Comhiompróir Glúcóis Sóidiam-2 Cosnaíonn Coscairí an Ais Chairdéarúil: Nuashonrú ar Léargais Meicniúla Le Déanaí a Bhaineann le Fiseolaíocht Duán Ⅱ

5. Cosc SGLT2: athruithe ar fhiseolaíocht na nduán ag tiomáint torthaí cardashoithíoch?

Mar a dúradh thuas, tá éifeachtaí tairbhiúla naCosc ar SGLT2ar 3- MACE chomh maith letorthaí cliseadh croíbhí siad gan choinne den chuid is mó. Ní nach ionadh, tá an mheicníocht/na meicníochtaí a spreagann na tairbhí CV seo neamhchinnte agus tá raon leathan hipitéisí a ndearnadh athbhreithniú orthu in áiteanna eile mar thoradh orthu (eg [41,49,50]). Tá hipitéis lárnach bunaithe ar chrapadh toirte inhibitor-spreagtha SGLT2, mar a léirigh anailísí idirghabhála ó staidéar TORADH EMPAREG gurb é hematocrit an réamhaithriseoir is fearr le haghaidh sochar CV [51]. Tá sé beartaithe hematocrit méadaithe a úsáid mar mharcóir don toirt plasma. Ar aon dul, léiríodh ag baint úsáide as albaimin lipéadaithe go radaighníomhach, gur mhéadaigh dapagliflozin méid plasma [52]. Is í an teoiric ná go bhfuil an crapadh toirte seo tánaisteach do natriuresis méadaithe. Léirigh dhá staidéar níos luaithe go deimhin méadú neamhbhuan, ach beag, in eisfhearadh sóidiam fuail tar éis coiscthe SGLT2, áfach, bhí rialú ar iontógáil sóidiam chothaithe [53,54]. I oibrithe deonacha sláintiúla a raibh aiste bia sóidiam seasta acu (110 mmol / lá), d'eascair dapagliflozin incrimint bheag neamhbhuan (lá 1; 20 mmol) i natriuresis, a bhí i bhfad níos ísle ná an eisfhearadh sóidiam a tharlódh de bharr bumetanide [55], druga is é sin. ní fios hematocrit a mhéadú. Teorainn anseo ba ea iontógáil neamhrialaithe sreabhán agus comhlíonadh íseal le táibléad sóidiam a d’fhéadfadh masmas agus urlacan a chruthú. I ndaoine a bhfuil cliseadh croí orthu, léirigh dhá staidéar na héifeachtaí íosta a bhaineann le cosc ​​SGLT2 ar mharcóirí hoiméastáis sóidiam. Dúirt Griffin et al. incrimintí tuairiscithe in eisfhearadh codánach sóidiam (nár bailíodh fual 24 h, gan aon iontógáil sóidiam seasta) [56], agus i gcodarsnacht leis sin níor léirigh Mordi et al aon athrú ar eisfhearadh sóidiam 24 h. Sa staidéar deiridh, breathnaíodh incrimint i dtoirt urinary, áfach, tá sé deacair é seo a léirmhíniú mar nach ndearnadh monatóireacht ar iontógáil sóidiam agus sreabhach [57]. Sa staidéar DAPASALT le déanaí, tá daoine a bhfuil T2D agusfheidhm duáin gnáthtugadh aiste bia caighdeánaithe dóibh (150 mmol/lá), agus rinneadh monatóireacht chúramach ar thoirt fual agus natriuresis ag baint úsáide as bailiúcháin fuail il 24 h [58]. Ar an iomlán níor athraigh Dapagliflozin 24-uair an chloig eisfhearadh fuail agus sóidiam, cé gur chonacthas incrimint bheag in eisfhearadh sóidiam sa chéad lá den chóireáil. Ar an láimh eile, méadaíodh eisfhearadh glúcóis go láidir agus dheimhnigh méadú ar eisfhearadh codánach litiam cosc ​​ar fheidhm feadánach cóngarach. Níor tháinig laghdú suntasach ar thoirt plasma le linn cóireála ach méadaíodh é tar éis scortha. In ainneoin na n-iarmhairtí beaga seo ar natriuresis agus toirt plasma, laghdaíodh brú fola systolic faoi 6 mmHg, rud a thugann le fios go ndéanann fachtóirí eile idirghabháil ar laghdú brú fola de bharr coscaire SGLT2.

