Próitéin Prion: An Móilín na bhFoirmeacha Agus na hAbhann Cuid 2

5. Próitéin Prion agus Stróic Ischemic

Sa chuid roimhe seo, thugamar faoi deara go bhfuil ainmhithe buailte níos leochailí ó thaobh strus ocsaídiúcháin. Tacaíonn staidéir leis an smaoineamh go ngníomhaíonn PrPC mar fhrithocsaídeoir trí ghníomhaíocht glutathione reductase a rialáil [117,118] agus trí superoxide dismutase (SOD) a rialáil trí cheangail ian [119-123].

Is feiniméan é strus ocsaídiúcháin ina dtáirgeann an comhlacht an iomarca fréamhacha saor in aisce agus ocsaídeoirí gníomhacha eile faoi choinníollacha fiseolaíocha agus paiteolaíocha, a sháraíonn an cumas imréitigh, rud a fhágann damáiste do chealla agus fíocháin. Tá go leor staidéir tar éis a thaispeáint go bhfuil dlúthbhaint ag strus ocsaídiúcháin le go leor galair cosúil le galar Alzheimer, galar Parkinson, galar Alzheimer, etc.

Mar sin féin, léirigh staidéir le déanaí gur féidir le méid measartha de strus ocsaídiúcháin cabhrú le cuimhne a fheabhsú. Creideann roinnt eolaithe gur féidir le méid measartha strus ocsaídiúcháin néaróin a spreagadh chun níos mó frithocsaídeoirí a tháirgeadh, rud a fheabhsóidh a gcumas strus ocsaídiúcháin a fhulaingt, néaróin a chosaint ó chur isteach ó chomharthaí earráideacha, agus mar sin feabhas a chur ar fhoghlaim agus ar chuimhne.

Ina theannta sin, léirigh staidéir gur féidir le méid measartha strus ocsaídiúcháin foirmiú agus neartú synapses a chur chun cinn freisin, rud atá ina phríomhfhachtóir cuimhne freisin. D'aimsigh taighdeoirí gur féidir le roinnt móilíní strus ocsaídiúcháin tairbheacha foirmiú synapses a spreagadh agus neartú na synapses a chur chun cinn, agus ar an gcaoi sin feabhas a chur ar fheidhmeanna foghlama agus cuimhne.

Dá bhrí sin, chun cuimhne a fheabhsú, níor cheart dúinn seasamh in aghaidh strus ocsaídiúcháin ró-mhór. Tá méid measartha strus ocsaídiúcháin tairbheach don chorp daonna, agus is féidir é a chur chun cinn agus déileáil leis trí bhianna saibhir i frithocsaídeoirí a fheidhmiú agus a ithe. Ag an am céanna, ní mór dúinn aird a thabhairt freisin ar an méid strus ocsaídiúcháin a rialú agus a chinntiú go bhfuil sé laistigh de raon measartha chun an éifeacht feabhsaithe sláinte agus cuimhne is fearr a fháil. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach toisc gur ábhar íocshláinte traidisiúnta Síneach é Cistanche le go leor éifeachtaí uathúla, agus is é ceann acu cuimhne a fheabhsú. Tagann éifeacht Cistanche ó na comhábhair ghníomhacha éagsúla atá ann, lena n-áirítear aigéad tannic, polaisiúicrídí, gliocóisídí flavonoid, etc. Is féidir leis na comhábhair seo sláinte inchinn a chur chun cinn ar go leor bealaí.

Cliceáil a fhios 10 bealaí chun cuimhne a fheabhsú

Thaispeáin lucha PrP-knockout cosaint laghdaithe in aghaidh RO agus léirigh lucha prion-ionfhabhtaithe leibhéil ardaithe de strus ocsaídiúcháin, is dócha mar thoradh ar chaillteanas feidhme PrPC [124-126].

