Ról NLRanna maidir le Comharthaíocht Interferon de Chineál I, Cosaint Óstach agus Caoinfhulaingt Athlasta a Rialáil Cuid 2

2.6. NLRP11

Is é NLRP11 an breisiú is déanaí ar liosta na bpróitéiní NLRP a bhfuil éifeachtaí rialála acu ar chomharthaíocht cineál I IFN. Tá a ghéin suite i mbraisle géine in éineacht le NLRP8 agus NLRP13, agus luíonn sé frith-chomhthreomhar in aice leis an rialtóir aitheanta ar fhreagraí cineál I IFN NLRP4. Dúradh mar sin go bhféadfadh cosúlachtaí feidhmiúla a bheith ag NLRP11 agus NLRP4. Go deimhin, aithníodh NLRP11 le déanaí mar rialtóir diúltach ar fhreagra chineál I IFN. Tá sé léirithe go gcuireann ró-eisiúint NLRP11 bac ar fhreagraí IFN spreagtha SeV agus pola(I: C) i gcealla THP-1 [170,171]. Tá Qin et al. mhol NLRP11 a cheangal leis an comhartha-comhcheangailte le MAVS agus díchobhsú an phróitéin oiriúntóra TRAF6 ina dhiaidh sin mar mheicníocht rialála [171], áfach, thaispeáin muid go gcuireann NLRP11 bac freisin ar fhreagraí TBK de chineál I IFN, ag argóint ar son meicníocht mhalartach, ag gníomhú le sruth ó ghníomhachtú TRAF6 [170]. Is beag a fhios againn fós faoi ról fiseolaíoch NLRP11, agus is cosúil go bhfuil homolog de NLRP11 as láthair i lucha [209]. D'fhéadfadh léiriú ard NLRP11 i gcealla B [170] a bheith le tuiscint ar ról NLRP11 in ionfhabhtuithe víreasacha trópaiceacha B cille.

Is príomhaicme cítocíní iad rialtóirí freagartha cineál I interferon (IFN) a bhfuil baint acu le próisis bhitheolaíocha éagsúla lena n-áirítear freagairtí imdhíonachta. Tá an gaol idir IRF agus díolúine dlúth.

Áirítear le baill teaghlaigh IRF 10 próitéin lena n-áirítear IRF1 go IRF10, a bhfuil ról tábhachtach acu sa fhreagra imdhíonachta. Tá ról tábhachtach ag IRF1, IRF3, agus IRF7 in ionfhabhtú víreasach, apoptosis, tumorigenesis, agus iomadú cille. Is féidir le IRF3 agus IRF7 trascríobh cineál I IFN a ghníomhachtú le linn ionfhabhtú víreas, iomadú agus idirdhealú cealla imdhíonachta a chur chun cinn, agus friotaíocht an chomhlachta ar phataiginí a fheabhsú. Ina theannta sin, tá ról tábhachtach ag IRF1 agus IRFanna eile freisin maidir le gníomhachtú agus rialáil cealla T, maolú imdhíonachta, agus galair uath-imdhíonachta.

Tá sé léirithe ag staidéir, in éagmais baill teaghlaigh IRF, go gcuirfear isteach ar fhriotaíocht an chomhlachta ar phataiginí, agus go dtarlóidh fadhbanna cosúil le ionfhabhtú agus tumaí go héasca. Ina theannta sin, tá baint ag roinnt IRFanna le tarlú agus forbairt galair uath-imdhíonachta. Mar sin, cabhróidh an taighde ar an ngaol idir IRF agus díolúine le meicníocht freagartha imdhíonachta na n-orgánach a nochtadh agus cuirfidh sé smaointe agus modhanna nua le haghaidh cóireáil galair ar fáil. Ón taobh sin de, ní mór dúinn díolúine a fheabhsú. Is féidir le Cistanche díolúine a fheabhsú go suntasach. Tá éifeachtaí frithvíreas agus frith-ailse ag Cistanche freisin, ar féidir leo cumas an chórais imdhíonachta a neartú chun troid agus díolúine an chomhlachta a fheabhsú.

Cliceáil buntáistí sláinte cistanche

2.7. NLRP12

Is próitéin NLR rialála eile é NLRP12 a bhfuil ilfheidhmeanna aige i bhfreagairtí imdhíonachta baictéaracha, seadánacha agus víreasacha. Féadann sé inflammasome a fhoirmiú [210] a ghníomhaítear ar ionfhabhtú le baictéir mar Yersinia pestis [211] nó protozoans cosúil le Plasmodium [212]. I gcodarsnacht leis sin, tá comhghaol idir leibhéil laghdaithe NLRP12 agus leibhéil níos airde IL-1 i múnla aiste bia ard-saill otracht [213], agus Silveira et al. chonaic táirgeadh méadaithe de ghníomhaíocht IL-1 agus caspase-1 i BMDM murine ionfhabhtaithe Brucella abortus ó Nlrp12 -/ - ainmhithe [214]. Seachas a ról i gcomharthaí athlastacha, tá feidhmeanna frith-athlastacha ag NLRP12 ar bhealaí éagsúla. Coscann sé comharthaíocht MAPK agus rialaíonn sé go diúltach an cosán canónach NF-κB chomh maith le neamhchanónach [214-217]. I ndaoine, cuirtear béim ar thábhacht NLRP12 mar rialtóir frith-athlastach sa bhreathnóireacht go bhfuil sócháin annamha i NLRP12 ag cruthú siondróm auto-athlastach fuar teaghlaigh (FCAS) [218].

Tá sé molta go bhfeidhmeodh NLRP12 mar sheicphointe myeloid le haghaidh ionduchtaithe IFN ag víris RNA. Mar fhreagra ar ionfhabhtú VSV nó ar an agonist RIG-I 50ppp-dsRNA agus polai gearr (I: C), tá easnamh NLRP12 i DCanna daonna agus luch mar thoradh ar tháirgeadh méadaithe IFN- agus a cytokines gaolmhara, lena n-áirítear TNF [173]. In vivo, léiríonn lucha Nlrp12 - / - freagra méadaithe cineál I IFN agus TNF ar ionfhabhtú VSV, rud a fhágann go bhfuil ualach víreasach níos ísle agus aisghabháil níos tapúla [173]. Go meicniúil, maolaíonn NLRP12 comharthaíocht imdhíonachta RIG-I-idirghabhála trí dhíghrádú RNF125-idirghabhála RIG-I a chur chun cinn. Feabhsaítear a thuilleadh leis an uileláithreacht K{-nasctha de RIG-I trí TRIM25, rud a chuireann cosc ​​ar a ghníomhachtú [173]. Déantar léiriú an chuid is mó de NLRanna a rialú ar ionfhabhtú miocróbach. I gcodarsnacht leis sin, déantar an léiriú ar NLRP12 a íosrialáil le linn ionfhabhtú VSV, rud a cheadaíonn freagra láidir IFN [173]. Taispeánadh an léiriú laghdaithe ar spreagthaigh mhiocróbacha freisin don phróitéin coisctheach NLRC3 [186].