Cliceáil ANSEO CHUN FOIRMIÚ Luibhe CISTANCHE A FHÁIL CHUN FEIDHM AN DUINE A FHEABHSÚ

Tá na duáin in ann oiriúnú d'athruithe (spreagtha ag drugaí) ar fhiseolaíocht tubular, rud a chuireann ar a gcumas cothromaíocht sóidiam agus uisce a choinneáil. Ón taobh sin de, ní dócha go dtiocfaidh caillteanas fadtéarmach sóidiam agus uisce fuail mar thoradh ar choscóirí SGLT2. Cé go bhfuil cosc ​​leanúnach ar fheidhm tubular chóngarach agus glycosuria, coinnítear toirteanna urinary tairiseach den chuid is mó trí roinnt meicníochtaí. Gcéad dul síos, gníomhaíonn coscairí SGLT2 RAAS mar thoradh ar choinneáil sóidiam distal, sa dara háit, laghdaíonn coscairí SGLT2 imréiteach uisce saor in aisce agus méadú ar an secretion copeptin agus sa tríú háit, féadfaidh siad uisce a chaomhnú trí mheitibileacht úiré [43,59]. I measc na dtuairimí cliniciúla a ardaíonn marcanna ceisteanna le crapadh toirte trí chóireáil coscaire SGLT2 agus a éifeacht ar thorthaí CV tá (1) aon tionchar ag eGFR bunlíne ar éifeachtaí CV [23,24,60] agus (2) agus an t-aon NT-proBNP atá beagán níos ísle. is cosúil go bhfuil ról beag ag tiúchan a breathnaíodh le linn cóireála SGLT2 [61]. Go deimhin, tá roinnt meicníochtaí eile molta le bheith mar bhunús leis na héifeachtaí tairbhiúla CV a bhaineann le cóireáil coscairí SGLT2, mar shamplamífheidhm mitochondrial,strus ocsaídiúcháin laghdaithe,gníomhaíocht laghdaithe sóidiam-hidriginemalartóir isoform 3 (NHE3) agus meitibileacht tsubstráit miócairdiach athraigh [62]. Breathnú suimiúil breise is ea, in ainneoin laghduithe ar bhrú fola agus hemoconcentration díospóireachta, nach bhfuil aon incrimint ráta croí cómhalartach le cosc ​​SGLT2. Go meicniúil, d'fhéadfadh sé seo a bheith mar thoradh ar chosc ar SLGT2 den néarchóras báúil mar a thaispeántar i staidéir creimire galánta [63]. D'fhéadfadh sé seo na drugaí SGLT2 a shocrú seachas na gnáth-fhuascaill.

Mar achoimre, ról na n-athruithe iláimhseáil sóidiam duáintá sé enigmatach fós a tharlódh ó choscóirí SGLT2, go háirithe an méid a chuireann sé le cosaint CV a bhreathnaítear le cosc ​​SGLT2. Fachtóir anseo is ea an easpa staidéir níos mó a thomhais (gan meastachán) toirteanna plasma agus a rinne trialacha déine ina ndéantar cothromaíocht sóidiam a thomhas ar fud daonraí éagsúla cosúil le cliseadh croí agus othair DKD. Níl na cúiseanna go bhfuil hematocrit ardaithe le linn cóireála SGLT2 soiléir faoi láthair agus d'fhéadfadh baint a bheith acu le erythropoiesis mar a pléadh thuas.

6. Réimsí taighde leanúnach

Tá roinnt trialacha cliniciúla ar siúl faoi láthair maidir le cosc ​​SGLT2. Ceist thábhachtach is ea conas a chomhcheanglaíonn cosc ​​SGLT2 le gníomhairí cosanta duán eile (féideartha). Sna trialacha torthaí a rinneadh, cuireadh tús le coscairí SGLT2 anuas ar imshuí RAAS. Dá bhrí sin, tá droch-staidéar fós ar an idirghníomhú idir na drugaí seo. Críochnaíodh dhá staidéar le déanaí i ndaoine le diaibéiteas cineál 1 agus cineál 2 a rinne imscrúdú ar na hidirghníomhaíochtaí idir bacóirí RAAS agus coscairí SGLT2 [NCT04238702; NCT02632747] (Tábla 2). Ina theannta sin, léiríodh finerenone an antagonist receptor mineralocorticoid úrscéal (MRA) le déanaí sa triail Finerenone i Laghdú Teip Duán agus Dul Chun Cinn Galar i nGalar Duán Diaibéiteach (FIDELIO-DKD), chun dul chun cinn CKD a laghdú i ndaoine le cineál 2 diaibéiteas [64]. Mar sin féin, tá fo-éifeacht hyperkalemia ag MRA, rud a chuireann teorainn lena úsáid. Ina fhianaise seo, tá sé suimiúil a thabhairt faoi deara go n-íslíonn coscairí SGLT2 an baol hyperkalemia, gan riosca hypokalemia a spreagadh [65]. Tá an t-idirghníomhú idir coscairí finerenone agus SGLT2 ar siúl faoi láthair chun a n-iarmhairtí cliniciúla agus a bpróifíl sábháilteachta comhcheangailte a mheas.