Faoi choinníollacha strus ocsaídiúcháin, méadaíonn leibhéil mRNA PrP, rud a thugann le tuiscint go rialaíonn strus ocsaídiúcháin léiriú PrPC [127]. Is coinníoll é stróc ischemic ina n-eascraíonn caillteanas sreabhadh fola i limistéar inchinn coinníollacha hypoxic agus damáiste inchinne [128].

Léirigh samhlacha ainmhithe PrP-knockout ábhar toischemia damáiste ischemic dian agus seans laghdaithe athghiniúna ach mar thoradh ar fhéidearthacht sintéise PrPC bhí ró-bhrú PrPC agus laghdaigh damáiste ischemic [127].

Thug staidéir ar strócanna ischemic le fios gur féidir le ró-eisimirce PrPC méid an loit a laghdú i gcomparáid le lucha de chineál fiáin, rud a thugann ról cosantach do PrPC damáiste inischemia [129–135].

Tar éis insult ischemic, tá baint ag PrPC le próisis neuroprotective agus athghiniúna trí idirghníomhú le próitéiní éagsúla cytosolic agus transmembranesignal.

I measc nithe eile, tá baint ag PrPC le huasrialú kinase extracellular rialaithe comhartha (ERK1/2) [133,136,137], gníomhachtú chosáin phosphatidylinositol3-kinase/protein kinase B/Akt (PI3K/Akt) [138 – 142], modhnú ar thocsaineacht receptor-idirghabhála N-methylD (NMDA) [143], gníomhachtú an chosáin cAMP-dependentprotein kinase A (PKA) [144-146] agus idirghníomhú le próitéin in-indóite strus 1(STI1) [ 146], go léir mar thoradh ar mharthanas néaróin, outgrowth neurite agus neuroprotection.

Is receptor Fyn kinase é PrPC, ball den teaghlach Src de tyrosine kinases (SFKs) [146]. Trí ghníomhachtú Fyn kinase, déanann PrPC idirghabháil ar ghalair inneurodegenerative tocsaineachta spreagtha oligomer [147-150] agus cuireann sé eisfhás neurite chun cinn trí phosphorylation an fhearainn GluN2A den mhóilín greamaitheachta cille néaróin (NCAM) [151].

Tá baint ag Fyn kinase agus baill eile den teaghlach SFK le damáiste ischemic [152-155]. Mar thoradh ar chosc ar SFKanna i múnla domhanda ischemia agus ar chosc ar an bhfosphorylation Fyn-mediated de GluN2A i múnla de HII nua-naíoch tháinig méadú ar néar-mharthanas [ 156–158] ach tháinig méadú ar dhamáiste inchinne mar gheall ar ró-eisiúint Fyn i múnla HII nua-naíoch [159].

Mar thoradh ar chosc ar SFKanna i múnla luch de ischemia freisin tháinig laghdú ar líon ischemic agus feidhm cheirbreach feabhsaithe tar éis briogadh [155].

Toisc nach raibh an éifeacht seo le feiceáil i lucha Fyn-knockout, tá amhras orainn go bhféadfadh ligands seachas Fyn kinase difear a dhéanamh freisin ar aisghabháil insult ischemia [155]. Taispeánadh go raibh baint ag blúirí PrPC le stróc ischemic freisin.

Taispeánadh go ngníomhaíonn blúirí N1 agus N2 go cosantach faoi strus ceallacha [160-162] agus go n-athraíonn siad quiescence gascheall néaracha i neurogenesis fásta ar stróc [163] cé go raibh baint ag blúirí PrPCC1 agus C2 le p53-apoptosis cleithiúnach a rialáil agus marthanacht cille [164]. Fuarthas amach go raibh píosa C1 saibhrithe i EVanna beaga (EVanna) nuair a ghníomhaigh sé ar an gcaoi chéanna le próitéiní dromchla toviral [165,166].

Mar gheall air seo, d’fhéadfadh sé cur isteach ar an malartú faisnéise idircheallacha idir sEVanna agus a spriocchealla chomh maith le cur lena nglacadh [63].Brenna et al. rinne sé staidéar ar na cosúlachtaí idir glacadh ceallacha sEVs a dhíorthaítear ón inchinn ó lucha PrP-knockout agus lucha de chineál fiáin tar éis stróc [128].