Go hachomair, is dócha go ndéanfar idirghabháil ar an éifeacht choisctheach cheannasach atá ag NLRP12 ar ionduchtú IFN cineál I trí chur isteach ar chomharthaíocht RIG-I. Tagann sé seo le feidhm choisctheach de NLRP12 ar NOD2 a fheidhmíonn i sineirgíocht le MAVS agus TBK1 [174] (féach freisin an chaibidil ar chomharthaíocht NOD2).

2.8. NLRP14

Ní dhéantar staidéar maith go dtí seo ar fheidhm NLRP14 maidir le díolúine dúchasach. Cuirtear NLRP14 in iúl sa testis agus ovary [219,220] agus tá a easnamh ina chúis le teip atáirgthe i lucha fireann agus baineann [220]. Tá baint ag sócháin sa ghéine NLRP14 freisin le neamhthorthúlacht i bhfear [219]. Go meicniúil, léiríodh go gcosnaíonn NLRP14 HSPA2, ball HSP70 testis-shonrach tábhachtach do dhifreáil cealla gaiméite agus spermatogenesis, ó dhíghrádú proteasome-idirghabhála trí earcú a dhéanamh ar an gcomhchaperone BAG2 [221].

D'fhéadfadh freagairtí uath-imdhíonta a bheith mar thoradh ar braiteadh míchuí ar aigéid núicléasacha cítosólacha. Tá sé thar a bheith tábhachtach go ndéanfaí braiteadh aigéid núicléigh a chosc le linn toirchithe nuair a bhíonn DNA speirchill i láthair i gcíteaplasma an úicít. Trí shonraí seicheamhaithe RNA a mhianadóireacht agus géinte iarrthóra a roghnú a chuirtear in iúl go sonrach i ngaiméití agus a laghdaítear tar éis toirchithe, ba cheart Abe et al. aitheanta NLRP14 mar rialtóir braite aigéad núicléiche toimhdean [175]. I úicítí, mar thoradh ar instealladh siRNA atá dírithe ar NLRP14 tá toirchiú toirmiscthe agus forbairt luath embry [222]. Abe et al. d'fhéadfadh sé a thaispeáint gur laghdaigh aistriú cealla HEK293T le NLRP14 go suntasach gníomhachtú tionscnóra ISRE agus NF-κB-idirghabhála i gcomhthéacs STING, TRIF, TBK1, agus IRF3, ach ní IRF7 [175].
Mar thoradh ar CRISPR/Cas9 KO de NLRP14 i gcealla HEK293T ag cur in iúl go seasta Sting agus cnagadh siRNA i gcealla epithelial bronchial príomhúla daonna (HBEC) bhí braiteadh DNA agus RNA feabhsaithe chomh maith le secretion méadaithe de chineál I IFNanna I agus díolúine frithvíreasach. Go meicniúil, díríonn NLRP14 ar TBK1 maidir le uileláithreacht agus díghrádú. Mar sin, cuireann NLRP14 isteach ar chomharthaíocht spreagtha RIG-I- agus MAVS freisin. I lúb aiseolais diúltach, déanann na móilíní oiriúnaitheora STING agus MAVS idirghabháil a dhéanamh ar dhíghrádú próitéamómach NLRP14, rud a d'fhéadfadh a bheith tábhachtach chun braite aigéad núicléach a athbhunú tar éis toirchithe [175].

Nuair a chuirtear le chéile iad, léiríonn na torthaí seo go bhfuil ról tábhachtach ag NLRP14 i spermatogenesis agus i rialú diúltach braite DNA cítosólach in úicítí le linn toirchithe cé go bhfuil an dara ceann bunaithe ar staidéar amháin agus go bhfuil sé ag fanacht le bailíochtú i gcórais eile.

3. Tionchar Sineirgisteach NLRanna ar Fhreagraí IFN de Chineál I ar Aigéad Núicléach agus Braiteadh Baictéarach

3.1. NOD1

Is é NOD1 an ball bunaithe den teaghlach NLR [108,223] agus feidhmíonn sé mar braiteoir citosolic de chomhpháirt balla cille baictéarach caomhnaithe -D-glutamyl-meso-diaminopimelic acid (iE-DAP) a fhaightear i Gram-diúltach agus roinnt baictéir Gram-dearfach [ 106,110]. Tá sé in iúl go forleathan i gcineálacha éagsúla cille [108] áit a bhfuil sé logánta ag seicní, go príomha na seicní plasma [224-226]. Seachas baictéir a bhrath, tá NOD1 molta freisin mar bhraiteoir ar ghníomhaíocht bheag GTPase agus suaitheadh ​​F-actin, de bharr ionfhabhtuithe baictéaracha [227–229]. Spreagann NOD1 comharthaíocht NF-κB trí ghníomhachtú a serine receptor próitéin adapter-idirghníomhaitheach / threonine-próitéin kinase 2 (RIPK2) [230] agus tá sé tábhachtach d'imréiteach baictéarach freisin trí chur isteach ar autophagy [226].

Is féidir le cóireáil IFN- agus poly(I: C) léiriú NOD1 a mhéadú i roinnt cineálacha cille, lena n-áirítear cealla giniúna néaracha luiche fásta, [123]. Dá bhrí sin, tá leibhéal tras-scríbhinn NOD1 spreagtha ag HCV [231], norovirus [232], agus ionfhabhtú cíteomegaloivíris daonna (HCMV) [124].

