Luach Prognóiseach an Ae Kinase B1 (LKB1) i nDíolúine Micrea- Timpeallachta Meall Gastrach a Bhaineann le hAilse

Coimriú:

Is géine suppressor meall é ae kinase B1 (LKB1), a dtarlaíonn a dhíghníomhú go minic i gcineálacha éagsúla siadaí. Mar sin féin, ní fios cé acu an bhfuil LKB1 bainteach le gnéithe cliniciúla ailse gastric (GC) agus a rialaíonn díolúine meall. Sa staidéar seo, léirigh muid go bhfuil LKB1 in iúl go mór i serum daoine aonair sláintiúla (n = 176) i gcomparáid le hothair GC (n = 416) agus tá baint aige freisin le torthaí cliniciúla agus rátaí maithe marthanais in othair GC. Ina theannta sin, géinte a bhaineann le seicphointí imdhíonachta agus gníomhachtú cealla T, mar PD−1, PD−Léiríodh go raibh L1, CD8A, CD8B, CD28, agus GZMM, in iúl go mór i bhfoghrúpaí GC le léiriú ard LKB1. I gcomparáid le fíocháin ailse gastrach úra, léiríodh LKB1 go mór i gcealla T CD3+CD{7}} agus CD3+CD{9}}CD28+ i gcealla úra neamh-in aice láimhe. fíocháin ailse. CD{12}}CD8+ Tháirg cealla T IFN−frith−freagairt imdhíonachta ailse. Ina theannta sin, bhí comhghaol dearfach le IFN ag comhréir na gcealla CD{0}CD8+ T a léirigh LKB−léiriú. Ina theannta sin, bhí droch-ráta freagartha oibiachtúil ag othair GC le léiriú LKB1 íseal, agus marthanacht saor ó dhul chun cinn níos measa agus maireachtáil iomlán nuair a dhéileáiltear le pembrolizumab. Mar fhocal scoir, d'fhéadfadh LKB1 a bheith ina sheicphointe imdhíonachta féideartha in othair GC.

Buntáistí cistanche tubulosa-Antitumor

Eochairfhocail:

LKB1; ailse gastrach; torthaí cliniciúla; seicphointe imdhíonachta; CD{1}}CD8+ cealla T

1. Réamhrá

Ar fud an domhain, is saincheist sláinte poiblí é ailse gastrach (GC) agus is é an cúigiú urchóideacht is minice a diagnóisíodh [1,2]. Cé go n-úsáidtear na cineálacha cur chuige cóireála coitianta le haghaidh GC, mar shampla resection gastric, ceimiteiripe, radaíocht, agus teiripí spriocdhírithe, go forleathan i gcleachtas cliniciúil [3], an 5−is é ráta marthanais bliana an ardleibhéil GC ná < 20%. Mar thoradh ar dhul chun cinn i dteiripe GC [4,5], meastar gur cur chuige nuálaíoch é imdhíonteiripe [6] a d'eisigh cóireáil an ghalair seo [7]. I ré imdhíonteiripe, tá bás cille cláraithe 1 (PD−1)/PD−ligand 1 (PD−L1) a bheith ina bhithmharcóir le haghaidh diagnóis ailse agus tuar freagra ar imdhíonteiripe, ach níl sé íogair go leor. Mar sin, tá sé tábhachtach bithmharcóirí thuarthacha núíosacha a aithint in imdhíonteiripe do GC.

Is kinase serine / threonine é ae kinase B1 (LKB1), ar a dtugtar STK11 freisin, atá i láthair go forleathan i bhfíocháin iomadúla [8]. Tá sé léirithe ag fianaise mhéadaitheach go bhfuil LKB1 ina phríomhshochtóir meall in ilchineálacha ailsí, amhail ailse pancreatach [9], melanoma [10,11], neamh−ailse scamhóg beagchealla [12,13], agus ailse cheirbheacsach [14]. Ina theannta sin, is eol go bhfuil baint ag LKB1 le rialáil feidhmeanna cille imdhíonachta [10]. Cuireann easnamh LKB1 i gcealla T chun cinn forbairt polyposis gastrointestinal [15] agus baineann sé leis an IL freisin−11−Conair JAK/STAT3 as a dtiocfaidh tumorigenesis gastrointestinal [16]. Ina theannta sin, tá ról ríthábhachtach ag LKB1 i bhfeidhm macrophage trí pháirt a ghlacadh i bpróisis, mar fhás cille, meitibileacht, agus polarú [17]. Tá sé léirithe ag staidéir le déanaí go bhféadfadh caillteanas LKB1 a bheith i gceist le micrea-thimpeallacht imdhíonachta an meall a mhodhnú [18]. Go sonrach, cuireann easnamh LKB1 faoi chois T−gníomhaíocht cille trí tháirgeadh cítocine proinflammatory agus earcaíocht neutrophil a chur chun cinn i micri-thimpeallacht meall othair a bhfuil ailse scamhóg orthu [19]. Tá líon teoranta staidéir tar éis soiléiriú a dhéanamh ar an gcomhlachas idir léiriú LKB1, torthaí cliniciúla, comhthéacs imdhíonachta, agus freagrúlacht theiripeach i GC. Sa staidéar seo, léirigh muid comhlachas idir léiriú LKB1 agus torthaí cliniciúla in othair GC. Ina theannta sin, léirigh muid go gcuireann léiriú LKB1 íseal chun cinn micrea-thimpeallacht imdhíon-bhrú agus go bhféadfadh sé go mbeadh prognóis lag i measc othar GC mar thoradh air. Thairis sin, fuair othair GC le léiriú ard LKB1 buntáistí níos mó ó chóireáil pembrolizumab. Pléitear anseo luach prognóiseach agus ról ionchasach LKB1 in imdhíoneolaíocht siadaí agus d’fhéadfadh go gcuideodh sé le tuiscint a fháil ar mheicníocht fhéideartha atá mar bhonn le GC.

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

2. Ábhair agus Modhanna

2.1. Othair agus Samplaí Fola

Cheadaigh Coiste Eitice áitiúil Ospidéal Ailse Zhejiang (IRB-2021-154) an staidéar siarghabhálach seo. Bhailíomar samplaí fola ó 176 duine fásta sláintiúil agus ó 416 othar GC idir Eanáir 2015 agus Lúnasa 2022 agus bhailigh muid 26 phéire fíocháin ailse úra agus fíocháin neamh-ailse in aice láimhe ó 26 othar GC. Eisiatar othair a raibh stair tumaí urchóideacha eile acu.

