hipearscagadh glomerular faoi choinníollacha diaibéitis? D'fhéadfadh an freagra athlastach a bheith mar thoradh ar tháirgí meitibileach iolracha aberrant i diaibéiteas, lena n-áirítear bás cille hyperglycemia-spreagtha, ROS mitochondrial, hyperuricemia, agus meitibilítí lipid a fheidhmíonn mar DAMPanna a bhraitheann TLRanna agus NLRanna chun cealla imdhíonachta dúchasacha a spreagadh [47,48]. D'fhéadfadh táirgí meitibileach dírialaithe cealla imdhíonachta a mhúscailt go díreach agus cur isteach ar chealla éagsúla neamh-imdhíonachta sa duán chun chemokines agus cytokines a secrete nó cealla imdhíonachta a earcú go hindíreach. Baineann an dara ceist le foinse na gcealla imdhíonachta dúchasacha méadaithe sa duán diaibéiteach. Teastaíonn fachtóir spreagtha coilíneachta-1 (CSF-1) ​​chun iomadú agus cothabháil MNCanna, a ghníomhaíonn go heisiach tríd an ngabhdóir c-FMS. Tá leibhéal serum macrophage CSF ardaithe in othair haema-scagdhealaithe [49], agus tá CSF-1 secreted ó chealla epithelial tubular proximal sa tsamhail CKD, lena n-áirítear DKD [{46]. Agus na torthaí seo á gcur san áireamh, cuireann CSF sistéamach agus duánach méadaithe i diaibéiteas le iomadú agus gníomhachtú MNCanna duánach. Is ceist í freisin i DKD maidir le macrófaigí a scaiptear go dtí na duáin a chur i bhfeidhm. Tuairiscítear go gcuireann an fhreagairt ar léiriú méadaithe ar mhóilíní greamaitheachta ar nós móilín greamaitheachta idircheallacha 1 (ICAM-1) agus próitéin chemoattractant monocyte 1 (MCP-1)/CC móitíf chemokine ligand 2 (CCL2) cill imdhíonachta chun cinn. insíothlú sa duán diaibéitis [53-55]. Is é an breithniú deireanach ná éagsúlacht na gcealla imdhíonachta dúchasacha agus an deacracht a bhaineann le stádas cealla imdhíonachta a shainiú. Níl an daonra MNC duánach roinnte go simplí i macrophages agus cealla dendritic ós rud é go bhfuil marcóirí dromchla sainiúla clasaiceacha ar nós CD11b, F4/80, agus CD68 le haghaidh macrophages nó CD11c, myosin tromshlabhra II, agus CD80/86 do chealla dendritic. comh-léirithe ar MNCanna duánach. Tugann sé seo le fios go bhfuil deacracht ag baint le feidhm a dhifreáil idir macrophages agus cealla dendritic. Tá sé seo amhlaidh toisc go bhfuil an timpeallacht in vivo á rialú ag chemokines casta agus plaisteacha, cítocíní, agus traschaint idircheallacha. Tá fo-aithint agus tréithriú feidhmiúil MNCanna duánach daonna teoranta ag easpa faisnéise ar ghabhdóirí sonracha don fho-thacar difreálaigh. Cruthaíonn sé seo constaic ar an sprioc cóireála a fhorbairt le haghaidh MNCanna duánach agus sistéamach i DKD [56].

luteolin

Cítocíní athlastacha

Is móilíní polaipeiptíde iad cytokines athlastacha a tháirgtear trí chealla imdhíonachta, cealla endothelial, cealla epithelial, agus fibroblasts i béasa uathchríona, paracrine agus juxtacrine. Is cítocíní móra pro-athlastacha iad IL-1, IL-18, IL-6, fachtóir neacróis siadaí (TNF), agus IL-17 a ndearnadh staidéar orthu i bhforbairt agus dul chun cinn DKD [57,58]. Tá an freagra athlastach steiriúil ag brath ar chomharthaíocht IL-1 tríd an ngabhdóir IL-1. Méadaíonn IL-1 agus IL-18 an fhreagairt imdhíonachta trí ghníomhú mar mhóilíní comhspreagthacha do chealla T agus cealla B. Tá baint ag leibhéil urinary agus plasma IL-1 in othair T2D le marcóirí díobhála cille epithelial podocyte agus proximal [59]. Is ball den supertheaghlach IL é IL-1 agus spreagann sé scaoileadh interferon- (IFN- ) agus modhnaítear cealla imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha. Méadaíodh leibhéil shéiream agus urinary IL-18 go suntasach in othair DKD de chineál 2 [60,61]. Méadaíodh slonn tubular duánach IL-18 in othair DKD de chineál 2, agus spreag an ró-abairt seo trí fhachtóir fáis a athrú- -gníomhachtú conair MAPK trí mheán [62]. Léirigh leibhéil serum IL-18 in othair diaibéitis Seapánacha le normoalbuminuria ról réamh-mheasta i bhforbairt albaminuria agus caillteanas tapa eGFR [63].