De ghnáth déantar NOD1 a shreangú go gníomhachtú NF-κB trí RIPK2, áfach, is féidir leis léiriú géine IFN a ghníomhachtú freisin, mar a léirítear i dtástálacha tuairisceoirí géine ag baint úsáide as spreagadh le Legionella pneumophila [125] a mharaítear le teas. In vivo, mar thoradh ar chóireáil lucha leis an ligand NOD1 FK156 tá leibhéil arda serum IFN- , nach raibh infheicthe i lucha easnamhacha Nod1-[126,127]. Le linn ionfhabhtú Helicobacter pylori, cuireann NOD1 leis an ionduchtú epithelial de chineál I IFNs. Sa phróiseas seo, d'fhéadfadh idirghníomhaíocht RIPK2 le TRAF3 a bheith mar thoradh ar ghníomhachtú NOD1 ag iE-DAP, rud a ghníomhaíonn TBK1 agus IKKε [126]. I gcealla colon HT29, déantar traslonnú núicléach IRF7 agus IRF9, ach ní IRF3 mar thoradh ar spreagadh le iE-DAP. Is féidir slonn agus traslonnú núicléach an choimpléasc ISGF3 a tharlú le NOD1 [126,127]. Tá éifeacht chosanta in aghaidh HCMV, ach ní hionfhabhtú HSV{-1, ag spreagadh trí-DAP d’fhiobraicéid forchraicne daonna.

Méadaíonn réamhchóireáil trí-DAP an freagra IFN agus cuireann sé faoi chois macasamhlú HCMV, agus bíonn freagraí laghdaithe IFN mar thoradh ar leagadh NOD1 [124]. Braitheann ionduchtú IFN NOD1- ar RIPK2, toisc nach dtugann cnagadh RIPK2 na héifeachtaí cosanta a bhaineann le léiriú IFN-trí-DAP-spreagtha le linn ionfhabhtú HCMV. Idir an dá linn, is leor sóchán CÁRTA NOD1 (E56K) chun secretion cineál I IFN a mhaolú trí chur isteach ar an idirghníomhú le RIPK2 [124]. Suimiúil go leor, d'fhéadfaí foirmiú casta idir NOD1 agus dsRNA a léiriú trí thurgnaimh chomh-deascadh [231]. Cé gur féidir le NOD1 idirghníomhú le MDA5 agus TRAF3 i gcealla mamaigh, is féidir le héisc NOD1 ceangal RNA víreasach go díreach nó go hindíreach [233]. Mar sin féin, toisc go bhfuil comhpháirteanna balla cealla baictéarach i láthair go forleathan in uisce dromchla [234], is féidir go mbeadh an éifeacht seo ag brath freisin ar ghníomhachtú PGN-idirghabhála NOD1.

Nuair a chuirtear le chéile iad, léiríonn na sonraí seo go bhfuil NOD1 nasctha le freagraí cineál I IFN; áfach, tá sonraí móilíneacha an chosáin seo dothuigthe fós. Go háirithe, tá sé fós le fáil amach cad iad na cineálacha cealla ar féidir leo freagraí NOD1-cleithiúnaí cineál I IFN a aslú. I gcealla daonna myeloid THP1, mar shampla, ní éiríonn leis an ligand NOD1- táirgeadh an chitocín IFN-spreagtha IP10 [126] a spreagadh. Ina theannta sin, i eosinophils ní bhíonn ionduchtú IFN- [128] mar thoradh ar ghníomhachtú NOD1 nó NOD2. Léiríonn na torthaí a pléadh thuas go spreagtar gníomhachtú baictéarach PGN éifeachtaí NOD1 ar fhreagra cineál I IFN, rud a thugann le tuiscint gur fachtóir tábhachtach é NOD1 chun aitheantas baictéarach agus víreasach a nascadh. Tar éis ionfhabhtú víreasach a dhéanamh, d’fhéadfadh go mbeadh tábhacht fiseolaíoch ag baint le hionduchtú comharthaíochta RIPK2-spleách NOD1 don marfacht agus don galracht níos airde a bhaineann le hionfhabhtú baictéarach tánaisteach [232].

3.2. NOD2

Is é an ball teaghlaigh NLR NOD2, a bhaineann go dlúth le NOD1 [235] an braiteoir citosolic don chomhpháirt balla cealla baictéarach muramyl dipeptide (MDP) [107,111]. I gcodarsnacht leis an NOD1 a chuirtear in iúl go forleathan, tá an abairt NOD2 níos teoranta do chineálacha cille ar leith [236-238]. Gníomhaíonn NOD2 an cosán NF-κB trí RIPK2 [235,239] agus féadann sé xenophagy a aslú trí phróitéin autophagy ATG16L1 a earcú ar dhúshlán baictéarach [226]. Tá baint láidir ag sócháin san fhearann ​​LRR de NOD2 le galar Crohn (CD) [111,236,240,241]. Ina theannta sin, tá baint ag NOD2 le siondróm Blau [242] agus dermatitis atópacha [243]. Maidir le NOD1, éilíonn cineál I IFN-ionduchtú ag NOD2 RIPK2 [129]. Murab ionann agus a ról a shanntar go clasaiceach mar bhraiteoir baictéarach, rinne Sabbah agus comhoibrithe cur síos ar fheidhm mhalartach do NOD2 mar bhraiteoir le haghaidh ssRNA víreasach. Go meicniúil, comharthaíonn NOD2 trí MAVS chun gníomhachtú IRF3 a spreagadh agus secretion de chineál I IFNs ina dhiaidh sin [130]. Deimhníodh freisin go raibh gníomhachtú na haise NOD2-RIPK2 ag RNA víreasach go neamhspleách [244]. Thairis sin, cuireann NOD2 le srianadh HCMV trí ionduchtú interferons de chineál I [131]. Chomh maith le gníomhachtú víris, is féidir le NOD2 cur le freagairtí cineál I IFN ar dhúshláin bhaictéaracha. Anseo, má bhraitheann táirgí díghrádaithe baictéarach lysosomal ag NOD2 tá easghluaiseachta comharthaíochta a chothaíonn tras-scríobh IFNanna cineál I ag IRF5 [129,132-134] i sineirgíocht le conairí comharthaíochta PRR eile [245].

Cé nach n-eascraíonn spreagadh MDP amháin go n-imrítear gníomhachtú cleithiúnach NOD ar ghéine tuairisceora IFN, laghdaítear an trascríobh víreas-spreagtha IFN- agus ISG15 de bharr cnagadh siRNA-idirghabhála de NOD2 [135], ag moladh éifeacht sineirgisteacha. Tá sé seo doiciméadaithe freisin i colon na lucha, i gcás ina thiomáineann NOD2 freagra IFN cineál I a thionscnaíonn friotaíocht coilíniú miocróbach. Rialaíonn NLRP12 an próiseas seo go tráthúil ansin a dhíríonn ar NOD2 le haghaidh díghrádaithe. [174]. Mar sin féin, is cosúil go bhfuil ról NOD2 i ionduchtú IFN- freagraí i dtreo pataiginí baictéarach ag brath ar na speicis baictéarach, toisc nach raibh aon lagú ar fhreagraí IFN i Nod2 - / - lucha tar éis Streptococcus pneumoniae agus dúshlán L. monocytogenes [246,247].