2.2. Léiriú CEA, CA19−9, AFP, agus LKB1

Baineadh úsáid as trealamh tástála tráchtála ELISA (RX106671H; Ruixinbio, Quanzhou, Fujian, an tSín) chun leibhéal slonn LKB1 sna samplaí plasma a mheas de réir prótacail chaighdeánaithe. Go hachomair, cuireadh samplaí plasma comhfhreagracha (50 µL) agus próitéiní caighdeánacha múnla (50 µL) le plátaí 96−tobair. Ansin, cuireadh 100 µL d’antashubstaint lipéadaithe HRP leis agus goradh na plátaí tobair 96− ar feadh 1 h ag 37 ◦C. Ansin, nitear na plátaí trí huaire le maolán níocháin. Cuireadh an meascán tsubstráit (100 µL) leis agus rinneadh anailís ar na plátaí i léitheoir microplate ag OD 450. Baineadh úsáid as Chemiluminescence chun CEA (CFDA 20163402679, Siemens Healthcare Diagnostic Products., Shanghai, An tSín), CA19−9 (CFDA 2017814) a chinneadh Táirgí Diagnóiseacha Siemens Healthcare., Shanghai, an tSín), agus léiriú AFP (CFDA 20173400053, Táirgí Diagnóiseacha Siemens Healthcare., Shanghai, An tSín). Baineadh úsáid as bogearraí SPSS 19.0 (IBM, Armonk, NY, USA) chun an limistéar a chinneadh faoi chuair tréith oibriúcháin an ghlacadóra (ROC) de CEA, CA19−9, AFP, agus LKB1. Bunaithe ar chéim pathologic TNM, céim FIGO, agus léiriú HER2, roinneadh 416 othar GC i bhfoghrúpaí éagsúla. Baineadh úsáid as t-tástáil péireáilte chun anailís a dhéanamh ar léiriú LKB1 i bhfoghrúpaí éagsúla othar GC.

2.3. Anailís ar Léiriú LKB1 i gCealla Imdhíonachta agus an Comhlachas le Seicephointí Imdhíonachta

Is uirlis í Anailís Chuimsitheach ar Il-omics Imdhíonteiripe i bPan–ailse [CAMOIP] (http://www.camoip.net/) (ar fáil air an 1 Eanáir 2{{10}}23) chun anailís a dhéanamh. sonraí slonn agus sóchán ó thionscadail cóireáilte An Anailís Géanóm Ailse (TCGA) agus an coscaire imdhíonachta seicphointe (ICI). Baineadh úsáid as píblíne próiseála caighdeánach chun anailís a dhéanamh ar imdhíon-ghineacht agus saibhriú cosáin in othair GC. Baineadh úsáid as CAMOIP freisin chun anailís a dhéanamh ar léirithe cille imdhíonachta éagsúla de réir léiriú LKB1 in othair GC. Is ardán anailíse sonraí géanóm ailse é bunachar sonraí Xena UCSC (https://xena.ucsc.edu/public) (ar tugadh rochtain air an 1 Eanáir 2023) a thacaíonn le léirshamhlú agus anailís ar shonraí histeolaíochta ó shamplaí iolracha ailse. Soláthraíonn bunachar sonraí UCSC Xena LKB1, géinte seicphointe imdhíonachta T-chealla, gníomhachtú cille T, agus cur i láthair antaigin de shloinneadh mRNA. Rinneadh mapa teasa casta ag baint úsáide as an teanga R (4.2.1). Baineadh úsáid as bogearraí SPSS 19.0 (IBM, Armonk, NY, USA) chun slonn LKB1 a anailísiú bunaithe ar cheathairíleanna. Roinneamar na hothair GC i ngrúpaí LKB1 ard agus íseal cainte de réir luach meánach léiriú LKB1. Baineadh úsáid as t-tástáil chun anailís a dhéanamh ar ghéinte seicphointe imdhíonachta T-chill, gníomhachtú cealla T, agus cur i láthair antaigin de léiriú mRNA in othair GC isteach i bhfoghrúpaí othar GC ard agus íseal-léirithe LKB1. measadh go raibh luachanna p < 0.001 suntasach go staitistiúil.

Buntáistí cistanche tubulosa-Antitumor

2.4. Cíteiméadracht Sreabhadh

Meiltíodh fíocháin úra ailse (n {0}}) agus fíocháin úra neamh-ailse in aice láimhe (n=26) a fuarthas go hinoibríoch i dtuaslagán muilleoireachta fíocháin laistigh de 30 nóiméad. Bailíodh tuaslagán muilleoireachta agus cealla mononúicléacha fola forimeallacha (PBMCanna) (1 × 106 cealla/mL) i saline maolánach fosfáit (PBS) (50µL, CR20012; Zhejiang Crenry, Zhejiang, an tSín) arna fhorlíonadh le albaimin serum bó-ainmhithe 0.5% (BSA). (Thermo Fisher, Waltham, MA, SAM) agus gortha é le antasubstaintí monachlónacha frith-daonna ar feadh 15 nóiméad. Baineadh úsáid as antasubstaintí monaclónacha frith-daonna, mar a thaispeántar i dTábla 1 agus i dTábla Forlíontach S1 agus i bhFíor Forlíontach S1: frith-LKB1 (PTG, Wuhan, Hubei, an tSín); frith−CD68 (Biolegend, San Diego, CA, SAM); frith−CD209 (Biolegend, San Diego, CA, SAM); frith−CD28 (Biolegend, San Diego, CA, SAM); frith−CD45/CD56/CD19 (Beckman Coulter, St. Louis, MO, SAM); frith−CD45/CD4/CD8/CD3 (Beckman Coulter, St. Louis, MO, SAM); frith−CD4, CD3 (Beckman Coulter, St. Louis, MO, SAM); frith−CD45RO (Beckman Coulter, St. Louis, MO, SAM); frith−CD8 (Beckman Coulter, St. Louis, MO, SAM); frith−CD38 (Beckman Coulter, St. Louis, MO, SAM); agus frith−CD45RA (Beckman Coulter, St. Louis, MO, SAM). Ceannaíodh trealamh braite CD3/CD4/CD8/CD28/PD−1 ó Raise Care (Hangzhou, an tSín). Baineadh úsáid as bogearraí anailíse CXP agus cítoiméadar sreabhadh Beckman Coulter FC 500 chun anailís a dhéanamh ar na torthaí [20,21]. Baineadh úsáid as trealamh braite cytokine (Seager, Dalian, an tSín) chun cítocín a bhrath i samplaí plasma ó othair GC de réir threoracha an mhonaróra.