Léirigh siad gur tógadh sEVslacking PrP i bhfad níos tapúla le héifeachtúlacht níos fearr agus go ndearnadh iad a shórtáil níos éasca i líosóim ná sEVanna ina raibh PrP agus blúirí C1 [128].

Fuarthas amach freisin go raibh baint ag FragmentN1 le rialáil na n-idirghníomhaíochtaí idir microglia agus cealla inchinn eile. Léirigh staidéar in vitro le déanaí ar chóras measctha coculture lineage néarónach agus microglia gur spreag blúirín N1 athrú ar mhoirfeolaíocht agus meitibileacht na gceall agus gur spreag sé secretion Cxcl10 [167].

Ina theannta sin, léiríodh go raibh tionchar ag blúire N1 ar microglia chun comhdhéanamh membrane a athrú go hábhar GM1 níos airde ag na suíomhanna idirghníomhaithe leis na cealla máguaird i gcomhchultúr ach amháin ar theagmháil dhíreach cille-go-ceall [167].

Moladh Fragment N1 freisin chun néaróin a chosaint ar ghníomhachtú Caspase de bharr staurosporine-3 i múnla ischemic den reitine francach [60]. Tacaíonn staidéir in vitro leis na torthaí seo ina raibh an léiriú ar PrPC cosanta i gcoinne staurosporine nó apoptosis arna spreagadh ag anisomycin [144,146]. Baineann Fragment N1 freisin le neuroprotection i galair néarmheathlúcháin, a phléitear go mion sa chéad chuid eile.

I láthair PrPC ancaire, is féidir PrP athchuingreach (recPrP) comharthaíochtaERK1/2 agus Akt a aslú ar chealla gas mesenchymal a d'fhéadfadh tacú le difreáil neuronal [168], eisfhás neurite a chur chun cinn agus treoir cón fáis axonal a éascú [169].

Le déanaí, tuairiscíodh go gcuireann recPrP fás nórite chun cinn agus imirce cille Schwann tríd an gcosán ERK1/2 [170].

Bhain an gníomhachtú le gabhdóirí NMDA, próitéin íseal-dlúis a bhaineann le gabhdóirí lipoprotein-1 (LRP1), SFKanna, agus gabhdóirí Trk; ba chosúil gur tharla sé go neamhspleách ar PrPC ar ancaire [170].

Sa mheicníocht seo, bhí ról ríthábhachtach ag SFKanna i gcomharthú cille arna dtionscnamh ag recPrP trí ghabhdóirí Trk a ghníomhachtú, atá in aghaidh an tsrutha deERK1/2 [170,171]. Cé go bhfuil easpa gliceasúnaithe in recPrP, d’fhéadfaí a mheas gur analóg oiriúnach de PrP an tseid.

Tá próitéin Prion agus blúirí próitéine prion nasctha le cumarsáid idircheallacha agus comharthaíocht, strus ocsaídiúcháin, agus néarchosaint agus cuireann siad sprioc tarraingteach i láthair maidir le cóireáil agus rialáil na meicníochtaí seo. Mar sin féin, ba cheart staidéir bhreise a dhéanamh chun éifeachtaí na móilíní sin sna meicníochtaí luaite a dheimhniú.

6. Próitéin Prion agus Néarmheathghiniúint

Is éard atá i néar-mheathlú ná caillteanas forásach ar struchtúr nó ar fheidhm na néaróin, a bhféadfadh bás cille a bheith i gceist leis ar deireadh thiar. Ar an leibhéal móilíneach, tá neurodegeneration ceangailte le carnadh próitéiní mífhillte.

