Ról EIF5A i bhFeidhm Mhíteachondrial Cuid 2

Déan teagmháil le do thoiloscar.xiao@wecistanche.comle haghaidh tuilleadh eolais

4. Naisc idir elF5A agus Feidhm Mitochondrial

Tá fianaise le fada ar naisc idir elF5A, a einsímí hyphenation, agus an tsubstráit hyphenation spermidine, agus feidhm mitochondrial, ach tá suim na sonraí go léir fós ar fáil pictiúr nach bhfuil iomlán soiléir agus uaireanta dealraíonn sé salach ar a chéile. Ar thaobh amháin, tá doiciméadaithe ag tuarascálacha éagsúla go gcruthaíonn fabht ar elfF5A agus barraíocht de elfF5A araon éifeachtaí díobhálacha ar fheidhm na miteachondrial. Mar shampla, i gcealla matán cairdiach francach, d'eascair méadú de réir a chéile ar ROS agus méadú ar sní isteach Ca2 móide i mitochondria mar thoradh ar ró-expression elF5A de bharr an ghníomhaire antitumor doxorubicin [54]. Bhain na hathruithe seo le caillteanas poitéinseal transmembrane mitochondrial agus ionduchtú apoptosis, ach laghdaigh cur isteach ar léiriú EIF5A1 apoptosis. D’aontaigh na torthaí seo go maith leis na torthaí a thuairiscigh Sun et al.(2010)[124], a fuarthas i gcealla daonna inar spreag ionfhabhtú víreasach ró-eisiúint EIF5A1, ach freisin an ró-eisiúint ar shóiteáin EIF5A1 nach raibh in ann é a hyphenated. bás cille apoptotic spreagtha tríd an cosán mitochondrial intreach. Mar thoradh ar an méadú ar leibhéil EIF5A1 cailleadh poitéinseal membrane mitechondrial agus mar thoradh air sin aistrigh an marcóir apoptotic linfoma B-chill 2-próitéin X(Bax) a bhaineann leis na mitochondria, scaoileadh cíteochrome c, agus gníomhachtú caspase. Gné shuimiúil eile den staidéar seo ná gur léirigh anailís próitéamaíoch ar chealla HeLa le ró-eisiúint eIE5A an t-uasrialú próitéiní mitochondrial [124]. Dá bhrí sin, sna staidéir seo, spreag dírialú hyp-eIF5A agus leibhéil próitéin elF5A neamh-hyphenated mífheidhm mitochondrial agus apoptosis.

Cliceáil anseo le do thoil chun tuilleadh eolais a fháil

I gcás giosta, mar a thagraítear thuas, aithníodh go luath go bhfuil an isoform elF5A ionchódaithe ag géine S.cerevisiae TIF51A ag teastáil le haghaidh fás i láthair ocsaigine, agus tá an isoform atá ionchódaithe ag géine TIF51B spreagtha i gcoinníollacha hypoxic. [1]. Go deimhin, tá laghdú ar phróitéin Tif51A ina chúis le titim ar an ráta riospráid mitochondrial [107]. Sa ghiosta eamhnaithe Schizosaccharomyces pombe, cuireann sóchán pointe sa ghéine DOHH (ionchódaithe ag géine MMD1) fás íogair ó thaobh teochta agus lochtanna ar mhoirfeolaíocht agus dáileadh miteachondrial. Ag teocht neamhcheadaithe, microtubules, a idirghabháil suíomh mitochondrial, a thaispeáint eagraíocht aberrant agus mitochondria comhiomlán ag an dá foircinn cille [125]. Le staidéar a rinneadh le déanaí i gcomhthéacsanna galair éagsúla, mar shampla trasphlandú duán, stróc, agus ionfhabhtú maláire, tá béim curtha ar an nasc dearfach idir gníomhaíochtaí eF5A agus mitochondria, ag tagairt do chosc ar hyp-eIF5A mar bhealach chun cealla a chosaint faoi staideanna sealadacha íseal. infhaighteacht ocsaigine a chuireann ar shlí eile le damáiste miteachondrial agus bás cille. D’fhiosraigh Melis et al.(2017)[126]an nasc a d’fhéadfadh a bheith ann idir hyphenation elF5A agus friotaíocht ceallach in aghaidh hipocsa/aincse. Thaispeáin siad gur chuir cóireáil le GC7-nó cosc ​​trasnaíochta-idirghabhála RNA ar DHPS nó DOHH cosc ​​ar bhás cille de bharr anocsa i gcealla duánach luiche. Rud atá tábhachtach, ba chúis le cóireáil GC7 aistriú meitibileach inchúlaithe i dtreo glicealú a raibh athmhúnlú mitochondrial ag gabháil leis agus laghdaíodh léiriú agus gníomhaíocht choimpléisc slabhra riospráide an ETC mar aon le laghdú ar ráta tomhaltais ocsaigine mitochondrial agus giniúint ROS spreagtha anocsa. I dteannta a chéile, léiríonn na sonraí seo go mbíonn tosta miochondrial mar thoradh ar ghníomhaíocht laghdaithe hyp-elF5A. Deimhníodh é seo i múnlaí díobhála duánach de bharr ischemia francach agus trasphlandú duáin muc, a léirigh na héifeachtaí tairbhiúla a bhaineann le tostadh mitochondrial trí chosc hyp-eIF5A chun bás cille de bharr anocsa a chosc [126]. Níos déanaí, d'úsáid an grúpa céanna múnla trasphlandúcháin muc chun a thaispeáint go ndearna cosc ​​​​eF5A trí chóireáil GC7 duáin réamhchoinníollacha le haghaidh trasphlandúcháin ó dheontóirí le bás inchinne, a raibh iontógáil ocsaigine laghdaithe ]127I ag gabháil leis. Go sonrach, is cosúil go gcaomhnaíonn cóireáil GC7 cosaintí frithocsaídeacha trí léiriú próitéiní a chosnaíonn mitochondria (superoxide dismutase, heme oxygenase, agus eile) agus sláine mitochondrial / hoiméastáis a mhéadú trí léiriú próitéine I a bhaineann le dinimín a laghdú agus slonn mitofusin a mhéadú-2. . Bhí toradh trasphlandúcháin níos fearr mar thoradh ar na héifeachtaí cosanta seo [127].cistanche dosage redditLéirigh an grúpa céanna a bhí ag obair le samhail ischemia cheirbreach luiche caomhnú na feidhme mitochondrial trí laghdú a dhéanamh ar a ghníomhaíocht le linn coinníollacha hypoxic trí chosc hyp-elF5A. Is sainmharc é an caillteanas ar acmhainneacht membrane mitochondrial ar bhás cille néarónach atá nasctha le mífheidhm mitochondrial a tharlaíonn le táirgeadh iomarcach ROS, scaoileadh Ca² ó na mitochondria, agus laghdú ar ATP inmheánach. Laghdaigh cóireáil GC7 na trí éifeacht seo i néaróin a ndearnadh cóireáil orthu le gníomhairí dípolarúcháin, ag caomhnú acmhainneacht membrane mitochondrial. In vivo, laghdaigh GC7 toirte infarct agus easnaimh chognaíoch iar-stróc i lucha [128]. I gcomhthéacs difriúil, léirigh staidéir ar naíonáin a bhfuil ionfhabhtú maláire orthu go dtarlódh hypoxia ceallacha comhthreomhar a fhágann go n-eascraíonn apoptosis mióicítí ventricular cairdiacha. Chinn samhail in vitro d’ionfhabhtú maláire i gcárdaimíicítí daonna go laghdaítear scaoileadh cíteochrome c agus lachtáit ó mhíteacoindrí millte de bharr laghdú ar leibhéil hyp-elF5A trí chóireáil GC7 agus go laghdaítear caspase miócairdiach pro-inflammatory agus pro-apoptotic{{11) }} ghníomhaíocht. Léiríonn na torthaí seo go gcuireann riaradh GC7 i múnla in vitro-insamhalta maláire cosc ​​​​ar damáiste cairdiach arna thiomáint ag hypoxia [129].