Tábla 1. Comparáid idir othair GC agus daoine aonair sláintiúla le paraiméadair chliniciúil.

2.5. Comhréireanna cealla imdhíonachta i bhfíocháin úra

Baineadh úsáid as t-tástáil chun anailís a dhéanamh ar chomhréireanna cille imdhíonacha i bhfíocháin úra ailse (n=26) agus i bhfíocháin úra neamh-ailse in aice láimhe (n=26). Rinneadh anailís ar an difríocht idir LKB1+ agus PD1+LKB1+ comhréireanna cille imdhíonacha i bhfíocháin úra ailseacha agus úra neamh-ailse cóngaracha ag baint úsáide as t-tástáil péireáilte. SPSS 19.0 Baineadh úsáid as bogearraí (IBM, Armonk, NY, USA) chun an comhghaol idir comhréireanna cille imdhíonacha agus cítocíní i bhfíocháin úra ailseacha agus úra neamhailse cóngaracha a aimsiú.

2.6. Imdhíon-aisticeimic Fíocháin (IHC)

Sholáthair Biobank Ospidéal Ailse Zhejiang fíocháin úra ailse (n=26) agus fíocháin úra neamh-ailse in aice láimhe (n=26) a úsáideadh sa staidéar seo. Baineadh úsáid as trealamh IHC (Beijing Zhongshan Golden Bridge Biotechnology Co., Ltd., Beijing, China) chun IHC a dhéanamh de réir threoracha an mhonaróra. Go hachomair, rinneadh na hailt pairifín a dhíphairifíniú, a athhiodráitiú agus a fhiuchadh chun antaigin a aisghabháil. An príomh-antasubstaint LKB1 (IPB0924 [cóimheas caolaithe, 1:100]; Baijia, Taizhou, Jiangsu, an tSín) agus gáma interferon (IFN− ) antasubstaint (IPB0703 [cóimheas caolaithe, 1:100]; Baijia, Taizhou, Jiangsu, an tSín) bhí gor ar feadh 2 u ag teocht an tseomra. Nitear na hailt trí huaire le PBS. Cuireadh feabhsaitheoir polaiméire histocheimiceach (400 µL) le codanna paraifín ar feadh 20 nóiméad, agus 3 nite ina dhiaidh sin le PBS. Ansin, cuireadh antasubstaintí tánaisteacha leis na hailt pairifín, agus gor iad ar feadh 20 nóiméad, agus ina dhiaidh sin níocháin, staining DAB, frith-staining, agus gléasadh.

2.7. Freagra Cóireála Othair GC ar Pembrolizumab Bunaithe ar Léiriú LKB1

Fuarthas freagra cóireála ar pembrolizumab agus sonraí cliniciúla othar GC a bhí faoi imshuí seicphointe imdhíonachta (ICB) ó thuarascáil roimhe seo [22]. Baineadh úsáid as bogearraí SPSS 19.0 (IBM, Armonk, NY, USA) chun slonn LKB1 a anailísiú bunaithe ar cheathairíleanna. Roinneamar na hothair GC i ngrúpaí LKB1 ard agus íseal cainte de réir luach meánach léiriú LKB1. Baineadh úsáid as teanga R (4.2.1) chun freagra cóireála pembrolizumab othair GC a chinneadh de réir léiriú LKB1. Rinne bogearraí SPSS 19.0 (IBM, Armonk, NY, USA) anailís ar slonn PD−L1 bunaithe ar cheathairíleanna. Roinneadh othair GC i ngrúpaí PD−L1 ard agus íseal cainte de réir an luach idirghabhála. Bunaithe ar léiriú LKB1 agus PD-L1, rinneadh othair GC a shrathú isteach i LKB1 ard agus íseal laistigh d’fhoghrúpaí ard agus íseal cainte PD-L1, agus úsáideadh Python chun freagairt cóireála pembrolizumab sna foghrúpaí a léiriú. Rinneadh anailís ar mharthanas foriomlán agus ar mharthanas saor ó dhul chun cinn na n-othar GC ar cuireadh cóireáil orthu le pembrolizumab ag baint úsáide as modh Kaplan-Meier le tástáil log-ranga.

2.8. Anailís staitistiúil

Rinneadh anailís staitistiúil ag baint úsáide as bogearraí SPSS 19.0 (IBM, Armonk, NY, USA). Deimhníodh maireachtáil othar ar an teileafón agus rinneadh anailís air ag baint úsáide as modh Kaplan-Meier le tástáil log-ranga. measadh go raibh luachanna p < 0.05 suntasach go staitistiúil. Ina theannta sin, baineadh úsáid as Kaplan−Meier Plotter (http://www.kmplot.com) (a fuarthas ar 1 Eanáir 2023) chun éifeacht LKB1 (sloinneadh ard vs. íseal) ar mharthanas othar GC a dhearbhú. Baineadh úsáid as Python chun gnéithe cliniciúla agus paraiméadair na n-othar GC a léiriú.

3. Torthaí

3.1. Comhlachas idir Léiriú LKB1 agus Gnéithe Cliniciúla in Othair GC

Sa staidéar seo, áiríodh 416 othar GC (268 fireannach agus 148 baineannach) agus 176 duine sláintiúil (87 fear agus 89 baineannach). Déantar achoimre ar shaintréithe daoine aonair sláintiúla agus othair GC i bhFíor 1A agus i dTábla 1. Déantar achoimre ar thorthaí cliniciúla na n-othar GC, lena n-áirítear CEA, CA19−9, AFP, agus léiriú HER2, grád pathologic, Union for International Cancer Control (UICC). ) céim meall, rannpháirtíocht nód limfe, agus meitéisis i bhfad i gcéin (Fíor 1B, Táblaí 1 agus 2). Mar a léirítear i bhFíor 1C, bhí CEA, CA19-9, agus AFP in iúl go mór i serum othar GC, agus bhí LKB1 in iúl go mór i ndaoine aonair sláintiúla. I gcomparáid le CEA, CA19−9, agus AFP, bhí an sainiúlacht agus an íogaireacht is fearr ag LKB1 (AUC=0.727; Fíor 1D). I measc na bparaiméadar cliniciúil, bhí LKB1 i bhfad níos ísle i gcéim T3−4, N2−3, M1, agus céim III-IV de réir critéir stáitse UICC (p < {{30}}.0 5, p < 0.05, p < 0.001, agus p < 0.01, faoi seach; Fíor 1E agus Tábla 2). Ina theannta sin, léiríodh LKB1 go hard go huimhriúil in othair GC diúltacha HER (Fíor 1F). Mar sin, thug na torthaí seo le tuiscint go bhféadfadh baint a bheith ag LKB1 le dul chun cinn GC.