Feidhmíonn IL-6 mar mhóilín comhspreagthach agus imoibreán géarchéim chun díriú ar chealla T agus cealla B le haghaidh gníomhachtaithe. Méadaítear leibhéal serum IL-6 in othair le DKD [64,65] agus comhghaolann sé le leithead membrane íoslach glomerular i glomerulopathy diaibéitis [66]. I gcohórt othar le T2D, bhí baint ag leibhéil IL-6 a scaiptear le hathruithe atherosclerotic, agus IL urinary-6 le dul chun cinn DKD [67]. Is féidir le cítocíní athlastacha urinary, go háirithe IL-6 agus IL-10, cabhrú le DKD a aithint in othair T2D, fiú in éagmais UAE [68]. Cuirtear mRNA IL-6 in iúl ar chealla glomerular agus cealla interstitial in othair cineál 2 DKD, agus d'fhéadfadh go mbeadh baint ag a léiriú le iomadú mesangial agus rannpháirtíocht i gortú duánach [69].

Tá gníomhartha pro-athlastacha iomadúla ag TNF- i DKD, lena n-áirítear ionduchtú agus difreáil cealla athlastacha, cíteatocsaineacht do chealla duáin, gníomhachtú apoptosis, hemodinamics glomerular athraithe, tréscaoilteacht endothelial soithíoch méadaithe, agus strus ocsaídiúcháin méadaithe. TNF- gníomhaíonn sé comharthaíocht bhitheolaíoch trí TNFR1 agus TNFR2. In othair le DKD, léirigh na léarscáileanna meitilation DNA uile-ghéanóm do na duáin daonna athruithe comhordaithe ar chomharthaíocht imdhíonachta trí mheitiliú agus léiriú géine, lena n-áirítear TNF- , agus athruithe ar mheitiliú TNF a chomhghaolú le meath ar fheidhm duáin [70]. In othair le DKD, tá tiúchan serum agus urinary de TNF ardaithe go suntasach agus comhghaolú go dlúth leis an UAE [71,72]. Léiriú TNF glomerular, ach níor bhain receptor fachtóir necróis meall 1 (TNFR1) ná léiriú TNFR2, go contrártha le eGFR in othair DKD atá cláraithe sa staidéar NEPTUNE [73]. Is díol spéise é nach raibh comhghaol idir leibhéil serum TNF agus léiriú glomerular TNF le tuiscint go bhfuil táirgeadh TNF infhéitheach ann. I gcohórt d'othair T1D gnáth-agus micrea-albuminuric (an 2ú Staidéar Joslin Kidney), bhí baint láidir ag TNFR1 intuaslagtha serum agus TNFR2 le eGFR laghdaithe, neamhspleách ar UAE [74]. Nocht cohóirt de chineál teagmhais 2 DKD (ACCORD) agus cineál forásach 2 DKD (VA-Nephron-D) go bhfuil baint acu le dúbailt i TNFR1 agus TNFR2 le leibhéil mhóilín gortaithe duáin{-1 (KIM-1); bhí an baol torthaí díobhálacha duánach suntasach don dá chohórt [75].