Is féidir le Cistanche frith-aging

Léiríonn na staidéir go léir a rinneadh roimhe seo ar mhúnlaí agus orgánaigh éagsúla go soiléir an ról dearfach atá ag hvpusinated eF5A maidir le riospráid agus feidhm miteachondrial a chur chun cinn, ach tugann siad le fios freisin go ndéanann farasbarr elF5A, hyphenated nó nach bhfuil, feidhmiú miteachondrial a dhírialú. Níltear ag tosú ar na meicníochtaí is bun leis an gcaidreamh elF5A-mitochondria seo a shoiléiriú agus pléitear iad sna hailt seo a leanas.

5. Rialaíonn Polyamines Feidhm Mitochondrial: eIF5A-Éifeachtaí Cleithiúnacha agus Neamhspleácha

Déantar rialú docht ar leibhéil pholaimimín cheallacha mamaigh agus tá a fhios le fada go gcomhlíonann polaiamíní (spermidín, speirimín, agus a réamhtheachtaí putrescine) feidhmeanna rialála sna miteacoindria [130-132]. Spreagann ídiú polyamines strus ocsaídiúcháin agus spreagann sé an t-aistriú tréscaoilteachta mitochondrial a sheolann cealla chuig apoptosis nó necróis ar deireadh thiar [133]. I gcodarsnacht leis sin, trí spermine a chur le mitochondria depolarized athbhunaítear acmhainneacht transmembrane [134]. Féadfar éifeachtaí polyamine ar mitochondria a fhorghníomhú trí elF5A, ós rud é go bhfuil ceann de phríomhróil spermidine mar fhoshraith le haghaidh hyphenation elF5A [12,130]. Mar sin féin, is cosúil go bhféadfadh róil polaimín neamhspleácha elF5A eile díriú ar fheidhm mitochondrial go díreach. Mar shampla, fuarthas amach go gcuireann spermidine tús le haistriúchán ribosomal ar ghiosta COX4 chun cinn, ceann de na fo-aonaid de cytochrome c oxidase (coimpléasc IV) ina ndéanann locht comhréiteach ar riospráid mitochondrial [135].sochair sliocht cistancheDéantar tionscnamh aistriúcháin COX4 mRNA a uasrialáil ag spermidine trí shunting ribosome, modh tionscnaimh aistriúcháin neamhghnáthúil a úsáideann víris agus cúpla mRNA eucaryotic freisin arna idirghabháil ag struchtúr leathnaithe bioráin gruaige sa réigiún 5′neamhaistrithe [136].cistanche genghis khanCé nach ndearnadh imscrúdú ar elF5A maidir le haistriúchán COX4, tá sé doiciméadaithe chun modhanna neamhghnáthúla eile de thionscnamh aistriúcháin a chur chun cinn le linn ionfhabhtú víreas [137] agus le haghaidh mRNAanna cíteaplasmacha sonracha [138,139]. Tuiscint dhomhain ar an meicníocht trína mbíonn tionchar ag polyamines ar mitochondrial. beifear in ann éifeachtaí trí mheán elF5A agus éifeachtaí neamhspleácha a aithint.