Fíor 1. Na caidrimh idir léiriú LKB1 agus tréithe cliniciúla. (A, B), Rinneadh gnéithe cliniciúla i ndaoine aonair sláintiúla (n=176) agus othair GC (n=416) a mhapáil ag baint úsáide as Python. (C), Rinneadh an abairt CEA, CA19 - 9, agus AFP a thomhas i serum othar GC agus daoine aonair sláintiúla. (D), I gcomparáid le CEA, CA19−9, agus AFP, bhí íogaireacht agus sainiúlacht níos airde ag LKB1. (E), bhí léiriú LKB1 níos ísle i gcéim N2 - 3, M1, agus othair GC céim III - IV. (F), léiríodh LKB1 go huimhriúil in othair GC diúltacha HER. HER2-~+: Othair HER2 diúltach GC. HER2++~+++: ach amháin i gcás othair HER2 diúltach GC. T-tástáil gan phéire, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001.

Tábla 2. Saintréithe bunlíne na n-othar GC.

3.2. LKB1 Cothaítear Micrea-thimpeallacht Imdhíonachta in Othair GC

De réir bunachair shonraí TCGA, bhí difríocht shuntasach idir an coimpléasc gabhdóra T-chealla idir othair GC le slonn LKB1 ard agus íseal (Fíor 2A). Léirigh muid freisin go raibh difríocht idir léiriú na gcealla T in othair GC sna foghrúpaí ard agus íseal abairt LKB1, lena n-áirítear cealla T CD8+, cealla T rialála, neutrophils, agus eosinophils (Fíor 2B). Ina theannta sin, breathnaíodh patrúin comhghaolmhaireachta láidre idir léiriú LKB1 agus upregulation na ngéinte a bhaineann le seicphointí imdhíonachta T-chealla, gníomhachtú cealla T, agus cur i láthair antaigin (Fíor 2C). Rinneamar srathú breise ar othair GC bunaithe ar abairt mRNA PD-1, PD−L1, CD8A, CD8B, CD28, agus GZMM laistigh de na foghrúpaí ard agus íseal cainte LKB1. Suimiúil go leor, bhí na géinte go léir in iúl go mór san fhoghrúpa LKB1 - ardléiriú (Fíor 2D). Léirigh slonn LKB1, PD-1, agus PD-L1 difríochtaí teoranta i gcineál mucinous agus idirleata (Fíor Forlíontach S2). Tugann na sonraí seo le fios go bhféadfadh LKB1 a bheith bainteach leis an bhfeinitíopa gníomhachtaithe T-chealla agus seicphointe imdhíonachta T-chill in othair GC.

3.3. Léirítear LKB1 go Roghnach i gCill T (CD3+CD8+) Infiltrates in GC

Chun léiriú LKB1 a chinneadh sa mhicrea-thimpeallacht imdhíonachta, thomhaiseamar an abairt de shé chill insíothlaithe imdhíonachta san fhuil imeallach (B), ailse úr (T) agus fíocháin neamh-ailseacha in aice láimhe (N), agus 12 cineál léiriú cítocine in othair GC ( Fíor 3A). Léirigh muid freisin LKB1 léiriú bunaithe ar an raidhse de na sé cealla insíothlú imdhíonachta, lena n-áirítear cealla B, cealla T, neutrophils, macrophages, agus cealla dendritic (Fíor 3A & Forlíontach Fíor S3). Fuaireamar amach go raibh comhréir na gcealla T (CD3+CD8+) níos airde i bhfíocháin neamh-ailse (N) in aice láimhe, agus go raibh comhréir na gcealla T (CD3+CD{{{{). 9}}) níos airde i bhfíocháin ailse úra (T), agus léirigh cealla T eile difríochtaí teoranta idir fíocháin úra ailse (T) agus fíocháin neamh-ailse in aice láimhe (N; Fíor 3B). Ina theannta sin, tá cealla T (CD3+CD8+LKB1+, CD3+CD8+CD28+LKB1+, CD Bhí cóimheasa i bhfad níos airde ag 3+CD8+CD28+PD−1+LKB1+) i bhfíocháin úra neamh-ailseacha cóngaracha (N; Fíor 3C). Bhí léiriú LKB1 i gcealla imdhíonachta eile cosúil le hailse úr (T) agus fíocháin neamh-ailse in aice láimhe (N), ach amháin neutrophils (Figiúr Forlíontach S3). Le chéile, léirigh na torthaí seo go bhféadfadh LKB1 a bheith bainteach go sonrach leis an micrithimpeallacht insíothlaithe cille T (CD{3+CD8+, CD3+CD{{31}CD{32}}) in othair GC.

Fíor 2. Tá baint ag LKB1 leis an ngéin gníomhachtaithe T-chealla agus le seicphointí imdhíonachta. (A) léirigh T - coimpléasc receptor cille an difríocht is mó sna foghrúpaí abairt ard agus íseal LKB1. (B) anailís ar bhunachar sonraí CAMOIP ar léiriú difreálach na gceall imdhíonachta idir na foghrúpaí ard-agus íseal-léirithe LKB1. (C) Taispeánann an léarscáil teasa na luachanna log-cpm normalaithe z-score le haghaidh tacair géine imdhíonachta sínithe bunaithe ar slonn LKB1 (n=407). (D) Cuireadh in iúl go mór PD-1, PD−L1, CD8A, CD8B, CD28, agus GZMM i bhfoghrúpa othar LKB1-ard GC. T-tástáil gan péire, ns: gan aon difríocht shuntasach, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 , **** p < 0.0001.

Fíor 3. Tá baint ag LKB1 le insíothlú T-chealla in othair GC. (A) Léiríonn an léarscáil teasa an cion cille imdhíonachta san fhuil imeallach (B), úra ailse (T), agus fíocháin neamh-ailseacha in aice láimhe (N), agus léiriú citocín. (B) Na cóimheasa de chineálacha éagsúla de chealla T i ailse úr (T) agus in aice neamh-ailse fíocháin (N). (C) Comhréireanna difreálach de chealla T a chuireann LKB1 in iúl i bhfíocháin úra ailse (T) agus neamh-ailse in aice láimhe (N). T-tástáil péireáilte, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001.