Is é IL{0}} an príomhchítocín a tháirgtear ag CD4 móide IL-17 móide cealla ar a dtugtar cealla T helper 17 agus a nascann leis an ngabhdóir IL-17. Tá ról ríthábhachtach ag IL-17 maidir le hionfhabhtuithe baictéaracha agus fungacha a imréiteach. Gníomhaíonn IL dírialaithe-17 i ngalar uath-imdhíonta roinnt cascáidí comharthaíochta as a dtagann ionduchtú IL-6, TNF- , CCL2, agus CCL5. Agus iad ag gníomhú mar chemoattractants, earcaíonn na cítocíní agus na ceimicíní seo cealla imdhíonachta, amhail monaicítí agus neodrófail, chuig suíomh an athlasadh. Tá staidéar maith déanta ar ról IL-17 i bhforbairt T1D. Mhéadaigh othair le T1D a bhí i láthair le leibhéil plasma ardaithe IL{-17 IL a scaiptear-17-a tháirgeann cealla T, agus cealla Th17 islet-shonracha [76]. Tháinig laghdú ar leibhéil plasma IL-17 le dul ar aghaidh ó ghnáthfhulaingt glúcóis go T2D le DKD [77]. Mar sin féin, fuarthas cealla CD4 móide IL-17 móide T i duáin othar T2D, agus rinneadh líon na gcealla CD4 móide IL-17 móide T a chomhghaolú go dearfach le meath ar eGFR [78]. Sa ghné seo, féadann táirgeadh IL{-17 sistéamach agus áitiúil a bheith difriúil i DKD.

Ceimicíní agus a ngabhdóirí

Eascraíonn an t-ainm chemokine as cumas na gcítocíní beaga seo nó na próitéiní comharthaíochta seo chun cealla a earcú trí chemotaxis. Bíonn éifeachtaí bitheolaíocha ag ceimicíní trí ghabhdóirí a cheangal ar dhromchla spriocchealla. Cuirtear ceimicíní i ngníomh i gcealla duáin neamh-imdhíonachta mar fhreagra ar athrú hemodinimiciúil agus meitibileach agus tá ról ríthábhachtach acu in earcaíocht athlastach cille, imirce, agus greamaitheacht cheallacha i DKD [79]. Rinneadh staidéar ar CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES), agus CX3-C móitíf chemokine 1 (CX3CL1, Fractalkine) mar mhórcheimicíní pro-athlastacha i DKD. Earcaíonn CCL2, a tháirgtear trí chealla epithelial tubular duánach agus podocytes sna duáin diaibéitis, cealla mononuclear agus cealla T cuimhne chuig suíomhanna athlasadh [80]. Rinneamar imscrúdú ar thionchar polymorphism CCL2 (-2518 géinitíopa A/G, iompar A) ar dhul chun cinn DKD in othair T2D [81]. In anailís aischéimniúcháin lóistíochta, bhí baint shuntasach ag iompar an ailléil A le dul ar aghaidh go dtí galar duánach ag an gcéim deiridh (ESRD). Bhí leibhéal CCL2 fual in othair T2D i bhfad níos airde ná sin i ndaoine fásta sláintiúla agus mhéadaigh sé de réir a chéile leis an gcéim CKD [82,83]. Tháinig méadú suntasach ar léiriú CCL2 tubulointerstitial sna duáin T2D. Ina theannta sin, comhghaolaíodh leibhéal fuail CCL2 go maith le líon na gceall insíothlaithe CD{68-dearfach san idirstitiam. I gcodarsnacht leis sin, d'fhan leibhéil serum CCL2 cosúil le leibhéil oibrithe deonacha sláintiúla. Cuirtear an receptor CCL2, CC chemokine receptor 2 (CCR2), in iúl ar MNCanna agus podocytes difreáilte. Feidhmíonn CCL2 tionchar ar an cítea-chnámharlach actin trí CCR2 ar podocytes, ag cur isteach ar éifeachtúlacht próiseas na coise agus ar fhorbairt albaminuria ina dhiaidh sin [84,85]. Earcaíonn CCL5 monocytes agus cealla T agus imríonn sé ról gníomhach i leukocytes homing i láithreáin athlastacha. I Staidéar Cosc ar Dhiaibéiteas na Fionlainne, bhí dul chun cinn go T2D i ndaoine atá róthrom agus dóibh siúd a raibh lamháltas glúcóis lagaithe acu i bhfad níos airde in ábhair leis an tiúchan RANTES ab airde agus níos ísle in ábhair leis na leibhéil fachtóir coisctheach imirce macrophage is airde [{86]. Léirigh eiseamail bithóipse ó othair le T2D agus nephropathy follasach upregulation láidir CCL2 agus CCL5, go príomha i gcealla feadánacha. Bhí comhghaol láidir idir léiriú na chemokines seo agus gníomhachtú NF-κB sna cealla céanna [87]. CX3CL1-Tá staidéar déanta ar ghníomhachtú aise CX3CR1 in othair T2D maidir le ceimicíní atherogenic ós rud é go bhfuil baint acu le angiogenesis, mortlaíocht chardashoithíoch, agus greamaitheacht monocyte le adipocytes [88,89]. Bhí an leibhéal plasma CX3CL1 i bhfad níos airde in othair T2D i gcomparáid le neamh-diabetics [90,91]. Ina theannta sin, bhí comhghaol dearfach idir leibhéil plasma CX3CL1 agus chemokines athlastacha agus cytokines in othair T2D.