Cé gur tuairiscíodh ról tairbheach NOD2, le linn ionfhabhtú IAV, níor breathnaíodh é seo ach amháin tar éis dúshláin bhreise le MDP [248]. Áitíonn sé seo go mbeadh éifeacht sineirgisteacha ag comharthaíocht NOD2 de bharr MDP agus braite víreasach. Dá réir sin, cuireann bualadh MAVS deireadh leis an éifeacht dhearfach seo, rud a léiríonn spleáchas ar chomharthaíocht RIG-I [248]. Cuireann knockdown ceachtar NOD2 nó MAVS deireadh le héifeachtaí cóireála leukotriene B4 ar ionfhabhtú IAV i lucha [249]. Tá sé fós le soiléiriú an bhfuil difríocht idir gníomhachtú spreagtha NOD2- de RIPK2 idir braiteadh MDP nó ceangal ssRNA víreasach.

I gcodarsnacht leis an ról dearfach atá molta ag NOD2 i gcosaint frithvíreasach, chuir Morosky et al crostalk diúltach idir RIG-I agus NOD2 in iúl. Thaispeáin siad idirghníomhaíocht RIG-I agus NOD2 overexpressed. Cé go gcuireann RIG-I bac ar ghníomhachtú NF-κB spreagtha NOD, breathnaíodh tionchar diúltach dáileog-spleách de NOD2 ar ghníomhaíocht tionscnóra IFN-spreagtha RIG-I [136]. Léiríodh é seo freisin le haghaidh zebrafish RIG-I agus NOD2 [250]. Tá meicníochtaí bunúsacha an rialacháin dhiúltach fhrithpháirtigh seo doiléir fós ach d’fhéadfadh siad a bheith ag brath ar léiriú roinnt próitéin oiriúnaitheora de chineál cille ar leith. Go deimhin, bhí polyubiquitination K63- de TRAF6 á rialú go diúltach ag slonn IRF4 spreagtha MDP i gcealla díorthaithe monocyte [251-253].

Is fada an smaoineamh é NOD2 mar braiteoir ginearálta baictéarach. Is léir le déanaí go gcuireann NOD2 le braiteadh víreasach freisin. Tá sé fós le bunú go hiomlán, cibé an bhfuil éifeacht NOD2 in ionduchtú freagraí IFN díreach nó indíreach, trí ghníomhachtú an chosáin NF-κB agus idirghníomhú le RIG-I. Tugann dul chun cinn le déanaí le fios, áfach, go bhfuil na héifeachtaí sách sineirgisteacha agus, go páirteach ar a laghad, de bharr gníomhachtú NOD2 ag PGN baictéarach. Léiríonn sé seo go breá an idirghníomhú dlúth idir braiteadh baictéarach agus víreasach agus tá impleachtaí tábhachtacha aige maidir le galair thógálacha agus neamhoird uath-athlastacha.

3.3. NLRC4

Is féidir le NLRC4 a bheith ina inflammasome fiú más aitíopúla é, mar nach bhfuil PYD ann. Ní dhéanann an próitéin féin braiteadh na ngníomhaitheoirí baictéaracha flagellin [254-256] agus an próitéin slat de chórais secretion cineál 3 [112] [112] ag an NLRC4 inflammasome. Ina áit sin, braitheann sé ar an teaghlach NAIP de phróitéiní. Tá léiriú NAIP á rialú ag fachtóir 8-rialaithe IFN (IRF8), a rialaítear go díreach trí chomharthaíocht cineál I IFN [257,258]. Dá réir sin, íslíonn caillteanas Irf8 léiriú gníomhaíochta inflammasome Nlrc4 agus Nlrc4 i BMDManna luch [258]. Mar sin, is féidir tionchar a bheith ag feidhm an inflammasome NLRC4 ag IFNanna cineál I, cé go bhfuair na húdair amach go raibh abairt Naip rialaithe Irf8 neamhspleách ar chomharthaíocht IFN [258].

I lucha, aithníodh Naip5 ar dtús mar mharcáil so-ghabhálachta do Legionella pneumophila. Léirítear so-ghabhálacht maidir le hionfhabhtú Legionella nuair a scriostar Irf1 agus Irf8, faoi seach. Léirigh staidéir ghéiniteacha galánta idirghníomhaíocht ghéiniteach láidir idir Irf8 agus Nlrc4, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh an NLRC4 inflammasome féin freagraí cineál I IFN a aslú le Irf8 [150]. Ag teacht leis an bhfeidhm thuasluaite de NOD1 agus NOD2 maidir le braiteadh baictéarach a nascadh le freagairtí frithvíreasacha, i DCanna, déantar NLRC4 a ghníomhachtú le bratacha baictéarach agus an t-rún IL-22 agus IL-1 ina dhiaidh sin, tá rialú níos fearr ann. ionfhabhtú rótaivíris [259].

3.4. NLRP6

Cruthaíonn NLRP6 inflammasome a bhfuil baint aige le pataiginí agus víris baictéaracha Gram-dearfach a bhrath. Nuair a dhéantar é a ghníomhachtú, féadann sé imdhíonacht dhúchasach agus oiriúnaitheach a mhodhnú trí tháirgeadh IL-1 agus IL{-18 a spreagadh [260]. Maidir le nasc le freagraí IFN cineál I, léiríodh gur féidir léiriú NLRP6 a upregulated ag comharthaíocht IFN tharlódh de bharr aigéad lipoteichoic ó L. monocytogenes a fheidhmíonn freisin mar ghníomhaí an NLRP6 inflammasome [167].

Wang et al. léirigh go gcuireann NLRP6 le rialú ionfhabhtú víreas einceifileamócharditis (EMCV) agus ionfhabhtú noraivíris [168]. Go feidhmiúil, idirghníomhaíonn NLRP6 leis an RNA-helicase Dhx15 chun braiteoir a fhoirmiú le haghaidh dsRNA víreasach a earcaíonn MAVS ina dhiaidh sin le haghaidh ionduchtú freagraí antiviral cineál I agus III IFN [168]. Beidh sé suimiúil a shoiléiriú an bhfuil sainiúlacht ag Dhx15 do RNAanna víreasacha ar leith. I gcodarsnacht leis sin, mar thoradh ar spreagadh LPS tá trascríobh IFN cineál I feabhsaithe go sealadach i lucha cnagála NLRP6 [261].