6. Logánú Focheallach Fachtóir Eukaryotic 5A agus a Chomhcheangal le Mitochondria

Is próitéin an-fhlúirseach é fachtóir tionscanta aistriúcháin eucaryotic 5A atá logánaithe den chuid is mó sa chíteaplasma. Mar sin féin, tá cur síos déanta ar logánaithe neamh-chíteaplasma eile, lena n-áirítear na mitochondria, cé nach bhfuil ábharthacht chainníochtúil agus fheidhmiúil an logánaithe fo-cheallach eile seo soiléir fós. Mar a pléadh roimhe seo, ceann de na logánaithe subcellular de eF5A sa membrane ER, i gcás inar dealraitheach a idirghabháil a dhéanamh tras-aistriú comh-aistrithe próitéiní isteach san ER [23,25.26]. Braitheadh ​​fachtóir tionscnaimh aistriúcháin eucaryotic 5A sa núicléas freisin, ar féidir leis dul isteach trí na coimpléisc phiocháin núicléacha mar gheall ar a mhéid beag [140]. Fuarthas easpórtálacha núicléacha le haghaidh elF5A i mamaigh (Xpo4) agus i giosta (Pdr6)[30,140]. Dealraíonn sé go bhfuil logánú núicléach elF5A á rialú ag a aicéitiliú inchúlaithe, modhnú a bhfuil an chuma air go n-eisiann sé fleasc (athbhreithnithe in [141]). Mar sin, is é an comhdhearcadh atá ann faoi láthair ná go ndéantar an eF5A neamhmhodhnaithe a dháileadh ar fud na cille, ach carnann elF5A aicéitilithe sa núicléas agus hyp-elF5A sa chíteaplasma. Tá sé beartaithe go ndéanfaí múchadh núicléas-cíteaplasma elF5A chun onnmhairiú núicléach mRNAanna agus próitéiní sonracha a éascú, cé nach dtuigtear go soiléir an fheidhm seo [141].

Tá sé beartaithe freisin go ndéanfaí onnmhairiú núicléach elF5A a idirghabháil le Xolo/Crm1, cé go n-áitíonn torthaí níos déanaí i gcoinne Xolo mar onnmhairiú díreach elF5A in [24,57,142]. Go suimiúil, cuireann cosc ​​​​Xpo1 carnadh próitéin elF5A chun cinn sna mitochondria i líne cille ailse ovarian daonna, áit a spreagann sé apoptosis [143]. Fuarthas amach go n-idirghníomhaíonn elF5A leis an bhfachtóir fáis atá cosúil le hinslin 2 próitéin ceangailteach mRNA (IGF2BP1) sa chíteaplasma, rud a choscann carnadh elF5A sna mitochondria. Is é Paul an t-easpórtáil núicléach de IGF2BP1; Mar sin, mar thoradh ar chosc ar onnmhairiú núicléach Xpo de IGFBP1, déantar logánú elF5A sna mitochondria. Mhol tuarascálacha eile freisin go bhfuil baint ag elF5A leis na miteacoindria. I staidéar próitéamaíoch chun próitéiní mitochondrial arna léiriú go difreálach a chinneadh i meiteastatach i gcomparáid le líne cille carcinoma nasopharyngeal neamh-mhiostatach, bhí elfF5A ar cheann de na próitéiní is spreagtha ó mitochondria íonaithe, mar aon le próitéiní a bhfuil baint acu le meitibileacht redox mitochondrial, iompar leictreoin riospráide, agus acmhainneacht membrane mitochondrial [144].

Le linn roinnt leaganacha tras-scríbhinní mRNA de ghéine daonna EIF5A1 a aistriú, tugann úsáid codon tosaithe malartach cúis le isoform elF5A le aimínaigéid leathnaithe 30 ag an seicheamh peptide N-críochfort [145]. Ní dhéantar an t-isfhoirm elF5A níos faide seo a aistriú i bhfad níos éifeachtaí ná an elF5A canónach, ach is féidir é a mhodhnú freisin trí hyphenation. Tá comhartha logánaithe mitochondrial toimhdeach sa seicheamh N-críochfort leathnaithe agus, go deimhin, nuair a bhí an isoform elF5A níos faide ró-bhrú i gcealla HeLa daonna, rinneadh é a chomhíonú leis na mitochondria [145]. Níos déanaí, rinne an grúpa céanna imscrúdú ar ról an isoform elF5A níos faide ar fheidhm mitochondrial [146]. D’úsáid siad siRNA ar leith chun an t-isfhoirmeach elF5A níos faide a ídiú gan cur isteach ar an gceann canónach agus thug siad faoi deara íosrialáil leibhéil mRNA roinnt géinte a bhfuil baint acu le bithgenesis mitochondria, chomh maith le laghdú ar leibhéil roinnt próitéiní OXPHOS i gcealla HeLa. Murab ionann agus torthaí ídiú elF5A canonical, tháinig méadú ar thomhaltas ocsaigine de bharr ídiú an isoform leathnaithe elF5A N-críochfort; áfach, tháirg sé níos mó ROS agus ilroinnt mitochondrial freisin, agus mhéadaigh sé léiriú próitéin pro-apoptotic BAK, rud a thugann le tuiscint go bhfuil an isoform elF5A níos faide riachtanach le haghaidh dinimic mitochondrial agus go n-eascraíonn a ídiú i mífheidhmiú mitochondrial agus apoptosis [146]. Ach amháin i gcás an mhéadaithe ar thomhaltas ocsaigine, déanann éifeachtaí eile a bhaineann le hídiú an isoform elF5A níos faide na cinn a aimsítear nuair a ídíonn nó a chuireann cosc ​​ar an isoform elF5A canónach mamaigh a athchaitheamh, rud a ardaíonn an fhéidearthacht go bhfuil na straitéisí a úsáideadh, mar chosc ar hyphenation nó trasnaíocht RNA, i gcoinne an t-ord chanónach EIF5A1. d'fhéadfadh sé gníomhú freisin ar an isoform longelF5A.síneadh saoil cistancheMar sin, d’fhéadfadh na torthaí a breathnaíodh a bheith mar iarmhairt ar easpa an isoform nach bhfuil chomh sainráite. Ní féidir an fhéidearthacht sin a chur as an áireamh faoi láthair agus tá gá le tuilleadh oibre chun an pointe seo a shoiléiriú. Ó na hoibreacha a luadh thuas, is féidir go bhfuil sé tátal go bhfuil ról elF5A i mitochondria ceangailte go díreach lena chomhlachas leis an organelle seo, ach tá sé seo fós neamhchinnte.