Córas comhlánaithe

Is éifeachtóir cumhachtach é an córas comhlántach sa chóras imdhíonachta dúchasach agus tá baint aige le hionfhabhtú agus galair athlastacha éagsúla cosúil le galar uath-imdhíonachta, siondróm uremic hemolytic aitíopúil, agus hematuria oíche paroxysmal. Tá an córas comhlánaithe comhdhéanta de go leor próitéiní intuaslagtha agus atá ceangailte le membrane, próitéasanna den chuid is mó a fhreagraíonn do chomharthaí contúirte agus a ghineann éifeachtóirí imdhíonachta breise. Sna duáin, cuireann cealla epithelial feadánacha cóngaracha comhlánú C3 agus convertase C3 faoi cheangal membrane, rud a d'fhéadfadh an cosán comhlánaithe infhéitheach a ghníomhachtú i galair duáin éagsúla [92-94].

Is iad dhá ról ríthábhachtacha an chosáin chomhlánaithe i bpataiginéis DKD ná gníomhachtú an chosáin lectin mar fhreagra ar phróitéiní glycáitithe ar dhromchla na cille agus próitéiní rialála comhlántacha mífheidhmiúla trí ghlicúchán faoi hyperglycemia fadtéarmach [95]. Léirigh staidéar cohóirt ar 95,202 duine aonair ón bpobal i gcoitinne ar feadh 10 bliana go raibh baint ag tiúchan bonnlíne ard de chomhlánú C3 le riosca méadaithe reitineapaite diaibéitis, nephropathy, agus néarapaite. [96]. Nocht anailís tras-scríbhinne difreálach ar duáin luath-diaibéitis agus rialuithe comhoiriúnaithe neamh-diaibéitis cúig chonair chanónúla ar leith. I measc na gconairí seo, rinneadh an t-athrú is suntasaí ar chonair an chomhlánaithe go luath i DKD [97]. I gcohórt de 326 othar T2D ina dhiaidh sin ar feadh 15 bliana, bhí luach lectin ceangailteach mannose (MBL) níos airde bainteach le cóimheas guaise 2.6 maidir le forbairt proteinuria agus meath ar fheidhm duáin [98]. D'fhoilsigh an grúpa céanna sonraí ó 1,564 othar T1D le meán leantach de 5.8 bliain; Bhí comhghaol suntasach idir luachanna MBL agus UAE agus thuar go dtosódh galar duáin deiridh [99]. Rinneadh anailís ar shamplaí fuail ó othair T2D le proteinuria ag baint úsáide as mais-speictriméadracht spriocdhírithe agus léirigh siad riosca íseal ESRD le CD59 ard fual, inhibitor de fhoirmiú casta comhlánú críochfoirt (cóimheas guaise [HR], 0.50; muinín 95 faoin gcéad. eatramh [CI], 0.29 go 0.87) [100]. In eiseamail bithóipse ó othair T2D, bhí baint ag taiscí C1q le fiobróis interstitial agus atrophy feadánacha (IFTA), athlasadh interstitial, agus loit soithíoch. I gcomparáid, scóráil othair le taiscí C3c ard i IFTA agus scléaróis dhomhanda [101]. Bhí leibhéal próitéin fuail i bhfad níos airde agus eGFR i bhfad níos ísle ag othair le sil-leagan C1q. Mhéadaigh léiriú tubular duánach C5a in othair DKD, agus chomhghaolaigh déine na cainte C5a le dul chun cinn DKD [102].

