Ag Dul i nGleic le Diúltú Trasphlandaí Duán Ainsealach: Dúshláin Agus Gealltanais
Feb 03, 2022
Xingqiang Lai1,2,3, Xin Zheng4, Séamas M. Matha 1,2, Lorenzo Gallon1,5, Joseph R. Leventhal1,2agus Zheng Jenny Zhang1,2*
In ainneoin dul chun cinn i mbainistíocht iar-trasphlandúcháin, níl feabhas tagtha ar an ráta marthanais fadtéarmach de ghreannáin duán agus othar mar theipeann ar thart ar daichead faoin gcéad de na trasphlandúcháin laistigh de dheich mbliana tar éis trasphlandúcháin. Cuireann fachtóirí imdhíoneolaíocha agus neamh-imdhíoneolaíocha le caillteanas allograft déanach. ainsealachtrasphlandú duáinIs minic a bhíonn diúltú (CKTR) ina phróiseas imdhíonachta allogeneic cliniciúil ciúin ach forásach as a dtagann gortú carnach grafta, meath ar fheidhm na nódachta. Rangaítear diúltú ainsealaí gníomhach T-idirghabhálaithe cille (TCMR) agus diúltú ainsealaí-idirghabhálaithe antasubstainte gníomhach (ABMR) mar dhá phríomhfhochineál CKTR. Cé go bhfuil feabhsuithe suntasacha déanta i dtreo tuiscint níos fearr a fháil ar mheicníochtaí ceallacha agus móilíneacha agus ar aicmithe diagnóiseacha CKTR, leanann easpa luathbhrath, diagnóis dhifreálach, agus teiripí éifeachtacha ag cruthú dúshláin mhóra don bhainistíocht fhadtéarmach. Cheadaigh forbairt le déanaí ar bhiteicneolaíochtaí ceallacha agus móilíneacha tréchur ard forbairt go mear ar bhithmharcóirí nua a bhaineann le gortú duánach ainsealach, a thugann léargas ní hamháin ar phataigineas an diúltaithe ainsealaigh ach a ligeann do bhrath go luath freisin. Ag an am céanna, tá roinnt straitéisí teiripeacha nua tagtha chun cinn a d'fhéadfadh a bheith geallta go bhfeabhsófar graft fadtéarmach agus maireachtáil othar. Le forbhreathnú gairid ar an tuiscint atá ann faoi láthair ar phataigineas, diagnóis chaighdeánach, agus dúshláin i gcomhthéacs CKTR, tá sé mar aidhm ag an mion-athbhreithniú seo nuashonruithe agus léargais a sholáthar ar an bhforbairt is déanaí ar bhithmharcóirí núíosacha geallta le haghaidh diagnóis agus idirghabhálacha teiripeacha núíosacha a chosc agus a chóireáil. CKTR.
Eochairfhocail:diúltú allograft ainsealach,trasphlandú duáin, bithmharcóirí, IFTA, cealla T diúltaithe idirghabhála
Déan teagmháil le:joanna.jia@wecistanche.com
trasphlandú duáin aguscistéir is féidir le forlíontaí faoiseamh a dhéanamh ar dhiúltú allograft ainsealach
RÉAMHRÁ
Trasphlandú duáin ainsealachIs sainairíonna é diúltú (CKTR) ná laghdú comhleanúnach ar fheidhm ghreamaithe duánach a thosaíonn a léiriú bliain amháin tar éis an trasphlandúcháin agus de ghnáth bíonn Hipirtheannas agus proteinuria ag gabháil leis (1). De ghnáth tarlaíonn CKTR in othair nach bhfuil go leor cosanta imdhíonachta nó neamhshlándála cógais (2). Cé go bhfuil freagra imdhíonachta allogeneic Seasmhach fós ina chúis mhór (3, 4), is féidir le fachtóirí riosca iolracha, m.sh. gortú ischemia-reperfusion go luath, eipeasóid diúltaithe géarmhíochaine, agus galair thógálacha trasphlandúcháin, cur le forbairt agus dul chun cinn CKTR. Histologically, tá dhá phríomh subtypes ar leith de CKTR, is iad sin gníomhach ainsealach antasubstaint-idirghabhála diúltú (ABMR) agus ainsealach gníomhach T cille-idirghabhála diúltú (TCMR) de réir na gcritéar leasaithe Banff (5, 6). Níl sé neamhchoitianta go bhfuil an dá TCMR gníomhach ainsealach / ABMR comh-ann agus mar thoradh ar chaillteanas tapa fheidhm graft (7-9).
Braitheann cóireáil éifeachtach agus prognóis CKTR go mór ar dhéine agus ar inchúlaitheacht an diúltaithe tráth an diagnóis. Mar sin féin, tá sé ina dhúshlán mór fós athruithe luatha a aithint sula ndéantar damáiste do-aisiompaithe don ghreamú. Faoi láthair, níl sé cruthaithe go cliniciúil go bhfuil aon imdhíonteiripe éifeachtach maidir le CKTR a chosc agus a chóireáil, go háirithe ABMR. Cheadaigh dul chun cinn le déanaí i mbiteicneolaíochtaí ceallacha agus móilíneacha ard-thréchuir d’anailís dhomhain ar phróisis cheallacha agus mhóilíneacha agus dí-chomhbhrú meicníochtaí is bun le CKTR agus tá sé mar thoradh air sin sainaithint agus bailíochtú bithmharcóirí móilíneacha agus ceallacha nua trí neamh-ionrach nó mion-ionrach. chuige. Tá gealltanas iontach ag fionnachtain na bithmharcóirí seo maidir le teiripí núíosacha a bhfuil gealladh fúthu a bhrath go luath agus a fhorbairt chun feabhas a chur artrasphlandú duáinTorthaí. Tabharfaidh an t-athbhreithniú seo achoimre ghearr ar dtús ar an tuiscint atá ann faoi láthair ar phataiginéis agus ar dhúshláin leamhacha caighdeánacha chun CKTR a dhiagnóisiú, agus ansin, díreoidh sé ar phlé níos doimhne i réimse fionnachtain bithmharcála agus idirghabhálacha teiripeacha nua chun trasphlandú fadtéarmach a fheabhsú. Torthaí.