7. Fachtóir Tionscnaimh Aistriú Eukaryotic 5A Róil Mhóilíneacha i bhFeidhm Mitochondrial

Léiríonn na staidéir a athbhreithníodh sna hailt roimhe seo go bhfuil elF5A riachtanach chun feidhm cheart na miteachondrial; áfach, tá na torthaí fós doiléir. Anseo, déanaimid athbhreithniú ar oibreacha is déanaí a mholann meicníochtaí móilíneacha éagsúla trína bhféadfadh elF5A cur isteach ar fheidhmíocht miteachondrial.

Chuir na torthaí i láthair ag Puleston et al. (2019) [147] ag nochtadh faoi ról elF5A i mitochondria. Ar dtús, léirigh na húdair go gcuireann cosc ​​ar hyp-elF5A teorainn le OXPHOS mitochondrial i gcealla mamaigh agus go bhfuil gá le hyp-eF5A chun riospráid a mhéadú faoi choinníollacha glicealú teoranta. Ina theannta sin, léirigh na húdair i gcomhthéacs gníomhachtaithe macrophage luch OXPHOS-spleách gur laghdaigh an chosc ar hyp-eF5A gníomhaíocht an timthrialla TCA agus gur laghdaigh sé léiriú go leor próitéiní mitochondrial ag an leibhéal próitéine gan cur isteach ar leibhéil mRNA. Aontaíonn na torthaí seo le torthaí roimhe seo a thuairiscigh Melis et al. (2017)[126]. Áiríodh leis na próitéiní mitochondrial íogair eIF5A a shainaithin Puleston et al.(2019)[147] comhpháirteanna casta ETC, roinnt einsímí TCA (eg, synthetase succinyl-CoA agus succinate dehydrogenase), agus einsímí beathú TCA (eg, pyruvate dehydrogenase). Mar sin féin, ní raibh aon tionchar níos lú ar phróitéiní TCA eile (m.sh., citrate synthase agus isocitrate dehydrogenase) agus einsímí glicealú, rud a léirigh sainiúlacht na héifeachta. Rinne na húdair imscrúdú ar an bhféidearthacht go raibh aistriú sainchomharthaí spriocdhírithe mitochondrial (MTSanna) ag brath ar hyp-elF5A. Léirigh siad go raibh mais roinnt próitéiní íogaire hyp-eIF5A leordhóthanach chun éifeachtúlacht aistriúcháin atá ag brath ar hyp-eF5A a thabhairt nuair a dhéantar iad a chomhleádh le próitéiní tuairisceora. Tháinig Puleston et al.(2019)[147] ar an gconclúid go rialaíonn hyp-eIF5A riospráid miteachondrial, go páirteach ar a laghad, trí aistriúchán na MTSanna ar roinnt próitéiní miteachondrial a chur chun cinn, céim riachtanach nuair a mhéadaíonn éileamh OXPHO, mar shampla le linn macrafage. gníomhaíocht. Cé go bhfuil stráicí aimínaigéid athchleachtach i seichimh MTS agus go bhfuil siad saibhir i aimínaigéid luchtaithe a d'fhéadfadh aistriúchán a mhoilliú. níl sé soiléir, mar a deir na húdair, conas a bhíonn tionchar ag hyp-elF5A ar éifeachtúlacht aistriúcháin cuid de na MTSanna seo, ach ní hé sin le rá daoine eile. le tréithe comhchosúla domhanda.

Tá imscrúduithe nua ar ról cosanta cosc ​​​​elF5A le linn ischemia duáin tar éis mionsonrú a dhéanamh ar an aistriú meitibileach ó fhosfarylation ocsaídiúcháin aeróbach i dtreo glicealú anaeróbach ar chóireáil GC7 agus léirigh siad go rialaíonn an chóireáil seo léiriú iompróirí glúcóis [148]. I gcealla duánach cóngaracha faoi chosc ar hyphenation elF5A, tháinig laghdú ar thomhaltas ocsaigine ach tháinig méadú ar thomhaltas glúcóis agus eisreabhadh lachtáit, chomh maith leis an spleáchas ar allmhairiú glúcóis agus glicealú, rud a léirigh aistriú meitibileach chuig glicealú anaeróbach eisiach. Le linn coisc in vitro agus in vivo GC7, lagaíodh an eisilteach glúcóis ó chealla duánach proximal trí chois an iompróra glúcóis éascaithe GLUT1, rud a mhéadaigh infhaighteacht glúcóis sna cealla cóngaracha. Míníonn na torthaí seo maireachtáil na gceall duán faoi hypoxia, agus éilimh fhuinniúla á gcomhlíonadh trí aistriú chuig glicealú anaeróbach. Mar sin féin, níl na cúiseanna móilíneacha leis an athrú meitibileach seo soiléir, ós rud é nach bhfuil móitífeanna peptide tuartha elF5A-spleách ar GLUT1. Ní fios freisin cé acu an bhfuil an t-ardú i leibhéil glúcóis intracellular mar thoradh ar chosc ar GLUT1 ina chúis nó ina iarmhairt don athrú meitibileach trí mheán an GC seo [148].