Faoi láthair, tá gá le níos mó oibre chun ról fiseolaíoch NLRP6 i bhfreagraí cineál I IFN a shoiléiriú. D’fhéadfadh foirmiú coimpléasc NLR le héileacás DEAD-box mar braiteoir d’aigéid ribonúicléacha, áfach, a bheith ina théama coitianta mar go n-úsáideann Nlrp9b an próitéin DEAD-box Dhx9 mar bhraiteoir le haghaidh RNA dháshnáithe [169], agus braiteadh RNA víreasach agus baictéarach ag DHX33 léirithe chun foirmiú inflammasome NLRP3 a fheabhsú [262] (féach thíos).

3.5. NLRP9

Tá NLRP9 in iúl go mór sa chóras atáirgthe [205], nuair is féidir é a fhoirmiú inflammasome [263,264]. Cé nach bhfuil ach géine NLRP9 amháin i láthair i ndaoine, tá dúbailt ar an géine seo, rud a fhágann go bhfuil trí paralog (Nlrp9a, Nlrp9b, agus Nlrp9c) i creimirí [209]. Cuirtear próitéin luch Nlrp9b in iúl i gcealla epithelial intestinal agus cuireann sé le srian a chur le hionfhabhtú rotavirus trí bhás cille pyroptotic a spreagadh. Déantar é seo a idirghabháil trí fhoirmiú casta le Dhx9, RNA-helicase a aithníonn dsRNA gearr agus a idirghabháil foirmiú inflammasome trí earcú ASC [169]. Mar sin féin, níl an fheidhm seo roinnte ag paralogs Nlrp9 eile i lucha. Mar sin tá sé fós le fáil amach conas a chuidíonn NLRP9 daonna le freagraí cineál I IFN.

4. Déanann Cineál I IFN Cáilíocht Freagra an NLR ar Ionfhabhtú a mhodhnú

NLRP3

Tá NLRP3 ar cheann de na próitéiní NLR is fearr a shaintréithe. Tá sé cytosolic, inflammasome a fhoirmíonn NLR [265,266]. Bíonn tionól an inflammasome NLRP3 ar siúl ag an centrosome perinuclear, lárionad eagraithe microtubule (MTOC) na cille [267]. Sula gcuirtear an NLRP3 inflammasome le chéile, tá gá le céim tosaigh. Ceaptar go bhfeidhmíonn an chéim tosaigh seo trí mheicníochtaí éagsúla. Déantar slonn NLRP3 a uasrialáil ar bhealach NF-κB-spleách trí chomharthaíocht TLR agus tuairiscíodh freisin go raibh ról ag modhnuithe iar-aistrithe mar deubiquitination agus phosphorylation sa chéad chéim [268-270].

Chomh maith le priming clasaiceach léiriú NLRP3 ag meicníochtaí NF-κB-spleách, moladh go bhfuil an abairt NLRP3 a rialú freisin ag cineál I IFNs. Go deimhin, laghdaítear tras-scríobh agus gníomhaíocht NLRP3 [160] nuair a laghdaítear secretion IFN [160], agus spreagann IFN cineál I a chothaítear le pataigin gníomhachtú an chosáin inflammasome neamhchanónach trí uasrialáil caspase-11 [161,162]. Os a choinne sin, tuairiscíonn staidéir eile go bhfuil cosc ​​ar an NLRP3 inflammasome ar chomharthaíocht cineál I IFN. D’fhéadfadh an Nlrp3 inflammasome a bheith bac ar chineál I IFNs ar dhá bhealach. Ar an gcéad dul síos, in vitro, is é an toradh a bhíonn ar chóireáil IFN- ná laghdú ar ghníomhachtú caspase agus leibhéil laghdaithe pro-IL-1 agus IL-1 araon. Spreagann IFNanna cineál I agus cineál II araon léiriú próitéine inducible gáma IFN 16 (IFI16), atá ina rialtóir diúltach ar an NLRP3 inflammasome [271]. Ar an dara dul síos, is é an toradh a bhíonn ar IFN- ná secretion feabhsaithe IL-10, rud a laghdaíonn leibhéil pro-IL-1 [272]. I lucha, tuairiscíodh go bhfuil cosc ​​ar an Nlrp inflammasome cúpláilte ag IFN- ag brath ar NÍL, b'fhéidir idirghabháil trí nitrosylation thiol de NLRP3 [273].

I dtéarmaí feidhm i bhfreagraí frithvíreasacha, cosnaíonn Nlrp3 lucha ar roinnt víreas RNA (IAV agus srón-ivíreas daonna) trí rialú caspase-1 [274–276]. Tá gníomhachtú NLRP3 ag próitéiní víreasacha foirmithe (viroporins) cosúil le próitéin IVA M2 nó viroporin coronavirus 3a molta mar mheicníocht gníomhachtaithe [275,277,278]. D'fhéadfadh NLRP3 gníomhú tuilleadh mar braiteoir dsRNA [276]. Sna próisis seo, tá baint ag MAVS le uileláithreacht ASC as a dtiocfaidh gníomhaíocht inflammasome NLRP3 feabhsaithe trína earcú chuig mitochondria [279,280].

5. Galair Idirmheánacha NLR a bheith páirteach i Speictream Méadaithe na hIdirfearonapatachta

Tá coincheapú déanta ar an téarma cineálach 'interferonopathy cineál I' bunaithe ar fhianaise chliniciúil ar chosúlachtaí bitheolaíocha idir iompraíochtaí breoiteachta roinnt coinníollacha uath-athlastacha le upregulation bunreachtúil de tháirgeadh cineál I IFN, lena n-áirítear siondróm Aicardi-Goutières [281,282]. Má theipeann ar fhreagraí cineál I IFN i leith ionfhabhtuithe nó gortú fíocháin a chothú nó a chothabháil i gceart téann sé lámh ar láimh le pataigineacht mhéadaithe agus galracht na ngalar ionfhabhtaíoch agus uath-athlastach [283,284]. Léirítear é seo sa mhéid is go bhfuil meicníochtaí imghabhála tagtha chun cinn ag go leor víreas a dhíríonn ar fhreagraí frithvíreasacha IFN. Tá IFNanna de Chineál I tar éis a mbealach a fháil isteach sa chlinic agus úsáidtear iad mar dhrugaí chun ionfhabhtú víreasach a chomhrac.