Cruthaíonn carnadh comhiomláin próitéine mífheidhm mitochondria, spreagann sé strus ocsaídiúcháin, agus sa deireadh is cúis le hathlasadh ainsealach. Tarlaíonn neurodegeneration i galair ar nós galar prion, PD, agus AD mar gheall ar chomhiomlánú PrPSc [26,172,173], -syn [174-177], agus isoforms A [178,179], agus próitéin tau [180-183], faoi seach.

Fuarthas amach go n-idirghníomhaíonn blúirí próitéine prion nó próitéin prion le gníomhairí comhiomlánaithe i galair neurodegenerative éagsúla ach braitheann a n-róil ar na coinníollacha a ndearnadh staidéar orthu [24,81,184,185].

Tuairiscíodh go gceanglaíonn PrPC raon leathan d’olaigiméirí atá saibhir i leatháin a bhaineann le galair néar-mheathlúcháin [148–150].

Fostaíonn PrPC gabhdóir glutamáit meiteabrópach5 (mGluR5) agus déanann sé idirghabháil ar thocsaineacht a tharchuirtear le holagoiméir trí Fyn kinase [175,186–188].

Is féidir le Fyn kinase gníomhachtaithe fosfarú a dhéanamh ar fho-aonaid GluN2A agus GluN2B de NMDAreceptors, atá hyperactivated ansin agus is cúis le sní isteach cailciam agus bás cille [20,189].

Tá sé léirithe freisin gur féidir le PrPC tocsaineacht oligomer A Fyn kinase-mediated a ghníomhachtú trí idirghníomhú le LRP1 [190]. Mhol staidéar le déanaí sa réimse seo, seachas LRP1, go n-áiríonn an próiseas seo macraglobulin gníomhachtaithe agus gníomhaí plasminogen de chineál fíocháin [191].

Tá sé tugtha le tuiscint ag staidéir go n-eascraíonn ceangal idir comhiomláin próitéine intuaslagtha agus PrPC néarthocsaineacht agus go gcuireann sé bac ar chumas fadtéarmach (LTP) [30,192]. Foilsíodh staidéir fhreasúracha freisin nach dtuairiscíonn aon éifeacht shuntasach ag leibhéil PrPC ar A -inducedLTP i lucha PrP-knockout [193], ablation cille, nó ró-bhrú PrP [194].

Níl na cúiseanna atá leis na neamhréireachtaí seo soiléir ach d'fhéadfadh siad a bheith mar gheall ar úsáid a bhaint as múnlachórais éagsúla agus speicis tocsaineacha nó neamhthocsaineacha [195].Ceanglaíonn oligomers de PrPC ag dhá shuíomh ceangailteach laistigh den chuid solúbtha N-críochfort PrPC, idir iarmhair aimínaigéad 23– 27 agus 92–110 [192,195,196]. Seachas A oligomers, tá sé tuairiscithe go bhfuil PrPC ina ghabhdóir d'olaigiméirí -syn agus comhiomláin tau.

Cosúil le holagaiméirí A, ceanglaíonn PrPC ancaire comhiomláin bheaga intuaslagtha nó fibrilí níos giorra d'olaigiméirí -sine nó comhiomláin tau laistigh den chuid N-teirminéal solúbtha [30,175,185,197–199].Tá sé léirithe freisin go nglactar le fibrilí -sin athchuingreach PrPC.

Léirigh córas samhail gan PrPC iontógáil níos ísle de fibrilí -syn agus -syn i gcomparáid le rialuithe [177,185,197], rud a d'eascair comhiomlánú níos lú -syn, gníomhachtú astroglial, agus caillteanas néaróin dopaminergic in inchinn lucha PrP-knockout [185].

Ina theannta sin, níor léirigh lucha cnag PrP - sin-spreagtha LTP lagú ach cóireáil le frith-PrPantibody cosc ​​-syn-spreagtha LTP lochtanna i múnla PD [175]. Cé go dtacaíonn na staidéir atá luaite le idirghníomhú PrPC agus -syn oligomer, La Vitola et al. léirigh nach raibh PrPC éigeantach maidir le hidirghabháil -syn oligomer éifeachtaí díobhálacha in vitroor in vivo [33].