Bhunaigh staidéar eile le déanaí nasc móilíneach idir eIF5A agus an próiseas comhleá mitochondrial [149]. Rinne na húdair imscrúdú ar ról an fhachtóir trascríobh athmhúnlaithe cardashoithíoch Krüppel-mhaith fachtóir 5(Klf5) i seanaoise soithíoch agus fuarthas amach go nascann Klf5 go díreach leis an tionscnóir EIF5A agus i ngníomh a trascríobh chun sláine mitochondria a chaomhnú. Rinne modhnú elF5A le Klf5 ábhar ATP modhnaithe go comhthráthach, táirgeadh ROS, agus dinimic mitochondrial. Rud atá tábhachtach, d'idirghníomhaigh elF5A go fisiciúil le mitofusin 1(Mnf1), próitéin transmembrane den membrane mitochondrial seachtrach atá ina phríomhrialaitheoir ar chomhleá agus sláine mitochondrial. Rinne fachtóirí tionscanta aistriúcháin eucaryotic 5A agus Mnf1 comhlonnú sna mitochondria agus d'éascaigh siad bunú líonraí miteachondria comhcheangailte. I gcodarsnacht leis sin, d'eascair eamhnú mitochondrial mar thoradh ar íosrialú elF5A ag easnamh Klf5 nó le linn senescence soithíoch agus ba chúis le galar soithíoch [149]. Cé go bhfuil na meicníochtaí beachta trína gcoimeádtar sláine mitochondrial trí idirghníomhú elF5A le Mnf1 fós le soiléiriú tá a fhios go gcomhordaíonn comhleá mitochondrial cothrom agus eamhnú ní hamháin cruth, méid agus líon miteachondrial, ach freisin meitibileacht fuinnimh, an timthriall cille. , mitophagy, agus apoptosis [150].

Mar a thagraítear dó in ailt roimhe seo, tá a fhios go maith go laghdaítear feidhm mitochondrial le haois [83]. Le blianta beaga anuas, baineadh úsáid as samhlacha éagsúla in vitro agus in vivo chun nasc láidir a thaispeáint idir forlíonadh spermidine agus síneadh saoil in orgánaigh mhúnla, agus moill ar aosú i múnla-orgánaigh agus i ndaoine. Rinneadh imscrúdú ar an nasc seo le déanaí agus déantar éifeachtaí spermidine le linn aosú a idirghabháil den chuid is mó trí hyphenation elF5A de bharr spermidine, a chaomhnaíonn feidhm mitochondrial.

Tá sé doiciméadaithe le fada go dtarlódh laghdú ar pholaimimíní i gcultúir cille mamaigh agus in orgáin dhaonna le linn dul in aois [151,152]. In 2009, obair le Eisenberg et al. (2009)[153] gur leathnaigh an suimiú exogenous de spermidine an saolré i giosta, eitilt, péisteanna, agus cealla daonna. Laghdaigh spermidine freisin strus ocsaídiúcháin a bhaineann le haois i lucha. I gcodarsnacht leis sin, laghdaigh ídiú polyamine saolré giosta agus méadú ar tháirgeadh ROS agus neacróis. Thug na húdair faoi deara comhghaol idir fad saoil a spreagtar le spermidine agus hypoacetylation histone H3, rud a d’eascair upregulation na ngéinte autophagy ATG7, ATG11, agus ATG15 agus a chuir chun cinn autophagy sna horgánaigh mhúnla go léir a tástáladh, rud a léiríodh a bheith ríthábhachtach do pholaimín. -fad saoil feabhsaithe [153].

Tuairiscíodh freisin na héifeachtaí tairbhiúla a bhaineann le forlíonadh spermidine ar aosú in orgánaigh éagsúla, maidir le gnéithe éagsúla a bhaineann le haois a bhaineann le cur chun cinn autophagy [154,155], ach freisin go neamhspleách [156. Bhí sé cruthaithe go ndearna spermidine aosú cardashoithíoch a mhaolú, cuimhne a fheabhsú, agus mortlaíocht ailse a laghdú, i measc éifeachtaí tairbhiúla eile [157].cistean nzLéiríodh le déanaí i staidéir ar dhíolúine B-chealla i ndaoine fásta níos sine an idirghabháil ar éifeachtaí spermidine trí hyphenation spreagtha elF5A. Rinne hyphenation elF5A arna chur chun cinn le spermidín díolúine B-chealla a athbhunú i sean-lucha trí autophagy a chur chun cinn [43]. Choinnigh Hyp-elF5A autophagy tríd an bhfachtóir trascríobh autophagy TFEB a aistriú, ina bhfuil móitífeanna polapróilín ina seicheamh aimínaigéad. Le linn dul in aois, tá laghdú ar leibhéil TFEB, mar aon leo siúd de hyp-eF5A agus spermidine, rud a fhágann go bhfuil teipeanna sa chóras imdhíonachta [43]. Go suimiúil, léirigh anailís próitéamaíoch a rinneadh sa staidéar seo le cealla B bunscoile a ndearnadh cóireáil orthu le GC7 léiriú laghdaithe de TFEB, ach níor léirigh an sprioc autophagy elF5A ATG3 mamaigh agus Caenorhabditis elegans elegans a taispeánadh roimhe seo, ag moladh tionchar an chomhthéacs cheallacha. Tá móitífeanna polapróilíneacha in ATG3 agus TFEB araon a d’fhéadfadh a bheith ag brath ar elF5A agus cuireann siad nasc meicníoch ar fáil idir hyp-elF5A agus autophagy, cé nach cosúil go bhfuil láithreacht móitífeanna polapróilín amháin sa seicheamh próitéin leordhóthanach i ngach cás chun leibhéil próitéine laghdaithe a chruthú trí chosc a chur ar hyp-. eIF5A [43,158].