PATHOGENESIS ABMR GNÍOMHACH Ainsealach AGUS TCMR Ainsealach
Léiríonn ABMR gníomhach ainsealach an chuid is mó de chásanna CKTR (2), ina bhfuil glomerulopathy trasphlandúcháin mar aon le ilchisealú tromchúiseach membrane ribeach íoslaigh agus fiobróis artaireach intí. I gcodarsnacht leis sin, déantar TCMR gníomhach ainsealach a chinneadh bunaithe ar athlasadh i réimsí den cortex le fiobróis interstitial agus atrophy tubular (i-IFTA), gné shainiúil de CKTR chomh maith le tubulitis. Aithníonn critéir Banff nua-athbhreithnithe TCMR gníomhacha ainsealacha an tábhacht phataigineach a bhaineann le TCMR i bhforbairt athlasadh idir-stitial ainsealach as a leanann i-IFTA, mar sin féin, ní dhéanann sé idirdhealú ar ghortú fíocháin allo-imdhíon-idirghabhála ó 'ghortuithe neamhshonracha, go háirithe coscóirí cailcineurine ( CNI) nephratocsaineacht idirghabhála (10, 11).
Cé go bhfanann meicníochtaí beachta is bun le ABMR doiléir, creidtear go gcuireann idirghníomhú alla-antasubstaintí deontóra-shonracha (DSAs) i gcoinne antaiginí HLA deontóra, go háirithe antaiginí HLA aicme II in iúl ag cealla endothelial an scaipeadh micrea-shoithíoch, tús le ABMR (12). DSAnna ceangailteach le cealla endothelial mar thoradh ar easghluaiseachta imeachtaí móilíneacha, lena n-áirítear gníomhachtú comhlántach a d'fhéadfadh cur le dysfunction endothelial, athlasadh microvascular, agus athmhúnlú, agus ar deireadh thiar gortú fíocháin dochúlaithe (13). Mar thoradh ar easnamh cille B laghdaíodh glomerulopathy trasphlandúcháin, laghdaigh athlasadh micrea-soithíoch, insíothlú macrophage laghdaithe, agus tras-scríbhinní IFNg san allograft (14), rud a chuireann béim ar thábhacht cealla B i bpataigineas ABMR. Chomh maith le freagairt imdhíonachta allogeneic neamhrialaithe de bharr neamhdhóthanachta imdhíonachta nó neamhfhorlíonta, moltar imeachtaí luath-athlastacha mar TCMR géarmhíochaine agus ionfhabhtú víreasach a bheith ina bhfachtóirí riosca do tháirgeadh DSA (dnDSA) (15-17). Fuarthas amach go bhfuil comhghaol láidir idir TCMR roimhe seo agus forbairt dnDSA ABMR gníomhach ainsealach (7). Ina theannta sin, tá sé léirithe i gcásanna ABMR gníomhacha ainsealacha cruthaithe bithóipse gurb iad cealla T (go háirithe cealla CD8 móide T) agus macrophages na cineálacha cille insíothlaithe ceannasacha sa glomerulus, ach is minic a breathnaítear cealla B san urrann tubulointerstitial, rud a léiríonn go bhfuil an dá cheann. Tá ról lárnach ag cealla T agus macrophages in ABMR ainsealach duánach (18). Tarraingíodh aird le déanaí ar rannpháirtíocht cealla NK in ABMR. Léirigh staidéir le déanaí go bhfuil baint ag cealla NK le ABMR trí ghabhdóirí CD16a Fc (19, 20). Maolaíonn ídiú cealla NK go mór soithíoch allograft ainsealach (CAV) (21) arna spreagadh ag DSA. Méadaíonn cealla NK táirgeadh IFNg tar éis nochtadh d’allaigéiní trí mheicníochtaí cosúil le cíteatocsaineacht cheallacha atá ag brath ar antasubstaintí, a bhaineann le riosca méadaithe do ABMR (22) agus tá drochthoradh á thuar ag insíothlú cille NK ina dhiaidh sin.trasphlandú duáin (23).
Is féidir le gortuithe leanúnacha T-idirghabhála cealla a bheith mar thoradh ar TCMR gníomhach ainsealach (24). Cuimhne éifeachtóra allaghníomhach T (Tem), go háirithe fo-thacair CD8 móide Tem (sainráite CD44hi méadaithe, CD45RO móide , OX40, KLRG-1, agus BLIMP-1), bainteach le forbairt TCMR (25) . Murab ionann agus cealla T naive, cealla Te is eol do a tairseach gníomhachtaithe íseal, feidhmeanna éifeachtóir láidir, agus friotaíocht a imdhíon-shochtadh traidisiúnta agus imshuí costas (26). Tagann cealla cuimhne T ó antaiginí comhshaoil nó gintear ó eipeasóidí diúltaithe roimhe seo agus nuair a ghníomhaítear iad, téann siad isteach sa interstitium duánach agus secrete roinnt cytokines mar IFNg agus TGFb, agus ina dhiaidh sin spreagann siad easghluaiseachta athlasadh as a dtagann tubulitis (27). Tá gortuithe soithíoch duánach mar thoradh ar TCMR ainsealach freisin, mar shampla athlasadh artaireach agus fiobróis intí (6). I staidéar le déanaí, léirigh Claudia agus comhghleacaithe (25) go n-imríonn CD8 móide cealla cuimhne éifeachtóra T arna n-idirghabháil ag cosán géine OX40 ról tábhachtach i pathogenesis TCMR ainsealach.
Diagnosis AGUS DÚSHLÁIN REATHA
Early diagnosis of CKTR determines successful therapeutic interventions and prognosis. CKTR is a slowly progressive process in which pathologic changes as such vascular inflammation and i-IFTA do not have clinical manifestations until late stages. In addition, differential diagnosis is extremely important to distinguish CKTR from late graft dysfunction caused by other complications including CNI toxicity, BK- virus-associated nephropathy, and recurrent renal diseases, each of which requires different treatment. Transplant patients are subjected to routine laboratory tests for continuous graft monitoring. Serum creatinine (sCr), blood urea nitrogen (BUN), and cystatin C are commonly used to evaluate graft function. The estimated glomerular filtration rate (eGFR), calculated based on sCr level, age, weight, and gender, is considered as an accurate indicator and predictor for graft function and long-term graft survival (28). Proteinuria>Breathnaítear ar 500 mg / lá freisin mar chomhartha ar mhífheidhm allograft duánach ainsealach (29). Mar sin féin, toisc gur próiseas neamhdhiúltach é diúltú ainsealach le dul chun cinn mall in athruithe paiteolaíocha (30), tá na tástálacha thuasluaite neamhshonrach, is minic go dteipeann orthu damáiste duánach a bhrath ag céimeanna luatha agus go héasca tionchar ag gortuithe neamh-imdhíonachta eile tionchar a imirt ar na torthaí freisin. . Tá baint ag teacht chun cinn na DSAanna de novo a scaiptear i gcúrsaíocht le riosca méadaithe le haghaidh teip ghreamaithe mar thoradh ar ABMR gníomhach ainsealach (31, 32). Féadfaidh monatóireacht ionchasach do DSAs a bheith táscach le haghaidh cóireála luath roimh ghortú graft do-aisiompaithe (33, 34), áfach, nach bhfuil gach DSAs doomed a bheith pataigineach (35) agus ní féidir leibhéil DSA comhghaolú le gortú fíocháin (15). Is modheolaíochtaí comhlántacha neamh-ionracha iad teicneolaíochtaí íomháithe amhail ultrasonagrafaíocht Doppler (SAM), ultrafhuaime codarsnachta feabhsaithe (CEUS), agus Íomháú Athshondais Mhaighnéadaigh (MRI) a úsáidtear chun cabhrú le diagnóis luath a dhéanamh ar dhiúltú géara agus ainsealacha ghreamaithe trí fhriotaíocht soithíoch duánach a mheas. (US) (36, 37), perfusion fola graft (CEUS) (38), agus athruithe anatamaíocha (MRI) mar fiobróis (39). Mar sin féin, tá na torthaí ó na tástálacha seo neamhshonrach den chuid is mó agus tá luach teoranta acu maidir leis an gcóireáil chliniciúil a threorú.