Cé nach bhféadfaí an neamhréiteach a mhíniú sa staidéar, d'fhéadfadh sé tarlú freisin mar gheall ar úsáid prótacail dhifriúla d'ullmhú comhiomlán intuaslagtha nó úsáid chórais mhúnla éagsúla.

Taispeánadh freisin go raibh PrPC ancaire ina cheangal comhiomláin agus bhí an chuma air go n-éascódh sé a nglacadh [30,198,200]. Léiríodh go laghdódh easpa PrPC nó réamhchóireáil le hantasubstaintí blocála frithPrP an glacadh le comhiomláin tau athchuingreach agus go gcuirfí deireadh le tocsaineacht tau-spreagtha [30,198,200].

Léiríodh i staidéir maidir le blúire PrP athchuingreach N1 i ngalar néar-mheathlúcháin gur féidir leis na móilíní seo oligiméirí A tocsaineacha a cheangal ag réigiúin idir iarmhair aimínaigéad 23–31 agus 95–105.

Neodraíonn Fragment N1 oligaiméirí A tocsaineacha trí iad a urghabháil sa spás eischeallach agus laghdaítear tocsaineacht a tharchuirtear le holagaiméirí [61,195,201–204]. Tugadh faoi deara freisin éifeachtaí cosantacha blúirí N1 in vivo i lucha a nochtar do ghéarthocsaineacht spreagtha [203]. Thug Beland agus coworkers faoi deara méaduithe ar an -cleavageof PrPC in brains na n-othar AD [205].

Toisc go gceanglaíonn an blúire N1 go mór le holagaiméirí A, féadfar a léiriú go ngníomhaíonn an scoilteacht go cosantach i bhforbairt galair [205] ach cuireann cosc ​​ar tháirgeadh N1 dul chun cinn AD chun cinn [42].

Laghdaíonn shedding PrP an leibhéal PrPC cille-ancaire [78]. Mar thoradh air seo laghdaítear leibhéal an tsubstráit le haghaidh macasamhlú prion agus leibhéal laghdaithe an ghabhdóra do thócaiteoirí [85,206].

Cosúil le blúire N1, creidtear freisin go bhfuil PrP seid cosanta i ngalar prion agus galair néar-mheathlúcháin eile [40,79,81]. Mar a luadh sa chuid roimhe seo, tá recPrP cosúil leis an chaillfidh PrP.

Cé nach bhfuil gliocáin ann, féadfar an t-oideas a úsáid mar mhúnla chun ról an chaillfidh PrP i galair a thuar. Fuarthas amach gur mhéadaigh RecPrP forbairt synapses agus eisfhás néarít i láthair PrPC ancaire [170,207].

Cosúil le blúirín N1, chuir recPrP bac freisin ar fhoirmiú oligomer A agus neodraigh sé tocsaineacht oligomer A i múnla AD [203]. Léirigh staidéir in vitro ag baint úsáide as recPrP agus a dhíorthaigh go bhfuil na fearainn N-críochfort agus C-críochfort PrP ag teastáil chun fadú fibril A a chosc go héifeachtach [202,208] agus go dtacaíonn siad le ról cosanta PrP an chaillfidh chun cosc ​​a chur ar fhoirmiú fibril A.

Taispeánadh freisin go nascann RecPrP comhiomláin tau agus -synoligomers agus go bhféadfadh sé a dtocsaineacht a neodrú [30]. Cé go bhfeidhmíonn doirteadh PrPC go cosantach, d’fhéadfadh gníomhaíocht bhitheolaíoch dhiúltach mar athlasadh sa CNS a bheith mar thoradh ar sheideadh feabhsaithe PrPC [83,209]. Jarosz-Griffiths et al. [82] tuairisc a thabhairt le déanaí ar ról cosantach PrPshedding.