Scrúdaíodh i staidéir le déanaí na naisc mheicniúla idir éifeachtaí dearfacha spermidine maidir le hairíonna a bhaineann le haois a laghdú agus ról hyp-elF5A maidir le mitochondria feidhmiúil a chothabháil. Rinne Schroeder et al.(2021)[159]staidéar ar lucha aosta agus fuarthas amach go dtéann speirimídín chothaithe thar an mbacainn fola-inchinn, rud a mhéadaíonn hyphenation hippocampal elF5A. Léirigh lucha aosta a chothaíodh le spermidine feabhsuithe ar roinnt tástálacha cognaíocha. Léirigh na húdair freisin riospráid mitochondrial níos airde in inchinn na luiche agus i gcuileoga, cé go raibh torthaí i lucha ag brath ar ghnéas agus aois. Moladh roimhe seo go bhfuil autophagy ríthábhachtach do rialú cáilíochta mitochondrial le linn dul in aois agus neurodegeneration [160]. Dá réir sin, i Drosophila, chuir downregulation na géine autophagy riachtanach Atg7, an kinase toimhde PTEN-spreagtha mitophagy (Pink1), agus an homolog de daonna E3 ubiquitin ligase Parkin (Páirc) deireadh leis an bhfeabhsú spermidine-idirghabhála i riospráid [159] . Aontaíonn na torthaí seo le torthaí ó [161] i C.elegans, áit a raibh cosc ​​​​speirmidine ar neurodegeneration agus aosú ag brath ar PINK1 agus an péist Parkin ortholog PDR1, a dhéanann idirghabháil mitophagy.

Féadfaidh an éifeachtóir eIF5A [159,162] idirghabháil a dhéanamh ar éifeachtaí tairbhiúla spermidine ar shláinte mitochondrial agus cognaíocha inchinne. Bhí leibhéil níos airde de phróitéiní i gceist in OXPHOS i Drosophila ag dul in aois faoi fhorlíonadh spermidine, ach ní raibh leibhéil níos airde den mRNA comhfhreagrach, agus bhain sé seo le riospráid uasta níos airde agus flúirse miteachondrial san inchinn. I brains Drosophila d'aois, thit leibhéil spermidine agus hyp-elF5A, agus d'fhéadfaí an dá cheann a threisiú trí fhorlíonadh polyamine go dtí lár-aois, cé nach bhfuil siad in brains Drosophila an-sean. D'eascair laghdú ar riospráid miteachondrial mar gheall ar chur chuige géiniteach éagsúla le haghaidh laghdú páirteach ar hyphenation elF5A san inchinn eitilt, agus léirigh anailís chainníochtúil próitéamaí gur laghdaíodh próitéiní miteacoindria, go háirithe próitéiní OXPHOS. Suimiúil go leor, cuireadh deireadh leis an chuid is mó de na héifeachtaí dearfacha ar fheidhm mitochondrial de bharr fhorlíonadh spermidine trí hyp-eF5A a laghdú in brains eitilt. Rinne Liang et al.(2021)162] imscrúdú freisin ar cé acu an raibh fleasc elF5A mar chúis leis an saolré sínte a luadh cheana a fuarthas i gcuileoga, i lucha agus in orgánaigh eile agus speirimídín curtha leis [153,163,164]. Thug siad faoi deara go ndearnadh síneadh saoil a aisghairm i gcuileoga easnamhach hyphenation [162]. Mar fhocal scoir, mhaolaigh spermidine an meath ar fheidhmeanna inneall gluaiste agus cuimhne na gcuileoga d'aois, agus chuir maolú hyphenation elF5A feabhas ar na héifeachtaí aoise-scriosta seo agus, níos tábhachtaí fós, cailleadh éifeachtaí dearfacha spermidine ar ghluaiseachtaí agus cuimhne in ainmhithe maolaithe elF5A den chuid is mó. . Tá na torthaí deiridh seo ag teacht le staidéar eile le déanaí ina raibh baint ag laghdú ar ghníomhaíocht deoxyhypusine synthase le neamhord neurodevelopmental i ndaoine [165]. Cé gur threisigh na torthaí a thuairiscigh Liang et al.(2021)[162] an nasc móilíneach idir na héifeachtaí tairbhiúla a bhíonn ag spermidine ar fheidhmíocht mitochondria in aois agus ar fheidhmeanna inchinn le hyphenation elF5A, léirigh Schroeder et al.(2021)[159] ról Maidir le hyp-elF5A maidir le rialú cáilíochta miteachondrial a chothabháil trí uathphagaí/mitophagy, tá na sonraí meicniúla móilíneacha fós in easnamh agus ní thuigtear go hiomlán conas a théann uathphagay/mitophagy chun leasa go díreach feidhmíocht miteachondrial.