3.4. D’fhéadfadh LKB1 a chomhghaolú le Slonn IFN−

Ghlacamar leis go bhfuil LKB1 arna shloinneadh i gcealla imdhíonachta comhghaolú le feidhm cille imdhíonachta. Bunaithe ar na torthaí, rinneamar anailís ar an gcomhlachas idir comhréir chill insíothlaithe imdhíonachta (LKB1+) agus léiriú cítocine (Fíor 4A). Léirigh staidéar roimhe seo go bhfuil IFN− arna dtáirgeadh ag cealla T (CD3+CD8+) ina tháscaire éifeachtach chun éifeachtúlacht chliniciúil agus marthanacht a thuar le himshuíomh frith−PD−1 in othair GC [23,24] . Fuaireamar amach nach raibh comhghaol dearfach beag le IFN− ach na comhréireanna T cill (CD3+LKB1+) agus (CD3+CD8+LKB{12}}) le IFN− léiriú i bhfíocháin úra ailse (T) agus fíocháin neamh-ailse in aice láimhe (N; Fíor 4B). Ina dhiaidh sin, chinneamar LKB1 agus IFN - abairt sna fíocháin úra ailse (T) agus fíocháin neamh-ailseacha in aice láimhe (N) thuas agus fuaireamar amach go raibh abairt LKB1 i bhfad níos ísle i bhfíocháin ailseacha i gcomparáid le léiriú IFN (Fíor 4C). Thug na torthaí seo le fios go bhféadfadh baint dhearfach a bheith ag LKB1 le slonn frith-meall IFN− atá faoi rún ag cealla T (CD3+CD{20}}, CD{3+CD8+CD{{). 23}}).

Fíor 4. LKB1 comhghaolaithe go dearfach le slonn IFN. (A) Anailís ar an mbaint atá idir comhréir insíothlú cille imdhíonach (LKB1+) agus léiriú citocín. (B) Comhghaolú comhréireanna cille T (CD3+LKB1+) agus (CD3+CD8+LKB1+) le slonn IFN− i gcaol úr ailse (T) agus fíocháin neamh-ailse in aice láimhe (N). (C) anailísí imdhíon-aisticeimiceacha ar léiriú LKB1 agus IFN - i bhfíocháin úra ailse (T) agus neamh-ailse (N).

3.5. Tuar LKB1 Dea-Fhreagrúlacht do Pembrolizumab in GC

Bunaithe ar na torthaí, d'fhéadfadh LKB1 a bheith ina sheicphointe imdhíonachta féideartha. Mar a léiríodh i bhFíor 5A, bhí baint ag léiriú íseal LKB1 le maireachtáil iomlán i bhfad níos giorra bunaithe ar mharthanas othair GC ó 2015 go 2019. Ag teacht leis an gcinneadh seo, tá bunachar sonraí Kaplan-Meier (http://kmplot.com/) ( ar rochtain an 1 Eanáir 2023) le fios freisin go raibh tionchar suntasach ag léiriú LKB1 ar prognóis othar GC, le maireachtáil fhoriomlán i bhfad níos ísle sna hothair sin a bhfuil slonn LKB1 íseal acu (Fíor 5B). Ansin, chun luach tuartha LKB1 le haghaidh imdhíonteiripe a mheas, rinneadh anailís ar chohórt an ICB comhdhéanta d'othair GC a ndearnadh cóireáil orthu le pembrolizumab (Tábla 3). I gcomparáid le hothair GC le léiriú ard LKB1, bhí ráta freagartha oibiachtúil laghdaithe (ORR; Fíor 5C) ag an bhfoghrúpa léirithe LKB1 íseal. Ina theannta sin, léirigh othair GC le léiriú íseal LKB1 PFS agus OS níos measa (Fíor 5D). Léirigh staidéar roimhe seo go raibh baint ag léiriú mRNA PD -L1 le héifeachtúlacht cóireála pembrolizumab [6]. Ina theannta sin, bunaithe ar léiriú LKB1 agus PD-L1, rinneadh othair GC a shrathú isteach i LKB1 ard agus íseal laistigh de na foghrúpaí ard agus íseal cainte PD−L1. Mar a léirítear i bhFíor 5E, bhí an ORR ab airde ag othair GC le léiriú ard ar LKB1 agus PD-L1 araon. Rinneadh achoimre ar an gcomhghaol idir slonn PD-L1/LKB1 agus paraiméadair mhóilíneach in othair GC i dTábla 4. Tógtha le chéile, d'fhéadfadh LKB1 a bheith ina sheicphointe imdhíonachta féideartha chun freagrúlacht do pembrolizumab in othair GC a thuar.

Tábla 3. Freagra othar ailse gastrach ar pembrolizumab.

Tábla 4. Comhlachas idir slonn LKB1/PD−L1 agus paraiméadair mhóilíneacha.

Fíor 5. Tuarann ​​abairt LKB1 freagrúlacht do pembrolizumab in othair GC. (A) Bhí baint ag leibhéil arda de léiriú LKB1 le maireachtáil fhadtréimhseach in othair GC ó 2015 go 2019. (B) Léirigh Breacadóir Kaplan-Meier gur mhéadaigh leibhéil arda LKB1 marthanacht othar GC. (C) Léiríonn na ceapacha barra cruachta agus eas sofhreagracht do pembrolizumab sa chohórt ICB (n=43) bunaithe ar slonn LKB1. (Tástáil χ2 Pearson). (D) Kaplan-Meier cuair de mharthanas saor ó dhul chun cinn (PFS) agus marthanais iomlán (OS) sa chohórt ICB (n=43) bunaithe ar slonn LKB1. (E) Bunaithe ar léiriú LKB1 mRNA i bhfoghrúpaí na n-othar GC le léiriú ard agus íseal PD-L1, léirigh an léarscáil teasa freagrúlacht do pharaiméadair pembrolizumab agus mhóilíneach sa chohórt ICB (n=43). GS, géanómaíoch cobhsaí; MSI−H, éagobhsaíocht micrea-satailíte-ard; EBV, EBV dearfach; cill fáinne signet: carcinoma fáinne gastric signet; ORR, ráta freagartha oibiachtúil; SD, galar cobhsaí; PR, freagra páirteach; PD, galar forásach; CR, freagra iomlán; M/D adeno, adenocarcinoma measartha difreáilte; P/D adeno, adenocarcinoma droch-dhifreáilte; adeno W/D, adenocarcinoma dea-dhifreáilte; Measctha (W/D agus P/D), adenocarcinoma dea-dhifreáilte agus adenocarcinoma drochdhifreáilte.