Thuairiscigh na húdair gur laghdaigh cnagadh siRNA-idirghabhála ADAM10 PrPCshedding agus mhéadaigh sé ceangailteach oligomer A, ach chuir acitretin chun cinn PrPC shedding agus laghdaigh ceangailteach oligomer A sna cealla neuroblastoma agus i gaschealla iolracha spreagtha ag an duine [82].

I bpáipéar le déanaí le Linsenmeier et al., rinne na taighdeoirí measúnú ar ról na múnlaí indifferent PrP a chaillfidh [81]. Ag baint úsáide as antashubstaint pholaclónach sPrPG228 a d'aithin go sonrach PrP muiríne dar críoch G228 [210] thaispeáin siad i lucha prion-ghalar, go gcailleann siad PrPcolocalized le PrPSc i plaiceanna amyloid. Cosúil leis an múnla de ghalar prion, dáileadh PrP chaillfidh freisin ar thaiscí A i brains na lucha 5xFAD áit a bhfuarthas é boundto A oligomers agus le feiceáil i lár go leor plaiceanna amyloid.

Mar gheall ar an eolas sa réimse seo go dtí seo, mhol na húdair go bhféadfadh PrP a chailltear go fiseolaíoch gníomhú go cosantach i ngalar prion agus AD trí olagaiméirí tocsaineacha a bhlocáil agus/nó trína deascadh gan fosuithe neamhthocsaineacha [81,211].

Féadfaidh RecPrP agus N1 bac a chur ar A oligomerization freisin, neodrú cíteatocsaineacht oligomers A preexisting, cosc ​​a chur ar oligomers ceangailteach le dromchla cille PrPC, agus a tharrtháil lagú A-spreagtha LTP [212].

Ós rud é go bhfuil suíomhanna nasctha molta d'olaigiméirí próitéine i recPrP agus N1 araon, tuairiscíodh go gceanglaíonn an dá mhóilín -syn oligomersas chomh maith le hidirghabháil a dhéanamh ar chomhchnuasaigh -syn oligomers agus amyloid-oligomers a bhaineann le AD [199].

Tá PrPC saibhrithe i vesicles extracellular (EVs) [128,213,214]. Is beag atá ar eolas maidir le feidhmeanna fiseolaíocha PrPC in EVs. Tá sé molta ag roinnt staidéir go gcosnaíonn inEVs PrPC cealla ar thocsaineacht A [214-217].

Níl an mheicníocht taobh thiar de neodrú oligomers A tocsaineach ag EVs; mar sin féin, glactar leis go bhfuil sé cosúil leis an bpróiseas recPrP nó N1-idirghabhálaithe.

Tá sé beartaithe go ngabhfaidh PrPC exosomal A oligomers ag an réigiún N-críochfort PrP (iarmhair aimínaigéad 23-31 agus 95-105) [203], neodrú na n-olagóiméirí, cuireann sé foirmiú fibrilí A chun cinn agus rialaíonn sé inmheánú agus díghrádú na gcomhiomlán. ag microglia [214–217].

Toisc gur léiríodh go gceanglaíonn recPrP agus PrPC ar ancaire oligiméirí tau agus -syn [30], táthar ag súil go ngníomhóidh PrPanna eiseasómacha ar an mbealach céanna. Trí olagaiméirí tau nó -syn tocsaineach saor in aisce a cheangal sa spás eischeallach, cuireann PrPanna eisosómacha cosc ​​ar cheangal oligiméir thocsaineach le PrPC ancaire agus cuireann sé bac ar chomharthaíocht thocsaineach i CNS othar a bhfuil galair orthu.

Tá eiseasóim a bhaineann le PrPSc tógálach agus tá baol ann go leathfaidh siad galar prion [218–222]. Cé nach bhfuil staidéar neamhdhíreach ann go fóill, d'fhéadfadh PrPC eiseasómach athlasadh CNS a spreagadh freisin. Ní mór tuilleadh oibre a dhéanamh chun scrúdú a dhéanamh ar ghníomhaíochtaí bitheolaíocha eile a d’fhéadfadh a bheith ag PrPC eiseasómach.

For more information:1950477648nn@gmail.com