Le blianta beaga anuas, tá sé léirithe go laghdaítear na hionsaitheoirí receptor peptíde glúcagon (GLP-1), a íslíonn leibhéil glúcóis fola trí spreagadh secretion insulin, laghdú ar tháirgeadh glúcagon, laghdú ar fholmhú gastrach, agus satiety méadaithe. albuminuria i ndaoine le cineál 2 diaibéiteas [66]. Tá an staidéar reatha FLOW [NCT03819153] ar siúl chun imscrúdú a dhéanamh ar éifeachtaí agónaithe gabhdóirí GLP-1 ar thorthaí duáin i ndaoine a bhfuil diaibéiteas cineál 2 orthu, agus déileálfar le go leor acu le coscairí SGLT2, rud a cheadaíonn staidéar a dhéanamh ar a n-idirghníomhaíocht.

Mar fhocal scoir, tá sé léirithe go bhfeabhsaíonn agonists endothelin-receptor (ERA) torthaí duáin, áfach, ar chostas coinneála sreabhach méadaithe, éidéime agus cliseadh croí congestive [67]. Féadfar hipitéis a thabhairt go bhféadfadh coscairí SGLT2 na héifeachtaí seo a bhaineann le cóireáil ERA a fhritháireamh go páirteach. Tá sé seo á imscrúdú faoi láthair [NCT04724837]. Mar sin, cabhróidh na staidéir thuasluaite le tuiscint an bhfuil luach breise ag teiripí teaglaim de chosc SGLT2 agus drugaí cosanta duán eile agus (2) go bhféadfaidh siad próifíl sábháilteachta feabhsaithe a sholáthar trí éifeachtaí contrártha ar fhachtóirí mar rialáil tuilte.

Maidir le staidéir mheicníochta, tá CROCODILE [NCT04074668] ar siúl chun imscrúdú a dhéanamh ar ocsaiginiú duánach, perfusion agus tomhaltas, chomh maith le híogaireacht inslin agus feidhm mitochondrial in othair a bhfuil diaibéiteas cineál 1 acu agus rialuithe sláintiúla. Chun imscrúdú breise a dhéanamh ar mheicníochtaí damáiste duánach i diaibéiteas cineál 1, déantar bithóipsí duánach. Tabharfaidh staidéar leanúnach ROCKIES [NCT04027530] léargas ar ról hypoxia duánach sa duán diaibéitis agus déanfaidh sé measúnú ar éifeachtaí cosc ​​​​SGLT2 ar ocsaiginithe fíocháin duánach agus tomhaltas ocsaigine, chomh maith le hathrú ar hemodinamics infhéitheach agus perfusion i diaibéitis cineál 2. othair (Tábla 2).

Déanfaidh an triail leanúnach ATTEMPT [NCT04333823] éifeachtaí meicníochta duánach de chosc ar SGLT2 ar léiriú luath agus dul chun cinn aimhréití diaibéitis i ndéagóirí a bhfuil diaibéiteas cineál 1 orthu a mheas. Tá an triail ADAPT [NCT04794517] ar siúl chun measúnú a dhéanamh ar cibé an leasaíonn dapagliflozin hipear-scagadh agus laghdaítear úiré próitéine i gcomparáid le phlaicéabó, in othair le CKD neamh-diaibéitis (céim IV CKD) agus proteinuria (0.5 g / 24 h) (Tábla 2).

Tábla 2 Trialacha cliniciúla leanúnacha le cosc ​​SGLT2.