8. Peirspictíochtaí ar Shainaithint Próisis agus Spriocanna Miteachondrial faoi Rialú eIF5A

Is é an príomhról móilíneach a chuirtear i leith elF5A ná aistriú fo-thacair ar leith de phróitéiní ina bhfuil móitífeanna elF5A-spleách [10,11] a éascú. Mar sin féin, tá róil mhóilíneacha eile nach bhfuil chomh tréithe céanna molta maidir le cumas elF5A chun RNAanna a cheangal agus a meitibileacht a rialáil. Ó na torthaí thuas, tá sé soiléir go bhfuil leibhéil chuí hyp-elF5A riachtanach chun OXPHOS agus feidhm mitochondrial a chaomhnú. Tá sé molta ag na staidéir a thuairiscítear thuas go bhféadfadh elF5A a bheith páirteach in aistriú próitéiní mitochondrial sonracha ina bhfuil MTS atá ag brath ar elF5A, chun flosc na meitibilítí go mitochondria a rialáil chun meitibileacht aeróbach a chothabháil trí iompróirí glúcóis a rialáil, chun dinimic mitochondrial a chothú tríd an idirghníomhú. le próitéiní a bhfuil baint acu le comhleá mitochondrial (Mnf1), in autophagy a chur chun cinn trí shintéis ATG3 agus TFEB a éascú, nó go sonrach i mitophagy trí mheicníocht atá ag brath ar phróitéiní PINK1 agus Páirc. Chun na róil seo a aithint agus a chruthú beidh sé riachtanach an próiseas móilíneach sonrach agus/nó na sainspriocanna agus coinníollacha próitéine atá faoi rialú díreach elF5A a shainaithint.

In iarracht chun iarrthóirí próitéine mitochondrial a aithint le haghaidh aistriúchán díreach elF5A-spleách, chuardaigh muid móitífeanna peptide is cúis le stalling ribosome elF5A-spleách [11 i proteome mitochondrial S. cerevisiae. Fuaireamar amach nach bhfuil flúirse móitífeanna elF5A sna 1117 próitéin miteachondrial ionchódaithe núicléach ach beagán níos airde ná sin i bpróitéiní giosta iomlána, ach is ar éigean a léirítear na móitífeanna seo sna 10 bpróitéin ionchódaithe DNA miteachondrial (Fíor 2). Léiríonn próitéiní a bhaineann leis an timthriall TCA meán de 3.3 móitíf/próitéin, níos airde ná an meán sa phróitéam iomlán giosta (2.8 móitíf/próitéin) agus i bhfad níos airde ná sin i bpróitéiní OXPHOS (1.8 móitíf/próitéin). Mar sin féin, bhí na móitífeanna spleácha eIF5A is mó ionadaíochta mar an gcéanna (GGA, GGG, agus KPG) i bpróitéiní TCA agus OXPHOS, gan ach dhá mhóitíf PPP: ceann amháin san einsím succinyl-CoA ligase(Lsc1)TCA, agus ceann eile san fho-aonad. de succinate dehydrogenase (Sdh4), a ghlacann páirt sa timthriall TCA agus OXPHOS.

Fíor 2. Dáileadh móitífeanna elF5A-spleách i bpróitéiní mitochondrial Saccharomyces cerevisiae. Dáileadh na 43 móitíf trí-peiptíde is airde scórála elF5A-spleách ribosóim [1l] i bpróitéiní an ghéinóim giosta iomláin (a), próitéiní mitochondrialacha núicléach-ionchódaithe(b), próitéiní miteachondrial-ionchódaithe(c), an aigéad tricarbocsaileacha (TCA) timthriall(d), fosfarylation ocsaídiúcháin (OXPHOS)(e), agus san eagraíocht miteachondrialach Gene Ontology catagóir feidhme (f). Taispeánann an tábla na próitéiní atá i gceist in eagraíocht miteachondrial le móitíf PPP amháin ar a laghad. Ríomhtar an t-innéacs sos próitéine(PPI) mar shuim luach cainníochtúil an tsosa ribosome a spreag ídiú elF5A i ngach ceann de na 43 móitífeanna trí-peiptíde is airde elF5A-spleách [11]a fhaightear i seicheamh aimínaigéad gach próitéine. agus tá sé níos airde i bpróitéiní atá ag brath níos mó ar elF5A dá n-aistriúchán. Léirigh cuardach do phróitéiní miteachondrial giosta le móitífeanna polapróilín níos faide go bhfuil stráicí suas le naoi, sé, agus seacht bpróilín as a chéile i Ytal2, Srv2, agus Tim50, faoi seach (Fíor 2). Tá Yta12 (homalógach don AFG3L2 daonna) ina chuid den phróitéabó mitochondrial m-AAA caomhnaithe, atá comhdhéanta de na próitéiní Afg3 agus Yta12, agus atá suite ag an membrane mitochondrial inmheánach (Fíor 3). agus díghrádú agus tá sé ag teastáil le haghaidh cóimeáil ceart de choimpléisc einsímí mitochondrial [166]. Is díol spéise é go bhfuil baint ag coimpléasc Ytal2/Afg3 freisin le splicing na mRNAnna mitochondrial ina bhfuil introns COXT agus COB, a ionchódaíonn fo-aonad 1 de cytochrome oxidase agus cytochrome b, faoi seach, atá mar chuid den ETC. Mar sin, is cúis le heasnamh in Yta12/Yta10 riospráid íseal mar gheall ar, i measc éifeachtaí eile, easpa cóimeála ETC[167]. Déanann Srv2 (homalóg do CAP1 agus CAP2 an duine) idirghabháil actin ag mitochondria, agus scriostar Srv2 is cúis le mitochondria hipear-chomhleáite fadaithe agus laghdaíonn sé riospráid. Rud suimiúil, idirghníomhaíonn Srv2 le heamhnú miteachondrial GTPase Dnm1/DRP1 [168]. Ar deireadh, is fo-aonad riachtanach é Tim50 (homalóg de TIMM50 daonna) den choimpléasc istigh membrane miteachondrial TIM23, a dhéanann idirghabháil ar allmhairiú formhór na bpróitéiní miteachondrial trí aitheantas a thabhairt dá MTSanna (Fíor 3)[169]. Cé go bhfuil na trí phróitéin seo ag mealladh iarrthóirí chun éifeachtaí elF5A ar fheidhm miteachondrial a idirghabháil, ní leor láithreacht stráicí polapróilín chun spleáchas ar elF5A [43,158] a chruthú. Cinnfidh staidéir amach anseo na naisc mheicniúla bheachta idir elF5A agus na próitéiní miteachondrialacha íogaire hyp-eIF5A a bhfuil cur síos déanta orthu cheana féin agus sainaithneoidh siad spriocphróitéiní agus próisis nua miteachondrial faoi rialú elF5A (Fíor 3).