Faoi láthair, is é bithóipsí grafta an caighdeán óir chun diúltú grafta a dhiagnóisiú. Soláthraíonn histeolaíocht graft fianaise amhairc ar an bpaiteolaíocht bhunúsach agus ar phataigineas mhífheidhm grafta. Le déanaí, baineadh úsáid as anailís ghéiniteach ar fhíochán bithóipse chun cabhrú le diagnóis dhifreálach a dhéanamh ar dhiúltú allagraft i gcomhar le histeolaíocht agus imdhíon-histochemistry. Tá sainchritéir leagtha síos ag rangú Banff, a bunaíodh i 1991, chun diúltú allagrafta duáin a dhiagnóisiú. Nuashonraíodh go minic é le fiche bliain anuas (5). Breathnaíodh ar sil-leagan comhlánaithe C4d sna ribeadáin imeallacha mar mharcóir le haghaidh ABMR (40) ach baineadh é mar chritéar diagnóiseach sna Critéir Aicmithe Banff (2019) is déanaí le haghaidh ABMR gníomhach ainsealach de bharr teacht chun cinn C4d diúltach ABMR (41). Cé go bhfuil scrúdú histeolaíoch trí bhithóipse duánach fós mar chritéar diagnóiseach caighdeánach óir, ní féidir é a dhéanamh ró-mhinic mar gheall ar a ionracha. Is féidir le bithóipse snáthaide graft a bheith ina chúis le deacrachtaí éagsúla a bhaineann le máinliacht, mar shampla hematoma perinephric, fistula arteriovenous, fuiliú, ionfhabhtú. Ina theannta sin, tá teorainneacha eile a bhaineann leis an scrúdú histologach, m.sh. easpa caighdeánaithe agus cainníochtaithe, earráidí samplála, agus diagnóis chruinn ag brath go mór ar scileanna na bpaiteolaithe (42). Mar sin, tá bithmharcóirí neamh-ionracha/íosmhéide-ionracha agus tuarthacha thar a bheith inmhianaithe do dhiagnóisiú luath agus d’aireagáin shaincheaptha chun moill a chur ar CKTR nó é a chosc agus chun fad saoil ghreamaithe a fheabhsú.
BITHmharcóirí FÉIDEARTHA DON LUATH-Dhiagnóis agus PROGnóis
Mar gheall ar an bhforbairt a rinneadh le déanaí ar bhiteicneolaíochtaí ceallacha agus móilíneacha ard-thréchuir tá dul chun cinn ollmhór tagtha ar fhionnachtana bithmharcála i réimse an trasphlandúcháin, agus gealladh mór go mbeidh tuiscint agus bainistiú níos fearr ar CKTR. Tá ranníocaíochtaí na staidéar bithmharcála iolrach, lena n-áirítear 1) léargas nua a ghiniúint ar mheicníochtaí móilíneacha CKTR, 2) a cheadaíonn diagnóis luath agus dhifreálach, 3) meastóireacht a dhéanamh ar an idirghabháil theiripeach, agus 4) prognóis a thuar. Rinneadh athbhreithniú críochnúil ar phríomhthréithe na mbithmharcóirí in áiteanna eile (42-44). Cé gur dhírigh an chuid is mó de na staidéir ar bhithmharcóirí neamh-ionracha a iniúchadh le haghaidh gortú ischemia/reperfusion agus géar-dhiúltú allagraft san fhuil agus san fhual (42), gintear bithmharcóirí éagsúla ó staidéir ar bhithóipsí prótacail duánach agus moltar samplaí fola agus fuail le diagnóisiú agus prognosticator do CKTR. Bunaithe ar shaintréithe na mbithmharcóirí agus na dteicneolaíochtaí a úsáidtear, is féidir bithmharcóirí a bhaineann le CKTR a roinnt i gcúig phríomhchatagóir: bithmharcóirí tras-traipeolaíocha, bithmharcóirí epigenetic, bithmharcóirí próitéamacha, agus bithmharcóirí meitibileach, agus bithmharcóirí ceallacha, a bhfuil achoimre orthu i dTábla 1, agus go hachomair freisin. pléite sna hailt seo a leanas.
Bithmharcóirí Transcriptomic
Gintear na bithmharcóirí seo trí phróifíliú géine ard-tréchuir nó trí phróifíliú tras-chuir, ar a dtugtar tras-scríbhneoireacht freisin, ag baint úsáide as teicneolaíochtaí seicheamhaithe géinte micrea-eagar agus den chéad ghlúin eile. Rinneadh na staidéir seo go coitianta ar shamplaí bithóipse duánach mar go soláthraíonn siad go leor ábhar le haghaidh eastóscadh RNA. Mar atá liostaithe i dTábla 1, is féidir sínithe géine a bhaineann le fibrosis, i-IFTA, diúltú ainsealach (ABMR agus TCMR), agus teip ghreamaithe a aithint trí phróifíliú léiriú géine a chinneadh (45-53). Rud atá tábhachtach, tá acmhainn thuarthach níos airde ag an tacar géine ná mar atá ag athróga cliniciúla bonnlíne agus ag athróga cliniciúla agus paiteolaíocha. Nóisean amháin ó na staidéir seo is ea go bhfuil sínithe géine comhchosúla le haghaidh diúltaithe géara táscach freisin de CKTR. Mar shampla, staidéar le Khatri et al. (85) nocht 11 ghéinte a bhaineann le diúltú géarmhíochaine ar fud fíocháin éagsúla greanta, ina measc aithníodh 7 géinte (CD6, INPP5D, ISG20, NKG7, PSMB9, RUNX3, agus TAP1) mar thuaróirí d’fhorbairt i-IFTA forásach ag 24 mí. posttransplant (45). Níos suimiúla fós, sainaithníodh sraith de cheithre mharcóirí géine (vimentin, NKCC2, E-cadherin, agus rRNA 18S) i samplaí fuail mar bhithmharcóirí iontaofa neamh-ionracha le haghaidh i-IFTA (46).