Cealla imdhíonachta oiriúnaitheacha

Níor tugadh faoi deara insíothlú cille T agus cille B sa duán diaibéiteach chomh forleathan agus atá insíothlú cille imdhíonachta dúchasach. Tá torthaí staidéir le déanaí tar éis solas a chaitheamh ar ról na gcealla imdhíonachta oiriúnaitheacha i galair meitibileach, lena n-áirítear DKD; go háirithe, tá méadú ar chealla Th1 agus Th17 agus laghdú ar chealla Treg mar fhreagra ar hyperglycemia ina ngnéithe sainiúla de chealla imdhíonachta oiriúnaitheacha i DKD. Tuairiscíodh gníomhachtaithe feabhsaithe imshruthaithe Th1 agus próifílí Th2 faoi chois in othair le T2D le proteinuria [103]. I ndaoine le T2D, mhéadaigh scaipeadh Th1 agus Th17 go comhréireach leis an albaminuria. Méadaíodh cítocíní serum arb iad is sainairíonna iad fo-thacair Th1 (IFN- , TNF- , IL-2) agus Th17 (IL-17) i ndaoine le DKD i gcomhghaolú le albaminuria [104]. Léirigh muid go raibh méadú suntasach de chealla CD4 móide , CD8 móide , agus CD20 móide sa limistéar glomerular agus tubulointerstitial agus líon na gcealla CD4 móide agus CD20 móide comhghaolú leis an méid proteinuria in othair T2D (Fíor 2) [105] . Is cosúil go bhfuil ról ag insíothlú cille T Juxtaglomerular in athrú hemodinimiciúil i T1D a bhaineann le gníomhaíocht chórais angiotensin áitiúil [106,107].

Figiúr 2. Insileadh limficítí duán i duáin daonna diaibéitis cineál 2. Imdhíonadh do chealla CD4 móide , CD8 móide T, agus CD20 móide cealla in othair rialaithe agus othair diaibéiteas mellitus cineál 2 (DM). I gcomparáid leis sin, tá insíothlú suntasach de chealla CD4 móide , CD8 móide T, agus CD20 móide cealla go interstitium sna duáin diaibéitis. Arna chóiriú ó Moon et al., le cead ó Karger Publishers [105].

TRIALACHA NUA CHUN AILIÚCHÁN A RIALÁIL IN DKD

Is díorthach meitilxanthine é Pentoxifylline (PTX) le héifeachtaí éagsúla, lena n-áirítear comhiomlánú pláitíní a chosc, sreabhadh fola a fheabhsú, agus modhnú imdhíonachta [108,109]. Tá meicníocht gníomhaíochta PTX ag cur bac ar phosphodiesterases 3 agus 4 a rialaíonn go príomha monafosfáit adenosine timthriallach teachtaire tánaisteach intracellular (cAMP). Gníomhachtaíonn cAMP méadaithe ag PTX próitéin kinase A, as a dtiocfaidh táirgeadh maolaithe cítocíní athlastacha lena n-áirítear IL-1, IL-6, agus TNF- [110,111]. Rinne triail PREDIAN [112] measúnú ar éifeachtaí renoprotective PTX agus teiripe imshuí córas renin-angiotensin (RAS) i 169 othar bán le T2D, céim 3 nó 4 CKD, agus UAE níos mó ná 30 mg / lá ar feadh 2 bhliain. Laghdaigh an grúpa cóireála PTX (1,200 mg/lá) proteinuria agus tiúchan urinary de TNF- agus mhoilligh meath eGFR (2.1 mL/min/1.73 m2 sa ghrúpa PTX vs. 6.5 mL/min/1.73 m2 sa ghrúpa phlaicéabó). Eascraíonn na ceisteanna gan réiteach maidir le trialacha cliniciúla PTX as an líon beag othar agus an tréimhse staidéir ghearr. Ní dhearnadh meastóireacht freisin ar an toradh duánach crua, ESRD nó bás duánach. Díríonn triail chliniciúil leanúnach le PTX (NCT03625648) ar othair ard-riosca de réir an "léarscáil teasa" de Thorthaí Domhanda Feabhsaithe Galar Duán in othair le T2D agus CKD céim 3 nó 4 [113]. Is é príomhthoradh an staidéir seo ná am don ESRD nó básmhaireacht uilechúiseach i 2,510 othar cláraithe. D’fhéadfadh na torthaí ceisteanna a fhreagairt maidir le saincheisteanna reatha PTX in DKD (Tábla 1).