Fíor 3. Feidhmeanna ceallacha elF5A agus múnla dá ról maidir le gníomhaíocht miteachondrial a chothabháil. Is eol go bhfuil baint ag elF5A le próisis cheallacha éagsúla, cé go léirítear na cinn is ábhartha agus is mó a bhaineann le miteachondrial díobh seo san Fhíor. Ceangailte le ribeasóim, éascaíonn hyp-elF5A fadú aistriúcháin ag móitífeanna sonracha [10,11], chomh maith le haistriúchán ER-chúpláilte [23,25,26]. Sa núicléas, cabhraíonn eIF5A le heaspórtáil mRNAanna agus próitéiní áirithe [141]. Imríonn elF5A ról conspóideach in apoptosis, mar go bhfuil sé sainithe go bhfuil sé riachtanach an apoptosis trí mheán na miteachondrial a aslú[124,146], ach freisin bás cille a bheith mar thoradh air. nuair a chuirtear bac air [133]. Cuireann Hyp-elF5A uathphagaíocht chun cinn trí fhachtóirí uathphaga ATG3 (a bhaineann le hútphagy 3) agus TFEB (fachtóir trascríobh EB)[42A43] a aistriú. Léiríonn fianaise mhéadaithe nasc díreach idir hyp-elF5A agus feidhm miteachondrial. Chomh maith lena chomhlachas le mitochondria [{5], tá cur síos déanta ar roinnt próitéiní den dá TCA go bhfuil tionchar díreach nó indíreach orthu faoi chosc hyp-elF5A [126,147]. Tá sé molta freisin go bhféadfadh hyp-eF5A idirghabháil a dhéanamh ar mhiotophagy trí phróitéiní ATG7 (Autophagy Related 7), Pink1 (an kinase putative PTEN a bhaineann le mitophagy), agus Park (na E3 ubiquitin ligase Parkin) [170]. Meastar go bhfuil próitéiní eile a bhfuil baint acu le hiompar miteachondrial próitéiní ionchódaithe núicléach agus eagrú miteachondrial ina spriocanna tuartha elF5A (Fíor 2). Ina measc seo, tá stráicí fada polapróilín ina n-aimín i bpróitéiní lárnacha membrane mitochondrial Yta12 (próitéas an choimpléasc Yta12/Afg3 agus homalóg giosta AFG3L2 an duine), agus Tim50 (fo-aonad riachtanach den choimpléasc TIM23 agus homalog giosta TIMM50 daonna) ina n-aimín. seichimh aigéid, rud a thugann le tuiscint go mbraithfí ar elF5A dá n-aistriúchán agus, mar sin, nasc féideartha idir hyp-elF5A agus feidhm miteachondrial. Rinneadh próiseáil fhigiúr ag baint úsáide as bogearraí BioRender.

Ranníocaíochtaí Údair:Coincheapú, MB-A.agus PA; scríobh — dréacht-ullmhú bunaidh, MB-A.agus PA; scríbhneoireacht — athbhreithniú agus eagarthóireacht, MB-A. agus PA; éadáil maoinithe, tá an leagan foilsithe den lámhscríbhinn léite ag gach údar agus d’aontaigh sé leis.

Maoiniú:Ba iad Generalitat Valenciana (AICO/2020/086) agus Aireacht Eolaíochta agus Nuálaíochta na Spáinne (PID2020-120066RB-I00) a mhaoinigh an taighde seo chuig PAMB-A. faighteoir comhaltacht réamhdhochtúireachta (FPU2017/03542) ó Aireacht Eolaíochta, Nuálaíochta agus Ollscoileanna na Spáinne.

Buíochas:Admhaíonn na húdair tacaíocht ó gach ball den saotharlann GFL.

Coinbhleachtaí Leasa:Ní dhearbhaíonn na húdair aon choinbhleacht leasa. Ní raibh ról ar bith ag na maoinitheoirí i ndearadh an staidéir; i scríobh na lámhscríbhinne, nó sa chinneadh na torthaí a fhoilsiú.

Tá an t-alt seo a bhaintear as Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1284. https://doi.org/10.3390/ijms23031284 https://www.mdpi.com/journal/ijms