Cosc ar Scléaróis Chlathánach Amiotrófach: léargais ó Ghalair Néar-mheathlaithe Réamhshiomptómacha

Tá dul chun cinn suntasach déanta maidir le tuiscint a fháil ar an gcéim réamhshiomptómach de scléaróis cliathánach amyotrophic. Cé nach bhfuil go leor ar eolas fós, tugann dul chun cinn i ngalar néarmheathlúcháin eile léargais luachmhara. Go deimhin, tá sé ag éirí níos soiléire go bhfuil tréimhse réamhshiomptómach nó prodromal de réanna éagsúla ag teacht roimh na siondróim chliniciúla dea-aitheanta de ghalar Alzheimer, galar Parkinson, galar Huntington, atrophy mhatánach dhromlaigh, agus néaltrú frontotemporal, ar lena linn. tagann próiseas galair chun cinn, le hathruithe cúiteacha bainteacha agus cailliúint iomarcaíochta córas dúchasach. Léiríonn príomhléargais ó na galair seo deiseanna le haghaidh fionnachtain i scléaróis cliathánach amyotrófach. Mar thoradh ar fhorbairt bithmharcóirí a léiríonn amyloid agus tau tháinig athrú ar an ngalar Alzheimer a shainmhíniú bunaithe ar histeapaiteolaíocht tátal a bhaint as. Tá galar Parkinson uathúil i measc na ngalar néarmheathlúcháin i líon agus éagsúlacht na bithmharcóirí neamhghéiniteacha de ghalar réamhshiomptómach, go háirithe neamhord iompair codlata REM. Baineann galar Huntington leas as an gcumas uainiú dóchúil an ghalair a léirítear go cliniciúil a thuar bunaithe ar aois agus fad athrá CAG mar aon le marcóirí néaríomháithe iontaofa atrophy. Leag trialacha cliniciúla atrophy mhatánach dhromlaigh béim ar luach bunathraithe na luath-idirghabhála teiripeacha, agus léiríonn staidéir ar néaltrú frontotemporal ról difreálach bithmharcóirí bunaithe ar ghéinitíopa. D’athródh dul chun cinn comhchosúil i scléaróis cliathánach amyotrófach ár dtuiscint ar phríomhimeachtaí pataigineas, rud a chuirfeadh dlús mór leis an dul chun cinn i dtreo galair a chosc. Braitheann bitheolaíocht scléaróis cliathánach amyotrófach réamhshiomptómach a dhíscríobh ar chreat coincheapúil soiléir chun céimeanna is luaithe an ghalair a shainiú. D’fhéadfadh scléaróis cliathánach amyotrófach a léireofar go cliniciúil teacht chun cinn go tobann, go háirithe ina measc siúd a mbíonn sócháin ghéiniteacha acu a bhaineann le scléaróis cliathánach amyotrófach atá ag dul chun cinn go tapa. Mar sin féin, d’fhéadfadh an galar teacht chun cinn níos mó de réir a chéile, ag nochtadh tréimhse prodromal de lagú mótair éadrom roimh an bhfein-chomhshó go galar a léiríonn go cliniciúil. Mar an gcéanna, d’fhéadfadh lagú cognaíocha agus iompraíochta, nuair a bhíonn sé i láthair, teacht chun cinn de réir a chéile, ag teacht chun cinn trí thréimhse prodromal de lagú cognaíoch éadrom nó lagú éadrom iompraíochta sula dtéann sé ar aghaidh chuig scléaróis cliathánach amyotrófach. Tá bithmharcóirí ríthábhachtach chun staidéar a dhéanamh ar scléaróis cliathánach amyotrófach réamhshiomptómach agus tá siad ríthábhachtach d’iarrachtaí chun idirghabháil theiripeach a dhéanamh sula dtagann galar is léir go cliniciúil chun cinn. Cruthaíonn úsáid bithmharcóirí neamhghéiniteacha, áfach, dúshláin a bhaineann le comhairleoireacht, toiliú feasach, torthaí a chur in iúl, agus cosaintí teoranta a thugtar leis an reachtaíocht atá ann cheana. Féadfaidh taithí ó thástáil ghéiniteach réamhshiomptómach agus ó chomhairleoireacht, agus na cosaintí dlíthiúla in aghaidh idirdhealaithe bunaithe ar shonraí géiniteacha, a bheith mar threoir. Ag tógáil ar an méid atá foghlamtha againn—go ginearálta ó ghalair néar-mheathlúcháin réamhshiomptómacha eile agus go háirithe ó iompróirí sóchán géine scléaróis cliathánach amyotrófach—cuirimid i láthair treochlár chuig idirghabháil luath, agus b’fhéidir fiú cosc ​​ar ghalair, do gach cineál scléaróis cliathánach amyotrófach.