4. Plé

Is galar urchóideach coitianta é GC agus is é an tríú príomhchúis le básanna ailse ar fud an domhain [17,18]. Le fiche nó tríocha bliain anuas, tá feabhas suntasach tagtha ar straitéisí teiripeacha agus diagnóiseacha do GC [19]. Mar gheall ar an easpa marcóirí diagnóiseacha éifeachtacha, áfach, is minic a dhéantar diagnóis ar othair ag céim chun cinn ar dtús, le ráta marthanais 5 bliana de<20% [25,26]. Therefore, there is an urgent need to explore tumor markers with favorable specificity and sensitivity for GC diagnosis. In this study, we first showed that LKB1 expression was decreased in GC serum. Compared with GC diagnostic biomarkers mainly used in clinical practice, including CEA, CA19−9, and a−1−fetoprotein (AFP), LKB1 showed the best specificity and sensitivity. Furthermore, LKB1 was associated with clinical features of GC patients, such as grade, invasion depth, TNM stage, UICC stage, and vital status. These results suggested that LKB1 serves as a tumor suppressor gene and suppresses GC progression.

cistanche córas imdhíonachta a mhéadú plandaí

Cliceáil anseo chun táirgí Cistanche Feabhsú Díolúine a fheiceáil

【Iarr tuilleadh】 Ríomhphost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Aithníodh LKB1 ar dtús i 1997 agus tugtar STK11 [27] air freisin. Is géine tábhachtach um shochtadh siadaí daonna é LKB1, agus in othair ailse scamhóige cille beaga (NSCLC) is minic a tharlaíonn sócháin LKB1 nó caillteanas géanómach le hathruithe KRAS. Mar thoradh ar an meascán seo tá feinitíopa an-ionsaitheach agus ráta laghdaithe marthanais [28-30]. Dhírigh an chuid is mó de na tuarascálacha a bhaineann le LKB1 ar ailse scamhóg go príomha, le tuairiscí teoranta ar ról LKB1 in GC. Léirigh staidéar roimhe seo go bhféadfadh baint a bheith ag léiriú LKB1 le droch-prognóis in othair GC [31]; Mar sin féin, níor aimsíodh an bhfuil LKB1 ina mharcóir diagnóiseach féideartha nó mar sprioc imdhíonteiripeach. Léirigh ár staidéar, don chéad uair, go raibh freagrúlacht theiripeach inferior do pembrolizumab in othair le GC mar thoradh ar léiriú íseal LKB1, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh LKB1 a bheith ina sprioc imdhíonteiripeach féideartha.

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

Le déanaí, léirigh immunotherapy buntáistí móra i gcóireáil chliniciúil GC [32,33]. Tá imshuí PD−1/PD-L1 tagtha chun cinn mar straitéis theiripeach úrnua [34], ag cur béime ar an tábhacht a bhaineann le himdhíonacht frith-meall agus ag normalú mífheidhmiú limficítí T citotocsaineach (CTLanna, CD8+) in ailsí [35] . I ailsí iomadúla, rialaíonn insíothlú CTL aischéimniú meall agus meastar gur táscaire dearfach prognóiseach é [36]. Mar sin féin, léirigh staidéir go bhfuil imghabháil imdhíonachta mar thoradh ar mhífheidhm CTL in insíothlú agus ar deireadh thiar teip ionsaí a dhéanamh ar chealla ailse [37]. Léiríodh imshuí PD-1/PD-L1 chun deireadh a chur le siadaí seanbhunaithe trí CTL mífheidhmiúil a athbheochan le himdhíonacht frith-meall [38]. Thaispeáin muid go raibh PD-1/PD-L1 in iúl go mór i bhfoghrúpaí ard-léirithe LKB1 d’othair GC, ag tabhairt le tuiscint go bhféadfadh LKB1 a bheith bainteach le seicphointí imdhíonachta T-chealla. Ina theannta sin, is cítocín é IFN- a chuireann bac ar mhacasamhlú víreasach agus a fheabhsaíonn cur i láthair antaiginí sonracha arna scaoileadh ag cealla T CD8+ [39]. Ina theannta sin, fuaireamar amach go raibh géinte gníomhachtaithe cille T agus láithriú antaigin léirithe go mór freisin i bhfoghrúpaí na n-othar GC, le slonn ard LKB1, agus T (CD3+CD8+LKB1+, Bhí comhghaol dearfach ag cealla CD3+CD8+CD28+LKB1+) le slonn IFN− i bhfíocháin úra othar GC. Dá bhrí sin, tátal againn go bhféadfadh LKB1 bac a chur ar secretion cille T (CD{3+CD8+, CD3+CD8+CD28+)) agus go bhfuil baint dhearfach aige le rún frith -meall IFN− slonn. Tá gá le himscrúdú breise ar an mbunmheicníocht trína bhfuil baint ag LKB1 le gníomhachtú cealla T-cítotocsaineacha.

Tagairtí

1. Luebeck, EG; Curtius, K.; Jeon, J. ; Hazelton, WD Tionchar dul chun cinn siadaí ar chuair mhinicíocht ailse. Ailse Res. 2013, 73, 1086–1096. [CrossRef] [PubMed]

2. Li, Y. ; sé, X. ; Fan, L. ; Zhang, X. ; Xu, Y.; Xu, X. Múnla prognóiseach imdhíonachta úrscéal a aithint in ailse gastrach. Clin. Aistrigh. Oncol. 2021, 23, 846–855. [CrossRef] [PubMed]

3. Lutz, MP; Zalcberg, JR; Ducreux, M.; Ajani, JA; Allum, W. ; Aust, D.; Bang, YJ; Cascinu, S. ; Holscher, A.; Jankowski, J.; et al. Buaicphointí Chomhdhearcadh Saineolaithe Idirnáisiúnta EORTC St. Gallen ar theiripe príomhúil ailse gastraí, gastroesophageal, agus éasafagach-Straitéisí cóireála difreálach le haghaidh subtypes ailse gastroesophageal luath. Eur. J. Ailse 2012, 48, 2941–2953. [CrossRef] [PubMed]

4. Thomassen, I.; van Gestel, YR; van Ramshorst, B. ; Luyer, MD; Bosscha, K.; Nienhuijs, SW; Lemmens, VE; de Hingh, IH Carcanomatóis peritoneal de bhunús gastrach: Staidéar daonra-bhunaithe ar mhinicíocht, marthanacht, agus fachtóirí riosca. Int. J. Ailse 2014, 134, 622–628. [CrossRef]