Bithmharcóirí Epigenetic
Rialaíonn modhnuithe agus rialtóirí eipigineacha slonn ábhartha agus feidhm ghéinte mar fhreagra ar phróisis bhitheolaíocha athraithe agus mar sin is féidir iad a úsáid mar bhithmharcóirí galair (86). I measc na modhnuithe epigenetic tá meitilation cytosine de DNA ag dinucleotides diester-guanine cytosine-fosfáit, idirghníomhaíochtaí microRNA, modhnuithe histone, agus coimpléisc athmhúnlú chromatin (87), a tharlaíonn don genome gan athrú ar an t-ord DNA. Is réimse taighde atá ag teacht chun cinn é eigéinteolaíochttrasphlandú duáin. Rinneadh an chuid is mó de na staidéir i gcomhthéacs ischemia agus gortú reperfusion agus diúltú géarmhíochaine, rud a léiríonn an impleacht a bhaineann le meitiliú DNA aberrant (88). Tá sé léirithe ag staidéir le déanaí i ndaoine agus in ainmhithe (54, 89) go mbíonn tionchar ag athruithe epigenetic athruithe, go háirithe meitilation DNA, ar ghníomhachtú, iomadú, difreáil, agus imirce de chineálacha éagsúla cille, m.sh. cealla T cabhrach (90, 91) nó cealla T rialála (54) agus fibroblast (92), a bhfuil baint acu le maireachtáil allagraft agus fiobróis duán. Mar shampla, tá comhghaol dearfach idir dímheitiiliú Foxp3 ag an réigiún dímheitiolaithe atá sainiúil do T(reg) agus líon na gcealla intragraft Foxp3-a chuireann in iúl cealla T in othair a bhfuil diúltú fochliniciúil acu le i-IFTA trí bhithóipsí prótacail; mar thoradh air sin, léirigh othair a raibh níos mó cealla Foxp3 móide T(reg) acu laistigh d'infiltrates graft go suntasach níos fearr 5- éabhlóid fheidhm ghreamaithe bliana ná othair gan insíothlú cille Foxp3 móide T(reg) (54). Tá Boer et al. (55) rinne siad staidéar ar mheitilation DNA (DNAm) den interferon cítocine pro-athlastach (IFNg) agus an receptor coisctheach bás cláraithe 1 (PD1) i naive agus cuimhne CD8 móide fo-thacair cille T itrasphlandú duáinfaighteoirí. Breathnaíodh DNAm méadaithe de IFN-g agus PD1 i gcuimhne CD8 móide cealla T itrasphlandú duáinfaighteoirí 3 mhí tar éis trasphlandúcháin, beag beann ar eachtra diúltaithe nó nach ea, rud a thugann le tuiscint gur athrú neamhshonrach a bhí ann a bhain le máinliacht trasphlandúcháin nó úsáid drugaí imdhíon-sochtadh. Mar sin féin, tháinig méadú níos suntasaí ar mheitiliú PD1 i gcealla cuimhne CD27-CD8 móide T i bhfaighteoirí a raibh eipeasóid diúltaithe acu ná iad siúd nach raibh acu. I staidéar níos déanaí maidir le ról DNAm i gcur chun cinn IFTA i mbithóipí duánach, léirigh gnáth-bhithóipí allagraft ag 2-bliain tar éis trasphlandúcháin patrúin DNAm cosúla atá inchomparáide le bithóipí réamhinsliúcháin, cé go raibh baint ag meitile difreálach leanúnach le dul chun cinn na allagraftaí ar mhífheidhm allagrafta duánach ainsealach (93). D'fhéadfadh meicníochtaí epigenetic mar hypomethylation a mhéadú go díreach agus go hindíreach a gcuid cainte a mhodhnú trí miRNAs a rialú (93). Léirigh staidéir le déanaí go bhfuil baint ag slonn mi- R21 agus miR200b i bhfual le IFTA agus CAD (56) agus iad ag scaipeadh miR-150, miR192, miR-200b, agus miR-423-3p in baineann plasma le IFTA (57). Idir an dá linn, uasrialaíodh léiriú miR21, miR-155, agus miR-142-3p i bplasma othar le IFTA (58), agus miR- 145-5p, agus miR{{24 }}a rinneadh síos-rialú (59, 60). Léirigh staidéar eile go raibh slonn miR-142-3p uasrialaithe, ach go raibh miR-204 agus miR-211 ísrialaithe i ngrafadh fual agus duán na bhfaighteoirí le CAD-IFTA (61 ). Ina theannta sin, d’fhéadfadh uas-rialáil miR142-5p, agus íosrialáil miR-486-5p a bheith mar bhithmharcóirí chun ABMR ainsealach a bhrath go luath (62). D’fhéadfaí, mar sin, na marcóirí seo a mheas mar mharcóirí féideartha do CAD.
Bithmharcóirí próitéamacha
Gintear scóir de bhithmharcóirí próitéamacha neamh-ionracha de CKTR ag baint úsáide as teicnící próitéamacha ard-thréchuir, mar shampla mais-speictriméadracht crómatagrafaíochta leachtach (LC-MS), clib isobaric do chainníochtú coibhneasta agus iomlán (iTRAQ), micrea-eagar próitéine, agus imdhíonadh coirníní-bhunaithe. . D'aimsigh staidéir a imscrúdaíonn bithmharcóirí próitéamacha neamh-ionracha i bhfual agus san fhuil (94), tacair próitéine uathúla atá luachmhar le haghaidh diagnóis dhifreálach. Mar shampla, d’aithin staidéar amháin ar thacar de 245 sampla fuail ó chohórt faighteora allagraft duánach péidiatraiceach agus ógánach, 35 próitéin a d’fhéadfadh idirdhealú a dhéanamh ar thrí chineál díobhála beangaithe, 11 peiptíd le haghaidh diúltú géara, 12 peiptíd fuail do nephropathy allagraft ainsealach, agus 12 peptides do nephritis víreas BK (63). Tá Metzger et al. (95) bailíochtaithe aicmiú peptide fuail ilmharcóir déanta as mais-speictriméadracht leictreafóiréis ribeach (CE-MS) peiptíde fuail ó thacar oiliúna de 39 othar allagrafta chun TCMR a idirdhealú ó allagraftaí sláintiúla. Srivastava et al. (64, 65) go bhféadfaí an t-uasléiriú fuail ANXA11, Integrin a3, Integrin b3 agus TNF-a, agus íosrialáil serum PARP1 a úsáid mar bhithmharcóirí próitéamacha is iarrthóirí le haghaidh diúltú allagrafta duáin. Ina theannta sin, sainaithnítear roinnt próitéiní, roinnt ceimicíní, agus cítocíní san fhuil agus san fhual mar bhithmharcóirí chun CKTR a dhiagnóisiú agus chun torthaí graft a thuar (66-71). Tá roinnt iarrachtaí le déanaí bunaithe fuail CXC móitíf chemokine 9 (CXCL9) agus CXCL10 mar bhithmharcóirí iontaofa do dhiúltú allograft subclinical agus chun treoir a iar-trasphlandú bainistíochta (66, 67). Léiríonn staidéar le déanaí go bhfuil raon leathan idirghabhálaithe ag pláitíní a d'fhéadfadh ABMR géara agus ainsealacha a chur chun cinn (96, 97). Go deimhin, tá il-iarmhairtí ag fachtóir pláitíní 4 (PF4, ar a dtugtar CXCL4 freisin), an t-idirghabhálaí is flúirseach a bhaineann le pláitíní a bhraitear san allograft le cainníochtaí móra, ar allografts, agus is é ceann acu maireachtáil monocytes agus idirdhealú macrophage a chur chun cinn (98) , ag tuar torthaí grafta níos boichte (99).