Le haghaidh cóireáil heipitíteas B agus ionfhabhtuithe víreas heipitíteas C, bhí IFN- á n-úsáid i gcomhar le teiripe antiviral, agus déantar tástáil turgnamhach orthu le haghaidh galair víreasacha eile [285,286]. Mar thoradh ar dhul chun cinn i bhforbairt drugaí agus i réimeanna cóireála le haghaidh heipitíteas víreasach, áfach, cuireadh réimeanna antiviral níos sainiúla in ionad úsáid IFN le níos lú fo-iarsmaí [287]. In ainneoin ranníocaíocht bheag ó dhíolúine oiriúnaitheach, tá sé soiléir go bhfuil raon na n-idirfhearannópáidí níos leithne ná mar a ceapadh roimhe seo. Léirigh teacht na seicheamhaithe exome gur féidir le sócháin i ngéinte a ionchódaíonn roinnt comhpháirteanna den fhreagra IFN frithvíreasach a bheith ina gcúis le hidirfearónapatachtaí freisin. Chuidigh staidéar ar thiománaithe móilíneacha an ghalair seo le sainaithint an chórais braite aigéid núicléigh cítosólacha. Déanann freagraí IFN cineál I ró-dhochrach don óstach agus is féidir leo an t-ualach galair a mhéadú tar éis ionfhabhtú víreasach nó fiú lamháltas laghdaithe fíocháin a bheith mar thoradh ar an damáiste a dhéanann víris [288,289].

Tá sé ríthábhachtach, mar sin, go ndéantar freagairtí chineál I IFN a rialú go beacht agus gur féidir iad a dhírialáil ag am cuí. Braitheann cibé an mbeidh freagra IFN de chineál I tairbheach nó díobhálach i go leor cásanna ar uainiú agus ar dhéine, chomh maith le rialú agus laghdú ceart ag an am cuí. Thairis sin, mar gheall ar a ngníomhaíocht ar an gcóras imdhíonachta oiriúnaitheach, úsáidtear IFNanna béite chun scléaróis iolrach an ghalair uath-imdhíonachta (MS) [290] a chóireáil.

Aithníodh go leor de na próitéiní NLR thuasluaite mar fhachtóirí a bhfuil baint acu leis na paiteolaíochtaí sin nó a stiúrann siad. Mar a thuairiscítear go mion thuas, tá éifeacht rialála diúltach IFN- ar fhoirmiú agus gníomhachtú inflammach NLRP3 léirithe i roinnt staidéar. Moladh mar sin go mbeadh baint ag an athlasadh NLRP3 le teiripe IFN na n-othar MS [272,291]. I bpríomhmhonaicítí daonna tar éis cóireáil a fháil le IFN- , laghdaítear an t-secretion IL spreagtha agus an gníomhachtú caspase-1 de chuid NLRP [272].

Sa luch, taispeánadh múnla turgnamhach einceifilíteas uath-imdhíonachta (EAE), samhaltú MS, an mheicníocht taobh thiar de chóireáil éifeachtach IFN-, trí ionduchtú Socs1 IFN-idirghabhálaithe, a mhaolaíonn gníomhachtú Rac1 a thuilleadh agus a laghdaíonn táirgeadh radacach. speiceas ocsaigine (ROS). Ceaptar go bhfuil sé seo ina chúis le cosc ​​a chur ar an NLRP3 inflammasome. Thuairiscigh an grúpa seo freisin nach bhfuil teiripe IFN éifeachtach nuair a tharlaítear EAE ar bhealach neamhspleách NLRP [292]. Tá baint ag NLRanna le galair uath-athlastacha freisin maidir le dírialú an inflammasome NLRC4 i siondróm gníomhachtaithe macrophage, galar arb iad is sainairíonna leibhéil an-neamhfhabhrach IL-18 agus IFN- [293]. Mar sin, baineann rialú idirghabhála NLR ar fhreagraí cineál I IFN freisin le géag oiriúnaitheach an chórais imdhíonachta. Tá baint ag sócháin NLRP12 le FCAS, arb iad is sainairíonna iad eipeasóidí eatramhacha fiabhras agus athlasadh serosal [218]. Nlrp12-/- tá lucha an-so-ghabhálach i leith colitis agus ailse chalaireicteach a bhaineann le colitis [215,294], ach tá siad frithsheasmhach in aghaidh Salmonellosis [216]. Normand et al. nocht sé feidhm nua de NLRP12 mar seachfhreastalaí seicphointe monocytic le haghaidh comharthaíochta NOD2 [174].

D’fhéadfaidís a thaispeáint go n-idirghníomhaíonn NLRP12 le NOD2 agus go gcuireann sé chun cinn polyubiquitination K-nasctha agus díghrádú NOD2 mar fhreagra ar MDP. Is é an toradh a bhíonn air seo ná cosc ​​a chur ar chonair chanónach NF-κB ina dhiaidh sin agus cuireann sé faoi chois gníomhaíocht chosáin chomharthaíochta JAK/STAT. Ní chuireann an FCAS is cúis le sóchán NLRP12 R284X bac ar ghníomhachtú NOD{2-spleách NF-κB agus TBK1. Nlrp12 - / - léirigh lucha ró-léiriú suntasach ar ISGanna sa caecum lena n-áirítear próitéin IFN-spreagtha 44 (IFI44), próitéin IFN-spreagtha le athrá tetratricopeptide 2 (IFIT2), apolipoprotein L9 chomh maith le 20 -50 -oligoadenylate synthetase 2 ) agus léirítear é le gníomhachtú feabhsaithe STAT1 sa caecum, a d'fhéadfadh tionchar a imirt ar marthanacht roinnt víreas eintreach, mar shampla noraivíris endemic [174].

Ina theannta sin, tá malairt ghéiniteach annamh den ghéin ionchódaithe NLRP a thugann srianadh laghdaithe ar ghníomhaíocht TBK1 i láthair ag minicíocht thart ar 1.7 faoin gcéad ar fud an domhain [175]. Cuireann leibhéil arda neamhfhiseolaíoch de chineál I IFN isteach ar fhoirmiú feadáin leathmhéanacha a fhágann go gcailltear cealla gaiméite [295] agus mar thoradh ar instealladh intraperitoneal de IFN- laghdaítear spermatogenesis [296]. Ag teacht leis na breathnuithe seo rinneadh leibhéil arda IFN- a thomhas i bhfear neamhthorthúil [297], ag tagairt d'fheidhm NLRs thuasluaite chun freagairtí IFN sa chóras atáirgthe a rialú.