5. Kahraman, S.; Yalcin, S. Dul Chun Cinn le Déanaí i gCóireáil Sistéamach le haghaidh Ard-Ailse Gastrach Dearfach HER-2. OncoTargets Thar. 2021, 14, 4149–4162. [CrossRef]

6. Kono, K.; Nakajima, S.; Mimura, K. Stádas reatha na gcosc seicphointe imdhíonachta le haghaidh ailse gastrach. Ailse Gastrach 2020, 23, 565–578. [CrossRef]

7. Lordick, F. ; Shitara, K. ; Janjigian, BB Gníomhairí nua ar an léaslíne in ailse ghastrach. Ann. Oncol. 2017, 28, 1767–1775. [CrossRef]

8. Zhang, Y . ; Meng, Q. ; Ghrian, Q. ; Xu, ZX; Zhou, H.; Wang, Y. LKB1 athchlárú meitibileach de bharr easnamh i tumorigenesis agus galair neamh-neoplastic. Mol. Metab. 2021, 44, 101131. [CrossRef]

9. Kottakis, F.; Nicolay, BN; Rouman, A. ; Karnik, R. ; Gu, H.; Nagle, JM; Boukhali, M.; Hayward, MC; Li, BB; Chen, T.; et al. Nascann caillteanas LKB1 meitibileacht serine le methylation DNA agus tumorigenesis. Nádúr 2016, 539, 390–395. [CrossRef]

10. Su, KH; Dai, S.; Tang, Z.; Xu, M.; Dai, C. Fachtóir Turraing Teasa 1 Antagonist Díreach é de Kinase Próitéin Gníomhachtaithe AMP. Mol. Cill 2019, 76, 546–561.e8. [CrossRef]

11. Olvedy, M. ; Tisserand, JC; Luciani, F. ; Boeckx, B. ; Wouters, J. ; Lopez, S.; Rambow, F.; Aibar, S.; Thienpont, B. ; Barra, J. ; et al. Aithníonn oncogenomics comparáideach tyrosine kinase FES mar shochtadh meall i melanoma. J. Clin. Imscrúdú. 2017, 127, 2310–2325. [CrossRef]

12. Hollstein, Corpoideachas; Eichner, LJ; Brún, SN; Kamireddy, A.; Svensson, RU; Vera, LI; Ros, DS; Rymoff, TJ; Hutchins, A. ; Galvez, HM; et al. Na Kinases a Bhaineann le AMPK SIK1 agus SIK3 Idirmheánach Príomh-Éifeachtaí Forlíontacha Meall LKB1 i NSCLC. Ailse Diosca. 2019, 9, 1606–1627. [CrossRef]

13. Svensson, RU; Páircéir, SJ; Eichner, LJ; Kolar, MJ; Wallace, M.; Brún, SN; Lombardo, PS; Van Nostrand, JL; Hutchins, A. ; Vera, L. ; et al. Cuireann cosc ​​ar aicéitil-CoA carboxylase sintéis aigéad sailleach agus fás meall ailse scamhóg neamh-bheagchealla i múnlaí réamhchliniciúla. Nat. Med. 2016, 22, 1108–1119. [CrossRef]

14. Zeng, Q. ; Chen, J.; Li, Y. ; Werle, KD; Zhao, RX; Quan, CS; Wang, YS; Zhai, YX; Wang, JW; Youssef, M.; et al. Cuireann LKB1 bac ar dhul chun cinn ailse a bhaineann le HPV trí dhíriú ar mheitibileacht cheallacha. Oncogene 2017, 36, 1245–1255. [CrossRef]

15. Poffenberger, MC; Metcalfe-Roach, A.; Aguilar, E.; Chen, J.; Hsu, BE; Wong, AH; Johnson, RM; Flynn, B. ; Samborska, B. ; Ma, EH; et al. Cuireann easnamh LKB1 i gcealla T forbairt polyposis gastrointestinal chun cinn. Eolaíocht 2018, 361, 406–411. [CrossRef]

16. Olila, S. ; Domenech-Moreno, E.; Laajanen, K.; Wong, IP; Tripathi, S. ; Pentinmikko, N.; Gao, Y. ; Yan, Y.; Niemela, EH; Wang, TC; et al. Is é an toradh a bhíonn ar easnamh Stromal Lkb1 ná siadaí gastrointestinal a bhaineann leis an gcosán IL-11-JAK/STAT3. J. Clin. Imscrúdú. 2018, 128, 402–414. [CrossRef]

17. Sung, H. ; Ferlay, J. ; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bré, F. Staidreamh Domhanda Ailse 2020: GLOBOCAN Meastacháin ar Theagmhas agus ar Mharbharthacht ar fud an Domhain do 36 Ailse i 185 Tíortha. CA Ailse J. Clin. 2021, 71, 209–249. [CrossRef]

18. Pons-Tostivint, E.; Lugat, A. ; Fontana, JF; Denis, MG; Bennouna, J. STK11/LKB1 Modhnú na Freagra Imdhíonachta in Ailse Scamhóg: Ó Bhitheolaíocht go Tionchar Teiripeach. Cealla 2021, 10, 3129. [CrossRef]

19. Koyama, S.; Akbay, EA; Li, BB; Aref, AR; Skoulidis, F. ; Herter-Sprie, GS; Buczkowski, KA; Liu, Y.; Awad, MM; Denning, WL; et al. Spreagann Easnamh STK11/LKB1 Earcaíocht Neutrophil agus Táirgeadh Cíteicne Pro-athlastach chun Gníomhaíocht T-chealla a Chosc i Micrea-thimpeallacht Mheall na Scamhóg. Ailse Res. 2016, 76, 999–1008. [CrossRef]

20. Janjigian, BB; Maron, SB; Chatila, WK; Millang, B. ; an Chabháin, SS; Alterman, C. ; Chou, JF; Segal, MF; Simmons, MZ; Mamtaz, P.; et al. Pembrolizumab céadlíne agus trastuzumab in ailse acomhail éasafagach, ghaistreach nó ghaistrea-éasafaigh dhearfach HER: Triail chéim 2 lipéad oscailte, lámh amháin, 2. Lancet Oncol. 2020, 21, 821–831. [CrossRef]

21. Picard, E. ; Verschoor, CP; Ma, GW; Pawelec, G. Caidrimh idir Tírdhreacha Imdhíonta, Fochineálacha Géiniteacha agus Freagraí ar Imdhíonteiripe in Ailse Chalaireicteach. Tosaigh. Imdhíonól. 2020, 11, 369. [CrossRef] [PubMed]