Bithmharcóirí Meitibileach
Is réimse taighde atá ag teacht chun cinn go tapa é meitibileacht a bhfuil anailís chuimsitheach i gceist leis ar na meitibilítí go léir in aon sampla bitheolaíoch amháin (100) agus le déanaí tá suim ollmhór faighte aige sa staidéar bithmharcála ar thrasphlandú orgáin. I gcomparáid le marcóirí próitéamacha nó trasrapómacha, d'fhéadfadh go mbeadh bithmharcóirí meitibileach níos cruinne maidir le feidhmeanna ceallacha a léiriú (101). Is féidir meitibileacht a úsáid ar dhá bhealach: dian-anailís a dhéanamh agus meitibilítí aonair a aithint; nó aithint patrún a úsáid chun patrúin agus déine speictreach a thaifeadadh in ionad móilíní aonair a thaifeadadh (100, 102). Molann taighdeoirí go bhfeabhsaíonn marcóirí meitibileach breathnú ar dhiúltú agus gortuithe orgáin eile (103). I leanaí, d'fheabhsaigh meitibileacht fuail braite TCMR teorann agus léirigh sé gealltanas in ABMR (104). Is bithmharcóir ceadaithe ag FDA é giniúint adenosine triphosphate (ATP) trí limficítí CD4 spreagtha mitogen (measúnacht ImmuKnow) a d'fhéadfadh a bheith éifeachtach i bhfaighteoirí trasphlandúcháin (72). I staidéar ionchasach randamach, bunaithe ar luachanna feidhm imdhíonachta arna gcinneadh ag measúnacht ImmuKnow, feabhsaíodh maireachtáil othar aon bhliain go suntasach agus laghdaíodh rátaí ionfhabhtaithe sa ghrúpa a fhaigheann rialachán imdhíonta faoi threoir bithmharcóir-treoraithe scaoileadh ATP (105). I staidéar le déanaí, aithníodh painéal de naoi meitibilít dhifreálach i bhfual mar bhithmharcóirí meitibilíte ionchasacha núíosacha TCMR (73). Tá na bithmharcóirí meitibileach a mheastar mar mharcóirí féideartha le haghaidh eipeasóid diúltaithe liostaithe i dTábla 1 (72-78).
Bithmharcóirí Ceallacha
Tá aird shuntasach tarraingthe ar chainníochtú CD8 allaghníomhach móide cealla T mar bhithmharcóirí ceallacha féideartha diúltaithe (25, 79, 106), nó lamháltas (107). Ashokkumar et al. (80) fuarthas amach go raibh baint ag CD154 uile-shonrach móide cealla cuimhne T-cíteatocsaineacha le riosca diúltaithe i bhfaighteoirí trasphlandúcháin ae. Léirigh sonraí teoranta go bhfuil méadú ar an bhfo-thacar CD154 móide i gceist le géarmhíochainetrasphlandú duáindiúltú (81). Léirigh staidéir le déanaí go bhféadfadh monatóireacht a dhéanamh ar chuimhne allaghníomhach IFN-g- cealla T a tháirgeann TCMR subclinical agus de novo DSA (82) a thuar, cé go raibh cóimheas na gcealla cúnta follicular T agus cealla rialála T follicular (Tfc / Tfr) ina fhachtóir riosca neamhspleách. le haghaidh CAD (83). Mar sin féin, tá bailíochtú ilionaid ar a áirgiúlacht bithmharcála diagnóiseach/prognóiseach in CKTR fós le cinneadh (108). An dá macrophages agus cealla NK atá gafa i diúltú ainsealach (21, 109-111). Mar sin féin, tá sé fós le cinneadh an bhféadfaí fo-thacar sonrach macrophages nó cealla NK a úsáid mar mharcóirí ceallacha do CKTR. Le déanaí, forbraíodh teicneolaíochtaí seicheamhaithe aonchealla go tapa agus tá siad tar éis teacht chun cinn mar uirlis chumhachtach le haghaidh measúnuithe neamhchlaonta ar phróifíliú géanóm, eipigéanómach agus tras-traipeolaíoch ag leibhéal aonchealla. I gcomparáid le teicneolaíocht seicheamhaithe traidisiúnta, tá buntáistí ag teicneolaíochtaí aonchealla ilchineálacht a bhrath i measc cealla aonair, idirdhealú a dhéanamh ar líon beag cealla, agus mapaí cille a shainiú (112, 113). Ag baint úsáide as an teicníc scRNA-seq, Liu et al. nocht fo-thacair il-úrscéalta de chealla imdhíonachta, lena n-áirítear cúig fho-aicme de chealla NKT, dhá fhochineál i gcealla cuimhne B, grúpa clasaiceach CD14 móide, agus grúpa neamhchlasaiceach CD16 móide i monocytes, in othair le CKTR. D'aithin siad freisin fodhaonra nua [myoifibróblasts (MyoF)] i fibroblasts, a chuireann collaigine agus comhpháirteanna maitrís eischeallacha in iúl sa ghrúpa CKTR (84). Cé go bhfuil sé fós ina thús, meastar scRNA-seq mar uirlis dhiagnóiseach chun bithmharcóirí ceallacha agus móilíneacha atá sainiúil do CKTR a shainaithint. Le tuiscint níos fearr ar mheicníochtaí ceallacha atá mar bhunús le CKTR agus dul chun cinn sna hanailísí cíteaiméadrachta sreafa il-datha in éineacht le forbairt níos déanaí ar staidéir ghéanómaíochta aonchealla, is féidir bithmharcóirí ceallacha níos cruinne a shainaithint do CKTR.