6. Conclúidí

Tá freagairt IFN chineál I atá feidhmiúil agus dea-chothromaithe bunúsach do go leor próiseas imdhíoneolaíoch. Má theipeann ar fhreagraí cineál I IFN a aslú, a choinneáil nó a rialú i gceart, bíonn lagú ar an smacht ar ionfhabhtú agus imdhíonphaiteolaíocht ag na foircinní foircneacha, agus baineann suaitheadh ​​i bhfreagraí cineál I le cothromaíocht imdhíonachta dírialaithe sa lámh dhúchasach agus oiriúnaitheach.

Tháinig baill de theaghlach próitéiní NLR chun cinn le déanaí mar rialtóirí ar fhreagraí cineál I IFN agus is féidir leo cur go diúltach agus go dearfach le torthaí comharthaíochta (Fíor 2, Tábla 1). Ina theannta sin, is féidir le roinnt NLRanna gníomhú mar bhraiteoirí díreacha nó indíreacha víreas nó féadann siad comharthaíocht chineál I IFN a spreagadh i dtreo dúshláin ionfhabhtaíocha. Mar sin tagann foirmiú coimpléascach le héileacaptair DEAD-box chun cinn mar mheicníocht ghinearálta chun aigéid núicléacha víreasacha a bhrath go hindíreach, arna léiriú ag Nlrp9b agus NLRP6. Tá sé fós le fáil an bhfuil agus cé na héiláiseanna marbh-bhosca a d’fhéadfadh bheith freagrach as braiteadh RNA víreasach trí NOD2, NLRC4, nó NLRP12.

Léiríonn na samplaí thuasluaite go gcuireann na NLRanna thuasluaite go bunúsach le braiteadh baictéarach agus díolúine frithvíreasach a nascadh. Ní hamháin go gcaithfear é seo a chur san áireamh i gcomhthéacs ionfhabhtú baictéarach ach tá feidhm aige freisin maidir leis an lamháltas i dtreo comhpháirt víreasach an mhicribhithóta. Tá ról IFNanna de chineál I mar rialtóirí diúltacha ar tháirgeadh IL-1, a ndéantar idirghabháil air ag inflammasomes ina bhfuil NLR, ag éirí níos soiléire [272,291,298,299]. Ina theannta sin, tá a fhios gur féidir le interferons cineál I aslú cítocíní frith-athlastacha (cosúil le IL-10) ​​agus ar an gcaoi sin gur féidir leo cur in iúl cítocíní agus ceimicíní pro-athlastacha chomh maith le peiptídí frith-mhiocróbacha, agus leis seo cur le. cáilíocht na bhfreagraí frith-baictéaracha [300]. Níl ról na NLRanna sa chomhthéacs seo ach ag teacht chun cinn, agus beidh sé suimiúil tabhairt faoi seo go mion in obair amach anseo.

Níl sonraí móilíneacha feidhm fhormhór na NLRanna sa rialachán diúltach ar fhreagraí IFN de chineál I sainmhínithe go hiomlán fós. Mar sin féin, ón dul chun cinn atá á dhéanamh faoi láthair, tháinig ar a laghad dhá mheicníocht ghinearálta feidhmeanna NLR i gcomharthú cineál I IFN chun cinn (i) Bac ar idirghníomhú oiriúntóirí comharthaíochta (amhail TRAFanna agus MAVS) trí idirghníomhú fisiceach le NLRanna agus (ii) gníomhachtú E. 3-ligáis ag NLRanna as a dtagann díghrádú próitéamaíoch ar phríomhchodanna comharthaíochta IFN (cosúil le TBK1). Maidir leis an díghrádú seo, d’fhéadfadh go mbeadh an t-uathphagy ina lárionad fuadaithe eile [301], ar cheart aghaidh a thabhairt air in obair amach anseo.

Cabhróidh staidéir amach anseo le tuilleadh eolais a fháil ar na meicníochtaí bunúsacha a bhaineann leis an gcaoi a ngníomhaíonn NLRanna i bhfreagraí cineál I IFN agus beidh tuiscint níos fearr ar ról NLRanna i ngalar ionfhabhtaíoch agus uath-athlastach mar thoradh orthu. San fhadtéarma, cabhróidh sé seo le spriocanna núíosacha a shainiú le haghaidh idirghabháil theiripeach níos fearr. Maidir leis an dara ceann, tá an chuma ar an scéal go bhfuil an nasc idir gníomhachtú baictéarach NLRanna agus freagraí frithvíreasacha ina bhealach geallta nuair atáthar ag smaoineamh ar idirghabháil sprice ar mhicribhithóim an phutóige.

Ranníocaíochtaí Údair:

Coincheapú, IK, NM, MC agus TAK; scríbhneoireacht — dréachtaí bunaidh, IK, TW, NM; scríbhneoireacht — athbhreithniú agus eagarthóireacht, IK, NM, MC, agus TAK Tá an leagan foilsithe den lámhscríbhinn léite agus aontaithe ag na húdair go léir.

Maoiniú:

Admhaíonn Ioannis Kienes tacaíocht ón Landesgraduiertenförderung de Baden-Württemberg.

Coinbhleachtaí Leasa:

Ní dhearbhaíonn na húdair aon choinbhleacht leasa.

Tagairtí

1. Negishi, H. ; Taniguchi, T.; Yanai, H. Aicme Interferon (Ifn) na gCítocíní agus an Fachtóir Rialála Ifn (Irf) Teaghlaigh an Fhachtóra Trascríobh. Cuan Earraigh Fhuar. Dearcadh. Biol. 2018, 10, agus 028423. [CrossRef] [PubMed]

2. Conklin, DC; Deontas, FJ; Rixon, MW; Kindsvogel, W. Interferon-Epsilon; ZymoGenetics: Seattle, WA, SAM, 2003.

3. Diaz, OM; Bohlander, S.; Allen, G. Ainmníocht na Genesa Interferon Daonna. J. Interferon Cytokine Res. 1996, 16, 179–180. [CrossRef] [PubMed]

4. Fleur, L. ; David, W.; Nardelli, B. ; Tsareva, T.; Mather, D.; Feng, P.; Semenuk, M.; Taylor, K.; Buirgín, M.; Chinchill, D.; et al. Interferon-K, Interferon de Chineál Úrscéalta I Léirithe i gCeiratinocytes Daonna. J. Biol. Ceimic. 2001, 276, 39765–39771.