22. Kim, ST; Cristescu, R. ; Dord, AJ; Kim, KM; Odegaard, JI; Kim, K.; Liu, XQ; Sheir, X.; Jung, H. ; Laoi, M.; et al. Tréithriú móilíneach cuimsitheach ar fhreagraí cliniciúla ar chosc PD-1 in ailse mheiteastach gastrach. Nat. Med. 2018, 24, 1449–1458. [CrossRef] [PubMed]

23. Savas, P. ; Virassamy, B. ; Sea, C.; Salim, A. ; Miontaif, CP; Caramia, F.; Salgado, R. ; Byrne, DJ; Teo, ZL; Dushyanthen, S.; et al. Nochtann próifíliú aonchealla ar chealla T ailse chíche fo-thacar cuimhne a chónaíonn i bhfíocháin a bhaineann le prognóis feabhsaithe. Nat. Med. 2018, 24, 986–993. [CrossRef] [PubMed]

24. Brewitz, A. ; Eickhoff, S.; Dahling, S.; Quast, T. ; Bedoui, S.; Kroczek, RA; Kurts, C. ; Garbi, N. ; Barchet, W. ; Iannacone, M. ; et al. CD8(+) Ceolfhoireann T Chealla pDC-XCR1(+) Comhoibríocht Spásúil agus Feidhmeach Cille Dendritic chun Príomháil a bharrfheabhsú. Díolúine 2017, 46, 205–219. [CrossRef]

25. Kinoshita, J. ; Yamaguchi, T.; Moriyama, H.; Fushida, S. Stádas reatha na máinliachta comhshó le haghaidh ailse gastric céim IV. Surg. Inniu 2021, 51, 1736–1754. [CrossRef]

26. Du, Y. ; Wei, Y. Poitéinseal Teiripeach na gCeall Killer Nádúrtha in Ailse Gastric. Tosaigh. Imdhíonól. 2018, 9, 3095. [CrossRef]

27. Zhao, RX; Xu, ZX Díriú ar an suppressor meall LKB1. Curr. Spriocanna Drugaí 2014, 15, 32–52. [CrossRef]

28. Skoulidis, F. ; Goldberg, ME; Greenawalt, DM; Hellmann, MD; Awad, MM; Gainor, JF; Schrock, AB; Hartmaier, RJ; Trabucco, SE; Aerach, L. ; et al. Sócháin STK11/LKB1 agus PD−1 Friotaíocht Coscairí in Adenocarcinoma Scamhóg Mutant KRAS. Ailse Diosca. 2018, 8, 822–835. [CrossRef]

29. Kim, J.; Laoi, HM; Cai, F. ; Có, B.; Yang, C.; Lieu, EL; Muhammad, N.; Rhyne, S.; Li, K.; Haloul, M. ; et al. Is dliteanas spriocdhírithe é an conair bithshintéise heicseasaimín in ailse scamhóige tsóiteáin KRAS/LKB1. Nat. Metab. 2020, 2, 1401–1412. [CrossRef]

30. Kitajima, S.; Tani, T. ; Springer, BF; Campisi, M. ; Osaic, T. ; Haratani, K.; Chen, M.; Knelson, EH; Mahadevan, NR; Ritter, J. ; et al. Cuireann cosc ​​MPS1 tús le himdhíon-ghineacht ailse scamhóg mutant KRAS-LKB1. Cill Ailse 2022, 40, 1128–1144e1128. [CrossRef]

31. Hu, M. ; Zhao, T.; Liu, J.; Zou, Z.; Xu, Q.; Gong, P.; Guo, H. Tá baint ag léiriú laghdaithe LKB1 le trasdul epithelial-mesenchymal agus ba chúis le prognóis neamhfhabhrach in ailse gastrach. Hum. Paitól. 2019, 83, 133–139. [CrossRef]

32. Hogner, A. ; Moehler, M. Imdhíonteiripe in Ailse Gastrach. Curr. Oncol. 2022, 29, 1559–1574. [CrossRef]

33. Kole, C. ; Charalampakis, N.; Tsakatikas, S.; Kouris, TÉ; Papaxoinis, G. ; Karamouzis, MV; Koumarianou, A.; Schizas, D. Imdhíonteiripe le haghaidh ailse gastrach: Nuashonrú 2021. Imdhíonteiripe 2022, 14, 41–64. [CrossRef]

34. Oilibh, S. ; Troia, R. ; D'Agostin, M.; Boccadoro, M.; Aerach, F. Gealltanais agus Gaistí maidir le hÚsáid Coscairí PD-1/PD-L1 in Ilmhiolóma. Tosaigh. Imdhíonól. 2018, 9, 2749. [CrossRef]

35. Farhood, B. ; Najafi, M.; Mortezaee, K. CD8(+) limficítí T cíteatocsaineacha in imdhíonteiripe ailse: athbhreithniú. J. Cill. Fisiol. 2019, 234, 8509–8521. [CrossRef]

36. Kalathil, SG; Thanavala, Y. Cealla Marbhaithe Nádúrtha agus Cealla T i gCarcanóma Hepatocellular agus Heipitíteas Víreasach: Stádas Reatha agus Peirspictíochtaí maidir le Cur Chuige Imdhíon-teiripeacha sa Todhchaí. Cealla 2021, 10, 1332. [CrossRef]

37. Zhang, H. ; Jiang, R.; Zhou, J.; Wang, J.; Xu, Y.; Zhang, H.; Gu, Y.; Fu, F.; Sheáin, Y. ; Zhang, G. ; et al. Laghdú CTL arna Rialáil ag PS1 i Fibroblast a Bhaineann le hAilse. Tosaigh. Imdhíonól. 2020, 11, 999. [CrossRef]

38. Xiao, M. ; Xie, L.; Cao, G. ; Lei, S.; Wang, P.; Wei, Z.; Luo, Y. ; Fang, J. ; Yang, X.; Huang, Q. ; et al. Cruthaíonn vacsaíniú heitreolaíoch príomh-treisiú heitreolaíoch atá bunaithe ar epitóp T-CD4(+) díolúine frith-meall agus imdhíonteiripe PD-1/PD-L1. J. Imdhíonachta. Ailse 2022, 10, e004022. [CrossRef]

39. Wang, W. ; Glas, M.; Choi, JE; Gijón, M.; Ceanadach, PD; Johnson, JK; Liao, P. ; Lang, X. ; Kryczek, I.; Díol, A. ; et al. Rialaíonn cealla T CD8+ ferroptosis siadaí le linn imdhíonteiripe ailse. Nádúr 2019, 569, 270–274. [CrossRef]