Ba cheart dul i ngleic go leormhaith le roinnt cúinsí sula bhféadfar na bithmharcóirí seo a úsáid go rialta sa chleachtas cliniciúiltrasphlandú duáin(114–116). Ar an gcéad dul síos, ní mór íogaireacht, sainiúlacht, luachanna réamhaithriseacha dearfacha agus diúltacha a chur san áireamh, agus ní mór cuair shaintréithe oibriúcháin an ghlacadóra (ROC) a mheasúnú go críochnúil maidir lena bhfóntas cliniciúil. Ar an dara dul síos, tá gá le comhtháthú bithmharcóirí éagsúla le haghaidh diagnóis chruinn. Ar an tríú dul síos, tá gá le staidéir láidre bailíochtaithe agus le caighdeánú tomhais chun bithmharcóirí nua a shainaithint. Ar deireadh, ba cheart go mbeadh an t-am a theastaíonn chun torthaí a ghiniúint agus costas an mheasúnaithe réasúnta.
Is féidir le Cistanche a choscduánionfhabhtú
TEIRIPÍ NUA CHUN CÓIREÁIL CKTR
Is é ABMR gníomhach ainsealach an chúis is mó aitheanta le teip allograft (117), ach is gnách go mbíonn TCMR i feinitíopa diúltaithe measctha (118). Mar gheall ar an tuiscint atá ann faoi láthair go bhfuil baint ag TCMR gníomhach ainsealach go minic le neamhdhóthanacht imdhíonachta, díríodh cóireáil TCMR ar dháileoga a mhéadú agus ar chineálacha gníomhairí imdhíonta frith-T, mar shampla teiripí le basiliximab, everolimus chomh maith le tacrolimus (119). Baineadh úsáid as teiripí iomadúla sa suíomh cliniciúil, ag díriú go príomha ar ABMR gníomhach ainsealach. Áirítear ar na straitéisí plasmapheresis, imdhíon-ghlóbailin infhéitheach (IVIG), antasubstaint CD20 (rituximab), coscaire proteasome (bortezomib) (120-122), agus antashubstaint mhonaclónach frith-chomhlánaithe (eculizumab), teiripí singil nó comhcheangailte (123, 124). Rinneadh meastóireacht ar a n-éifeachtacht theiripeach i gcóireáil ABMR gníomhach ainsealach i dtrialacha rialaithe randamacha le déanaí agus rinneadh athbhreithniú forleathan ar na torthaí (125), rud a thugann le tuiscint go bhfuil rath teoranta á bhaint amach trí na gníomhairí seo a úsáid ina n-aonar nó i dteannta a chéile in ainneoin a n-éifeachtacht maidir le cóireáil géarmhíochaine ABMR. Trí fhionnachtain bithmharcála, tá feabhas an-mhór tagtha ar thuiscint ar CKTR le cúig bliana anuas. Mar gheall ar aitheantas na gcosúlachtaí bitheolaíocha atá i bpáirt ag CKTR, imdhíoneolaíocht ailse, agus galair uath-imdhíonachta, rinneadh imscrúduithe teorann maidir le roinnt straitéisí cóireála a athúsáid ó theiripe ailse nó galair uath-imdhíonachta go ABMR. Tá imshuí IL-6/IL-6R (Tocilizumab), coscaire eistiráis C1 (C1 INH), agus B- spreagthach limficítí (BLyS) (Belimumab) ina measc siúd a tástáladh le haghaidh a n-acmhainneacht theiripeach. maidir le ABMR a mhaolú agus tá torthaí gealltanais léirithe acu mar a thuairiscítear thíos agus a bhfuil achoimre orthu i dTábla 2.
Imshuí IL-6/IL-6R
Is cítocín pleiotrópach é IL{0}} a bhaineann le go leor gnéithe den díolúine dúchasach agus oiriúnaitheach, a bhfuil ról tábhachtach aige i nginiúint DSA agus ABMR ainsealach, lena n-áirítear a éifeachtaí ar imdhíonacht cille B agus cealla plasma a tháirgeann antasubstaintí, chomh maith leis an cothromaíocht idir cealla T éifeachtóra agus rialála (130). Tá imshuí ar an ais IL-6/IL-6R le Tocilizumab, antashubstaint mhonaclónach receptor frith-interleukin-6 seanbhunaithe le haghaidh cóireáil airtríteas réamatóideach (131), agus tá sé le déanaí a mheas mar theiripe nua chun dul chun cinn ABMR a chosc (126). Tá sé léirithe gur laghdaigh tocilizumab DSAanna go suntasach agus gur chobhsaigh sé feidhm duánach ag 2 bhliain tar éis an trasphlandúcháin, rud a thugann le tuiscint go raibh éifeacht theiripeach ag tocilizumab in ABMR. Tocilizumab Tá meastóireacht déanta freisin i gcomhcheangal le IVIG agus rituximab d'othair a theip ar desensitization caighdeánach, agus bhí an chuma a glacadh go maith agus sábháilte (132). Mar sin féin, tá easpa trialacha randamacha rialaithe ann fós chun éifeachtúlacht agus sábháilteacht tocilizumab go dtí seo a mheas go córasach. Coscóir nua eile don ais IL-6/IL-6R is ea canakinumab, antashubstaint mhonaclónach daonnaithe géiniteach atá dírithe ar IL-6. Tá dhá thriail phíolótacha (NCT03444103, NCT03380377) (132– 134) agus triail mhór ilionaid á meas ag canakinumab in ABMR déanach/ainsealach (NCT03744910) (135) ar siúl.