Rinneadh measúnú ar éifeachtaí barcitinib, coscaire roghnach JAK-1, agus -2, ar phróitéinuria in othair T2D. Laghdaigh Barcitinib an proteinuria i gcomhar le cóireáil inhibitor RAS i staidéar céim 2 thar 24 seachtaine. Ar bhealach dáileog-spleách, laghdaigh barcitinib albuminuria 20 faoin gcéad go 30 faoin gcéad i gcomparáid le phlaicéabó gan aon athrú ar eGFR [114]. Laghdaíodh bithmharcóirí athlastacha ar nós fual CCL2, serum TNFR1, TNFR2, móilín greamaitheachta cille soithíoch (VCAM-1), VCAM-2, agus leibhéil serum amyloid A sa ghrúpa cóireála barcitinib.

Is éard atá i apoptosis a rialaíonn comhartha kinase 1 (ASK1) ná kinase kinase kinase próitéin gníomhachtaithe mitogen atá freagrach as strus a chomharthaíonn trí easghluaiseachta de kinases iartheachtacha lena n-áirítear p38 agus c-Meitheamh N-críochfort kinase. Rialaíonn ASK1 léiriú géine sprice lena n-áirítear géinte le haghaidh cytokines athlastacha [115,116]. Is inhibitor ASK1 roghnach, beag-mhóilín é Selonsertib a ndearnadh meastóireacht air maidir le héifeachtúlacht chun meath eGFR a chosc in othair T2D thar 48 seachtaine. Ní raibh difríocht mhór idir meán eGFR don dá ghrúpa ag 48 seachtain; Mar sin féin, fuair taighdeoirí cliniciúla go raibh selonsertib bac ar secretion creatinine. Tar éis anailís post hoc, laghdaíodh ráta laghdaithe eGFR 71 faoin gcéad don ghrúpa 18 mg i gcomparáid leis an ngrúpa phlaicéabó idir 4 agus 48 seachtaine (difríocht 3.11 ± 1.53 mL/min/1.73 m2 bliantúil thar 1 bhliain; 95 faoin gcéad CI , 0.10 go 6.13; ainmniúil p=0.043). Ní raibh difríocht idir an UAE idir cóireáil selonsertib agus an grúpa placebo [117].

Tá imscrúdú déanta ar CCL2 mar an sprioc frith-athlastach i DKD. Emapticap pegol (NOX-E36), an t-aptamer blocála frith-dhaonna CCL2, a cheanglaíonn agus a choisceann go sonrach an cítocín pro-athlastach CCL2.

Rinneadh meastóireacht ar Emapticap i staidéar céim 2a chun sábháilteacht agus infhulaingteacht a dheimhniú, chomh maith leis an éifeacht renoprotective agus frith-diaibéitis in othair T2D a bhfuil albuminuria ag glacadh cóireáil coscairí RAS. Tar éis 12 seachtaine, laghdaíodh albuminuria 29 faoin gcéad i gcoibhneas leis an mbunlíne (p <0.05) ach="" gan="" aon="" difríocht="" shuntasach="" ó="" phlaicéabó="" [118].="" léirigh="" anailís="" post="" hoc="" gan="" othair="" a="" raibh="" sáruithe="" móra="" prótacail="" orthu="" difríocht="" mhéadaithe="" uae="" idir="" an="" dá="" arm="" cóireála="" go="" 32="" faoin="" gcéad="" ag="" 12="" seachtaine="" (p="0.014)" agus="" 39="" faoin="" gcéad="" ag="" 20="" seachtaine="" (p="0).">

Is éard atá i CCX140-B ná coscóir roghnach ar CCR2 a ndearnadh meastóireacht air maidir le héifeacht ar phróitéiniúir in othair T2D a bhfuil albaiminiúir orthu. Tógadh an coscaire seo i gcomhar le coscairí RAS i staidéar chéim 2 ar feadh 52 seachtain. Ba iad na hathruithe UAE ón mbonnlíne le linn 52 seachtaine ná –2 faoin gcéad do phlaicéabó, –18 faoin gcéad do 5 mg CCX140-B, agus –11 faoin gcéad do 10 mg CCX140-B. Lean an éifeacht cóireála albaiminuria-ísliú ar feadh 52 seachtaine an staidéir [119].