5. Kotenko, VS; Gallagher, G. ; Baurin, VV; Lewis-Antes, A.; Sheáin, M.; Shah, NK; Langer, JA; Sheikh, F.; Dickensheets, H.; Donnelly, RP Ifn-Lambdas Idirghabháil Cosaint Frithvíreasach trí Choimpléasc Glacadóir Cíteicne Aicme Ii ar Leith. Nat. Imdhíonól. 2003, 4, 69–77. [CrossRef]

6. Prokunina-Olsson, L .; Muimhneach, B. ; Tang, W. ; Pfeiffer, RM; Páirc, H. ; Dickensheets, H.; Hergott, D.; Porter-Gill, P.; Mamó, A. ; Cohaar, I.; et al. Athróg In aghaidh srutha de Ifnl3 (Il28b) Gin Idirfearón Nua a Chruthú Ifnl4 Bainteach le Imréiteach Lagaithe Víreas Heipitíteas C. Nat. Géinte. 2013, 45, 164–171. [CrossRef]

7. Uzé, G. ; Lutfalla, G. ; Gresser, I. Aistriú Géiniteach Glacadóir Alfa Interferon Daonna Feidhmeach isteach i gCealla Luiche: Clónáil agus Léiriú A cDNA. Cill 1990, 60, 225–234. [CrossRef]

8. Novick, D.; Cohen, B. ; Rubinstein, M. Gabhdóir Alfa/Béite an Duine Interferon: Tréithriú agus Clónáil Mhóilíneach. Cill 1994, 77, 391–400. [CrossRef]

9. Domanski, P.; Witte, M.; Kellum, M.; Rubinstein, M.; Hackett, R. ; Pitha, P.; Colamonici, NÓ Clónáil agus Léiriú ar Fhoirm Fhada den Fho-aonad Béite den Ghabhdóir Interferon Alfa Béite atá Riachtanach le haghaidh Comhartha. J. Biol. Ceimic. 1995, 270, 21606–21611. [CrossRef]

10. Cohen, B. ; Novick, D.; Barac, S.; Rubinstein, M. Cumann Ligand-spreagtha de na Comhpháirteanna Glacadóir Interferon de Chineál I. Mol. cill. Biol. 1995, 15, 4208–4214. [CrossRef]

11. Müller, M. ; Brioscú, J. ; Laxton, C. ; Guschin, D.; Ziemiecki, A .; Siolbhán, O.; Harpur, AG; Barbieri, G. ; Withthuhn, BÁC; Schindler, C.; et al. Comhlánaíonn an Próitéin Tyrosine Kinase Jak1 Lochtanna in Aistriú Comhartha Interferon-Alpha/Beta agus -Gamma. Dúlra 1993, 366, 129–135. [CrossRef]

12. Velazquez, L . ; Feile, M. ; Stark, GR; Pellegrini, S. A Próitéin Tyrosine Kinase sa Conair Chomharthaíochta Interferon Alpha/Beta. Cill 1992, 70, 313–322. [CrossRef]

13. Domanski, P. ; Éisc, E.; Nadeau, OW; Witte, M.; Platanias, LC; Yan, H.; Krolewski, J.; Pitha, P.; Colamonici, NÓ Réigiún den Fho-aonad Béite den Ghabhdóir Alfa Interferon Éagsúil ó Bhosca 1 Idirghníomhaíochtaí le Jak1 agus Is Leor é chun an Conair Jak-Stat a Ghníomhachtú agus chun Stát Frithvíreasach a Chothú. J. Biol. Ceimic. 1997, 272, 26388–26393. [CrossRef] [PubMed]

14. Yan, H. ; Krishnan, K.; Greenlund, AC; Gupta, S.; Lim, JT; Schreiber, RD; Schindler, CW; Feidhmíonn Krolewski, JJ Glacadóir Interferon-Alfa Fosfarlaithe 1 Fo-aonad (Ifnar1) mar Shuíomh Duga don Fhoirm Folaigh den Phróitéin 113 Kda Stat2. EMBO J. 1996, 15, 1064–1074. [CrossRef] [PubMed]

15. Schindler, C. ; Shuai, K. ; Prezioso, VR; Darnell, JE, Jr. Fosfarylation Tyrosine-Cleithiúnaí Interferon ar Fhachtóir Trascríobh Folaigh Cíteaplasma. Eolaíocht 1992, 257, 809–813. [CrossRef] [PubMed]

16. Darnell, JE, Jr.; Kerr, IM; Cosáin Stark, GR Jak-Stat agus Gníomhachtú Trascríofa mar Fhreagra ar Ifns agus Próitéiní Comharthaíochta Eischeallacha Eile. Eolaíocht 1994, 264, 1415–1421. [CrossRef] [PubMed]

17. Fu, XY Fachtóir Trascríobh le Fearainn Sh2 agus Sh3 a Ghníomhachtaítear go Díreach le Próitéin Chíteaplasma Alfa-Ionduchtaithe Interferon Tyrosine Kinase(S). Cill 1992, 70, 323–335. [CrossRef]

18. Schindler, C. ; Fu, XY; Improta, T. ; Abersold, R.; Darnell, JE, Jr. Próitéiní an Fhachtóra Trascríobh Isgf-3: Ionchódaíonn One Gene na Próitéiní 91-agus 84-Kda Isgf-3 atá Gníomhachtaithe ag Interferon Alpha. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 1992, 89, 7836–7839. [CrossRef]

19. Ehret, BG; Reichenbach, P.; Schindler, U .; Horvath, CM; Fritz, S.; Nabholz, M.; Bucher, P. Sainiúlacht Ceangailteacha DNA Próitéiní Stat Éagsúla. Comparáid idir Sainiúlacht in Vitro agus Sprioc-Láithreáin Nádúrtha. J. Biol. Ceimic. 2001, 276, 6675–6688. [CrossRef]

20. Decker, T. ; Lew, DJ; Mirkovitch, J. ; Darnell, JE, Jr. Gaf a Ghníomhachtú Cíteaplasma, Fachtóir Ceangailteach DNA-Rialaithe Ifn-Gamma. EMBO J. 1991, 10, 927–932. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com