Coscóir Eistiráis C1 (C1 INH)
Ós rud é go bhfuil éifeachtúlacht imshuí C5 go déanach san ABMR teoranta (123, 124), tá go leor airde tarraingthe ar imshuí an chosáin chomhlánúcháin luath ag leibhéal eochair-chomhpháirt C1. Straitéis fhéideartha amháin a bhfuiltear ag déanamh staidéir uirthi is ea úsáid C1 INH, a úsáideadh chun ionsaithe angioedema oidhreachtúil a chosc agus/nó a chóireáil le blianta anuas agus a bhfuil taifead sábháilteachta bunaithe aige (136). C1-Is coscaire serum próitéáis é INH a cheanglaíonn go comhfhiúsach agus a dhíghníomhaíonn C1r, C1anna, agus próitéisí a bhaineann le próitéin a bhaineann le mannanna (136, 137). I RCT dúbailte-dall, rinneadh tástáil ar C1-INH mar chóireáil le haghaidh ABMR bithóipse-chruthaithe. Léirigh grúpaí C1-INH agus phlaicéabó araon feabhsuithe ar bhithóipsí leantacha luatha. Mar sin féin, i bhfo-thacar othar a raibh bithóipsí leantacha déanacha acu (6 mhí), chonacthas ráta laghdaithe glomerulopathy trasphlandúcháin i ngrúpa cóireáilte C{1-INH, in éineacht le feidhm ghreamaithe feabhsaithe, ag moladh C{1- D'fhéadfadh NIH a bheith éifeachtach chun cosc a chur ar fhorbairt díobhála ainsealach (127). I dtriail chliniciúil phíolótach aonláimhe ionchasach, cuireadh C1-INH le IVIG chun cóireáil a dhéanamh ar ghéarmhíochaine teasfhulangacha ABMR. I gcomparáid le rialuithe stairiúla, léirigh othair a ndearnadh cóireáil orthu le C1-INH sil-leagan C4d agus feidhm duánach feabhsaithe, cé go raibh damáiste microcirculatory fós ann (glomerulitis, capillaritis periubular, agus glomerulopathy allograft) (128). Faoi láthair, tá trialacha cliniciúla móra ilionaid á measúnú C1-INH curtha le cóireáil chaighdeánach ABMR (NCT02547220) (138) ar siúl, agus triail chliniciúil eile ag déanamh meastóireachta ar C1-NIH do chóireáil AMR teasfhulangacha (NCT03221842) i bhfaighteoirí trasphlandúcháin duánach (139) ar siúl freisin.
Cosc ar Spreagthóir B-limficítí
Is cítocín ríthábhachtach é spreagthóir B-limficítí (BLyS) a fheabhsaíonn maireachtáil cille B agus cille plasma (140). Díríodh ar BlyS le déanaí spreagtar suim mhéadaithe i trasphlandú trí chóimhdhíonacht cille B a mhodhnú. Tá Belimumab, antashubstaint daonnaithe frith-BLyS, a léirigh éifeachtúlacht theiripeach i lupus erythematosus sistéamach (141), curtha i bhfeidhm anois ar thrasphlandú orgáin. I dtriail dhá-dall, randamach, chéim 2 faoi rialú phlaicéabó, rinneadh measúnú ar belimumab i 28trasphlandú duáinfaighteoirí(129). Léirigh na torthaí nár léirigh cóireáil belimumab aon éifeacht ar líon na gceall naive B a laghdú ón mbonnlíne go 24 seachtaine tar éis trasphlandúcháin. Mar sin féin, laghdaíodh na cealla cuimhne B gníomhachtaithe agus na plasmablasts go suntasach, agus íslíodh antasubstaintí fíocháin-shonracha i séiream. Ina theannta sin, rinne cóireáil le belimumab próifíl cille B a mhodhnú i dtreo próifíl rialála tríd an gcóimheas IL-10/IL-6 a athrú. Ag an am céanna, laghdaíodh códú géinte le haghaidh IgG agus marcóirí iomadú cille T (129). Go dtí seo, tá easpa trialacha cliniciúla fós ag baint úsáide as belimumab chun diúltú ainsealach a chóireáil. I ABMR ainsealach murinetrasphlandú duáinsamhail, mar thoradh ar imshuí Aibreán/BLyS ag TAC-Ig tháinig laghdú ar antashubstaint fhrith-núicléach (ANA) agus cur isteach ar ailtireacht lárionad geirmeach splenic, ach níl aon difríocht shuntasach acu in insíothlú limficítí agus paiteolaíocht ghreamaithe duán i gcomparáid le graftanna rialaithe, a d’fhéadfadh a bheith mar gheall ar an easpa imdhíonachta T cille (142).
CONCLÚID
Ní hamháin go gceadóidh Fionnachtain bithmharcóirí diagnóiseacha níos luaithe teiripe aonair a dhearadh le haghaidh idirghabháil theiripeach thráthúil ach freisin le tuiscint bhreise a thabhairt ar phataigineas CKTR. Cé go bhfuil bailíochtú agus caighdeánú fós ag teastáil ó go leor bithmharcóirí atá liostaithe i dTábla 1 i roinnt cohóirt neamhspleácha, tá dul chun cinn suntasach déanta le blianta beaga anuas (115, 116, 143). Is tasc scanrúil fós é bainistiú CKTR mar gheall ar phataigineas casta CKTR agus a do-aisiompaithe ag am an diagnóis. Mar sin féin, tá go leor teiripí geallta i dtrialacha láidre idirghabhála a bhfuil torthaí gealladh fúthu. Le teacht chun cinn teicneolaíochtaí nua, amhail géanóm aonchealla, bitheolaíocht ríomhaireachtúil mar aon le cúnamh bunaithe ar intleacht shaorga, is féidir go ndéanfar bithmharcóirí níos sainiúla agus spriocanna teiripeacha do CKTR a shainaithint agus a aistriú isteach sa chleachtas cliniciúil go luath amach anseo.
RANNÍOCAÍOCHTAÍ AN ÚDAR
XL agus XZ: ghlac siad páirt in ullmhú agus scríobh lámhscríbhinní. JM, LG, agus JL: moltaí agus eagarthóireachta curtha ar fáil. Rinne ZZ an lámhscríbhinn a choincheapadh, a scríobh, agus a athbhreithniú Chuir na húdair go léir leis an alt agus d'fhaomh siad an leagan a cuireadh isteach.
1 Ionad Cuimsitheach Trasphlandúcháin, Ollscoil Northwestern Scoil an Leighis Feinberg, Chicago, IL, Stáit Aontaithe Mheiriceá,
2 An Roinn Máinliachta, Ollscoil Iarthuaiscirt Scoil an Leighis Feinberg, Chicago, IL, Stáit Aontaithe Mheiriceá,
3 Ionad Trasphlandaithe Orgán, an Dara Ospidéal Cleamhnaithe in Ollscoil Leighis Guangzhou, Guangzhou, an tSín,
4 An Roinn Úireolaíochta, Ospidéal Beijing Youan, Ollscoil Leighis Caipitil, Beijing, an tSín,
5 Roinn an Leighis, Neifreolaíocht, Ollscoil Northwestern Scoil an Leighis Feinberg, Chicago, IL, Stáit Aontaithe Mheiriceá
TAGAIRTÍ
1. Kasiske BL, Andany MA, Danielson B. Meath Ainsealach Tríocha Céatadán i Séiream Inbhéartach An Réamhaithriseoir Sármhaith é ar Theip Allagraft Duánach Déanach. Am J Kidney Dis (2002) 39:762 – 8
2. Hara S. Peirspictíochtaí Paiteolaíocha Reatha ar Dhiúltú Ainsealach in Allografts Duánach. Clin Exp Nephrol (2017) 21:943–51. doi: 10.1007/s10157-016-1361-x
3. Stegall MD, Park WD, Larson TS, Gloor JM, Cornell LD, Sethi S, et al. Histeolaíocht Allagraftaí Duánach Solitary Ag 1 agus 5 Bliana Tar éis Trasphlandú. Am J Transplant (2011) 11:698–707
4. Shiu KY, Stringer D, McLaughlin L, Shaw O, Brookes P, Burton H, et al. An Éifeacht a bhaineann le Sárú Imdhíonachta Optamaithe (lena n-áirítear Rituximab) ar Fhreagraí Frithdheontóra in Othair a Dhiúltaíonn Allagraftaí Duánacha go hAinsealach.