Is sialoglycoprotein dromchla endothelial é próitéin greamaitheachta soithíoch {{{0}} (VAP-1) a bhfuil dhá fheidhm aici. Cothaítear VAP-1 faoi choinníollacha athlastacha agus feidhmíonn sé mar mhóilín greamaitheachta le haghaidh gáinneála granulocyte agus limficítí [120,121]. Tá gníomhaíocht mhonai-aimín ocsaídiúcháin ag VAP-1, ar a dtugtar aimín oxidase freisin ina bhfuil copar 3, agus idirghníomhaíonn sé le móilíní greamaitheachta leukocyte lena n-áirítear Siglec-9 agus -10. Tá siad seo gníomhach i gcealla endothelial fíocháin soithíoch sna duáin. Is iad na táirgí deiridh intuaslagtha dá scoilteacht einsímeach ná sárocsaíd hidrigine agus aildéid imoibríocha a bhfuil tras-nascadh próitéin mar thoradh orthu agus strus ocsaídiúcháin sa deireadh [122]. Is inhibitor móilín beag é ASP8232 de VAP-1 a ndearnadh meastóireacht air maidir lena éifeacht ar albaiminiúria a laghdú in othair T2D thar 12-seachtaine de thréimhse staidéir chéim 2 [123]. Tháinig laghdú 17.7 faoin gcéad ar UAE sa ghrúpa ASP8232 agus tháinig méadú 2.3 faoin gcéad sa ghrúpa phlaicéabó; ba é an difríocht coigeartaithe phlaicéabó idir grúpaí ná –19.5 faoin gcéad (95 faoin gcéad CI, –34.0 go –1.8; p=0.033).

CONCLÚIDÍ

Is treocht é gníomhairí atá dírithe ar athlasadh i gcomhar le teiripe imshuí RAS i dtrialacha cliniciúla le déanaí le haghaidh DKD [3,124]. Mar sin féin, baineann an deacracht maidir le hothair chuí a roghnú ar féidir leo leas a bhaint as cóireáil fhrith-athlastach an bonn den chuid is mó d'iarrachtaí chun an straitéis chóireála seo a mheas i gceart. Ina theannta sin, ní bhaineann gach othar DKD leas as JAK-1, -2 coscaire, nó atamer blocála frith-dhaonna CCL2. Freagraíonn roinnt daonraí sonracha ag céimeanna áirithe den DKD go héifeachtach do na cóireálacha sin; áfach, ní roghnaíonn na cineálacha cur chuige diagnóiseacha cliniciúla atá ann faoi láthair d'othair dá leithéid. Tá bithmharcóirí nua de dhíth orainn a chinneann an tairseach athlasadh chun dul ar aghaidh go DKD a thuar agus a fheidhmíonn mar tháscairí ar thosú DKD fiú in othair dhiaibéiteacha luatha. Rinneamar achoimre ar shonraí daonna DKD a bhaineann le athlasadh san athbhreithniú seo. Tá leibhéal na fianaise íseal mar gheall ar an líon beag othar a ndearnadh staidéar orthu. Uirlis chumhachtach a bheidh ann sonraí géiniteacha a chomhtháthú le sonraí tras-scríbhinne agus próitéamaíocha leibhéal fíocháin duáin chun bithmharcóirí agus iarrthóirí cóireála a chuardach. Bunaithe ar an dearcadh seo, tá súil againn go ndéanfaidh staidéir amach anseo ár dtuiscint ar fhorbairt agus ar dhul chun cinn DKD a leathnú agus a bheachtú, ionas go laghdófar ar deireadh thiar an gá atá le teiripe athsholáthair duánach i DKD.

planda cistanche

Coimhlint leasa

Níor tuairiscíodh aon choinbhleacht leasa féideartha a bhaineann leis an alt seo.

Buíochas

Thacaigh an Clár Taighde Bun-Eolaíochta leis an obair seo trí Fhondúireacht Náisiúnta Taighde na Cóiré arna mhaoiniú ag an Aireacht Oideachais (Deontas 2018R1D1A1B05049016).

Ó: 'Ról an athlasadh i ngalar duáin dhiaibéiteach' le Su Woong Jung agus Ju-Young Moon

---Cóiréis J Intern Med 2021; 36:753-766, Iml. 36, Uimh. 4, Iúil 2021