7. Conclúidí

Mar fhocal scoir, tá ról lárnach faighte ag coscairí SGLT2 i gcóireáil diaibéiteas cineál 2,galar duáin ainsealachlena n-áirítear galar duáin diaibéitis, agus cliseadh croí le codán ejection laghdaithe. Tá sé seo tiomáinte ag na trialacha torthaí cardashoithíoch agus duáin mhóra a rinneadh le blianta beaga anuas a léirigh torthaí thar a bheith tairbheach ar thorthaí cardashoithíoch (3-pointe MACE), galar duáin ag céim deiridh, ospidéalú le haghaidh cliseadh croí, agus básmhaireacht chardashoithíoch. i ndaoine le agus gan diaibéiteas. Rinneadh imscrúdú forleathan ar na meicníochtaí is bun leis na tairbhí seo, ach ní thuigtear go hiomlán fós iad. Maidir leis anéifeacht cosanta duáinde SGLT2i i ndaoine a bhfuil diaibéiteas orthu, léiríonn roinnt staidéar meicniúla go bhfuil aceartú hyperscagadh duáinmar gheall ar vasodilation iarbhlomerual i ndaoine fásta a bhfuil diaibéiteas cineál 2 orthu tar éis SGLT2i is cúis leis an éifeacht chosanta. Fócas taighde eile is ea an laghdú féideartha ar hypoxia duáin trí chosc ar SGLT2, chomh maith le héifeachtaí sistéamacha beaga tairbheacha. Maidir leis an éifeacht chosanta cairdiach, táthar tar éis hipitéis a bheith ann le fada gurb é crapadh toirte plasma tar éis natriuresis an mheicníocht bhunúsach. Mar sin féin, i staidéir a rinneadh le déanaí a scrúdaíodh go cúramach ar an ábhar seo, tá amhras ann maidir leis an gcoincheap seo agus d'fhéadfadh trialacha meicniúla amach anseo tuilleadh solais a chaitheamh ar mheicníocht ghníomhartha na ndrugaí seo. Idir an dá linn, baineann othair le galar cardashoithíoch agus/nó duánach leas as na hoibreáin seo i gcleachtas cliniciúil.

Tagairtí

[1] Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Galar duáin diaibéitis: dúshláin, dul chun cinn, agus féidearthachtaí. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(12):2032–45.

[2] Kidney Náisiúnta F. Treoirlíne cleachtais chliniciúil KDOQI maidir le diaibéiteas agus CKD: nuashonrú 2012. Am J Kidney Dis 2012;60(5):850–86.

[3] Muskiet MH, Tonneijck L, Smits MM, Kramer MH, Heerspink HJ, agus Raalte DH. Éifeachtaí pleiotrópacha de straitéisí bainistíochta diaibéiteas cineál 2 ar fhachtóirí riosca duánach. Lancet Diaibéiteas Endocrinol 2015; 3(5):367–81.

[4] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Éifeacht idirghabhála ilfhachtóiriúil ar bhásmhaireacht i diaibéiteas cineál 2. N Béarla J Med 2008; 358(6):580–91.

[5] Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. Galar duán agus riosca mortlaíochta méadaithe i diaibéiteas cineál 2. J Am Soc Nephrol 2013; 24(2):302–8.

[6]              Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, et al. Torthaí duánach le telmisartan, ramipril, nó an dá cheann, i ndaoine atá i mbaol ard soithíoch (staidéar ONTARGET): triail rialaithe ilionad, randamach, dhá-dall. Lancet 2008; 372(9638): 547–53.

[7]             Lewis EJ, Lewis JB, Greene T, Hunsicker LG, Berl T, Pohl MA, et al. Sulodexide le haghaidh cosaint duáin in othair diaibéiteas cineál 2 le microalbuminuria: triail rialaithe randamach. Am J Kidney Dis 2011; 58(5):729–36. [

8] Packham DK, Wolfe R, Reutens AT, Berl T, Heerspink HL, Rohde R, et al. Teipeann ar Sulodexide renoprotection a léiriú i nephropathy diaibéitis cineál 2 follasach. J Am Soc Nephrol 2012;23(1):123–30.

[9] de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Meitil Bardoxolone i diaibéiteas cineál 2 agus galar duáin ainsealach céim 4. N Béarla J Med 2013; 369(26): 2492–503.

[10] Wilding JP. Ról na duáin i hoiméastáis glúcóis i diaibéiteas cineál 2: impleachtaí cliniciúla agus tábhacht theiripeach trí choscóirí comh-iompair 2 glúcóis sóidiam. Meitibileacht 2014; 63(10):1228–37.

Seirbhís Tacaíochta Wecistanche-An t-onnmhaireoir cistanche is mó sa tSín:

Ríomhphost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Teil:+86 15292862950

Siopa:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Cliceáil ANSEO CHUN SLIOCHT CISTANCHE ORGÁNACHA NÁDÚRTHA A FHÁIL LE 10-40 % ECHINACOSIDE AGUS 4-16 % ACTEOSIDE DO INFHEISTÍOCHT DUINE