5. Loupy A, Haas M, Roufosse C, Naesens M, Adam B, Afrouzian M, et al. Tuarascáil Chruinnithe Duán Banff 2019 (I): Nuashonruithe agus Soiléiriú ar Chritéir maidir le Diúltú Idirmheánach T-chealla agus Antashubstaintí. Am J Trasphlandú
(2020) 20:2318–31. doi: 10.1111/ajt.15898
6. Haas M, Loupy A, Lefaucheur C, Roufosse C, Glotz D, Seron D, et al. Tuarascáil Chruinnithe Duán Banff 2017: Critéir Athbhreithnithe Diagnóiseacha maidir le Diúltú Ainsealach T-Ceall-Idirghabhálaithe T, Diúltú Idirmheánach Antashubstainte, agus Ionchais do Chríochphointí Comhtháthaithe do Thrialacha Cliniciúla den Chéad Ghlúin Eile. Am J Transplant (2018)
7. Tsuji T, Iwasaki S, Makita K, Imamoto T, Ishidate N, Mitsuke A, et al. Tá baint ag Diúltú T-idirmheánach roimhe seo le Forbairt Diúltaithe Ainsealach-Idirghabhálaithe Antashubstainte Gníomhach ag Deontóir Deontóra-Antashubstaint Sonrach. Nephron (2020) 144:13-7. doi: 10.1159/000512659
8. Everly MJ, Everly JJ, Arend LJ, Brailey P, Susskind B, Govil A, et al. Laghdaítear Leibhéil antashubstainte Sonracha Deontóra De Novo le linn Géar-dhiúltú Laghdaítear Caillteanas Allagraft Duánach. Am J Trasphlandú (2009) 9:1063–71.
9. Halloran PF, Chang J, Famulski K, Hidalgo LG, Salazar ID, Merino LM, et al. Imtheacht ar Dhiúltú Ceall-Idirghabhála T In ainneoin an Diúltaithe Leantach Idirghabhála Antashubstainte go DéanachFaighteoirí Trasphlandúcháin Duán. J Am Soc Nephrol (2015) 26:1711–20. doi: 10.1681/ASN.2014060588
10. Nankivell BJ, Shingde M, Keung KL, Fung CL, Borrows RJ, O'Connell PJ, et al. Cúiseanna, Suntas agus Iarmhairtí Fiobróis Athlasta iTrasphlandú Duán: An Lesion Banff i-IFTA.
11. Roos-van GM, Scholten EM, Lelieveld PM, Rowshani AT, Baelde HJ, Bajema IM, et al. Comparáid Mhóilíneach ar Fhreagraí Fibrogenic de bharr Coisctheora Calcineurin i Bithóipsí Trasphlandúcháin Duánach Prótacail. J Am Soc Nephrol (2006) 17:881–8. doi: 10.1681/ASN.2005080891
12. Lefaucheur C, Loupy A. Antashubstaint-Eadránaithe Diúltú Allografts Soladach-Organ. N Engl J Med (2018) 379:2580–2. doi: 10.1056/NEJMc1813976
13. Thomas KA, Valenzuela NM, Giolcach EF. An Stoirm Foirfe: Antashubstaintí HLA, Comhlánú, FcgammaRs, agus Endothelium i nDiúltú Trasphlandaithe. Treochtaí Mol Med (2015) 21:319–29. doi: 10.1016/j.molmed.2015.02.004
14. Reese SR, Wilson NA, Huang Y, Ptak L, Degner KR, Xiang D, et al. B Laghdaíonn Easnamh Cille Glomerulopathy Trasphlandúcháin i Múnla Rata de Dhiúltú Ainsealach-Ghníomhaíoch-Réadaithe Antashubstainte. Trasphlandú (2020).
15. Zhang R. Antashubstaintí Sonracha Deontóra iFaighteoirí Trasphlandúcháin Duán. Clin J Am Soc Nephrol (2018) 13:182–92. do: 10.2215/CJN.00700117
16. Dieplinger G, Everly MJ, Briley KP, Haisch CE, Bolin P, Maldonado AQ, et al. Tús agus Dul Chun Cinn na n-antasubstaintí Antigen Leukocyte Frithdhuine a Sonraigh Deontóra De Novo Tar éis Polyomavirus BK agus Laghdú Preemptive Immunosuppression. Transpl Infect Dis (2015) 17:848–58. doi: 10.1111/tid.12467
17. De Keyzer K, Van Laecke S, Peeters P, Vanholder R. Citeomegalovirus Daonna agusTrasphlandú Duán: Nuashonrú ó Chliniceoir. Am J Kidney Dis (2011) 58:118–26. doi: 10.1053/J.ajkd.2011.04.010
18. Sablik KA, Jordanova ES, Pocorni N, Clahsen-van GM, Betjes M. Insreabhadh Cille Imdhíonachta i nDiúltú Idirmheánach Antashubstaint Ghníomhach Ainsealach. Imdhíon Tosaigh (2019) 10:3106. doi: 10.3389/1.2019.03106
19. Venner JM, Hidalgo LG, Famulski KS, Chang J, Halloran PF. An Tírdhreach Mhóilíneach d'Antashubstaint-IdirghabhálaTrasphlandú DuánDiúltú: Fianaise ar Rannpháirtíocht NK Trí Ghlacadóirí Fc CD16a. Am J Trasphlandú (2015) 15:1336–48. doi: 10.1111/ajt.13115
20. Parkes MD, Halloran PF, Hidalgo LG. Fianaise ar CD16a-Spreagadh Nk Cell trí mheán antashubstainteDiúltú Trasphlandúcháin Duán. Trasphlandú (2017) 101:e102– 11. doi: 10.1097/TP.0000000000001586