Eochairfhocail: neurodegeneration; scléaróis cliathánach amyotrophic (ALS); réamhshiomptómach ; galair a chosc

Éifeachtaí galar Cistanche-Anti Parkinson

Cliceáil anseo chun táirgí Cistanche a fheiceáil

【Iarr tuilleadh】 Ríomhphost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Réamhrá

Le fianaise atá ag teacht chun cinn ó staidéar a dhéanamh ar a lán galair néar-athlúcháin tá sé soiléir go leor go bhfuil tréimhsí aitheanta roimh na siondróim chliniciúla dea-aitheanta de ghalar Alzheimer, galar Parkinson, galar Huntington, néaltrú frontotemporal (FTD) agus scléaróis cliathánach amyotrophic (ALS). ré athraitheach nuair a bhíonn próiseas an ghalair bhunúsach gníomhach in ainneoin nach bhfuil airíonna éadroma, prodromalacha. D’fhéadfadh an rud céanna a bheith fíor freisin i gcás gach duine seachas an cineál is déine de atrophy mhatánach dhromlaigh (SMA). Bhí tionchar domhain ag an tuiscint seo, rud a léirigh dícheangal idir láithreacht galair ag na leibhéil mhóilíneacha, cheallacha agus líonra i gcoinne a léirithe cliniciúla, agus an dara ceann faoi thionchar ag próisis oiriúnaitheacha éagsúla a cheadaíonn lamháltas feidhmiúil in ainneoin na paiteolaíochta bunúsacha. De bharr an mhéadaithe ar dheiseanna agus ar chumas staidéar a dhéanamh ar chéimeanna réamhshiomptómacha na ngalar seo (Fíor 1) tá spéis mhéadaithe sa fhéidearthacht go bhféadfadh idirghabháil luath theiripeach - nó fiú cosc ​​- an dóchas is fearr a thabhairt do na milliúin a bhfuil baint acu leis na galair néar-mheathlúcháin seo.

Bhí an cúlra seo mar spreagadh don Chéad Cheardlann Idirnáisiúnta Réamhshiomptómach ALS (27 Eanáir 2020, i Miami, FL; Ábhar Forlíontach) agus ar a bhfuil an páipéar seo bunaithe. Ar an gcéad dul síos, déanaimid athbhreithniú ar staid na páirce chomh maith le heispéiris agus ceachtanna arna roinnt ag lucht freastail a dhéanann staidéar ar na céimeanna réamhshiomptómacha de ghalair néar-mheathlúcháin éagsúla agus a n-ábharthacht do staidéar ALS réamhshiomptómach. Déanaimid achoimre ansin ar ár moltaí maidir le staidéar a dhéanamh ar léiriú mótair, cognaíocha agus iompraíochta ar ALS luath; a thábhachtaí atá bithmharcóirí don iarracht seo; na dúshláin a bhaineann le comhairleoireacht ghéiniteach agus bithmharcála; na himpleachtaí eiticiúla, dlíthiúla agus sóisialta ábhartha; agus breithnithe maidir le hidirghabháil luath nó trialacha cliniciúla um chosc galar a dhearadh.

Galair neurodegenerative réamh-symptomatic

Galar Alzheimer

Buntáistí cistanche tubulosa-Galar in aghaidh Alzheimer

Is é galar Alzheimer an neamhord néar-mheathlúcháin is coitianta a thosaíonn daoine fásta, agus tagann na hairíonna chun cinn go hiondúil nuair a bhíonn daoine aonair i lár na seachtóidí. Tá céim prodromal roimh an siondróm cliniciúil de ghalar Alzheimer, a chuimsítear faoin rúibric de lagú cognaíocha éadrom (MCI), lipéad siondrómach nach gá go gciallódh galar Alzheimer mar an etiology bhunúsach. Ina dhiaidh sin, féadfaidh céim den ghalar a dtugtar galar réamh-MCI1 nó galar réamhchliniciúil Alzheimer air uaireanta roimh an MCI. Tá suim ag méadú freisin i meath suibiachtúil cognaíocha mar staid riosca roimh MCI.2-5 Is treallach an chuid is mó de ghalar Alzheimer; Is ionann sócháin géine ceannasacha uathsómacha, i bpróitéin réamhtheachtaithe amyloid (APP), presenilin-1 (PSEN1), nó presenilin-2 (PSEN2), agus 55 faoin gcéad de na cásanna. De ghnáth is cúis leis na sócháin seo galar a thosaíonn níos luaithe (sna daichidí agus caogaidí), agus bíonn treá 100 faoin gcéad . Déantar an t-idirghabháil go déanach ar ghalar Alzheimer treallach, go páirteach ar a laghad, ag apolipoprotein-E (APOE) le trí fhoirm ailléileacha: APOE2 (cosanta), APOE3 (neodrach) agus APOE4 (riosca méadaithe do ghalar Alzheimer). Tugann ailléilí so-ghabhálachta iomadúla eile riosca beag ach méadaithe maidir le galar Alzheimer a fhorbairt.6 San am a chuaigh thart, rinneadh ‘galar Alzheimer is dócha’ nó ‘néaltrú galar Alzheimer’ a dhiagnóisiú bunaithe ar an siondróm cliniciúil tipiciúil de laguithe forásacha in dhá shainréimse cognaíocha nó níos mó, i.e. lena n-áirítear feidhmeanna cuimhne, feidhmiúcháin, teanga, agus físspásúla, rud a fhágann lagú ar an bhfeidhm laethúil,7 le néaríomháú tacaíochta agus bithmharcóirí CSF nuair atá siad ar fáil. Déantar MCI, ina dhiaidh sin, a dhiagnóisiú bunaithe ar lagú oibiachtúil cognaíocha i ngné amháin ar a laghad den chognaíocht, mar aon le tuairisc laghdaithe ón othar, faisnéiseoir nó cliniceoir, in éagmais lagú feidhme suntasach.8 Tá obair shuntasach déanta chun tréithriú a dhéanamh ar ghnéithe luatha an ghalair éadrom Alzheimer lena n-áirítear MCI (agus fiú réamh-MCI). Athraíonn an ráta dul chun cinn ó lagú cognaíoch go MCI idir 3 faoin gcéad agus 6 faoin gcéad in aghaidh na bliana,9 agus athraíonn an ráta dul chun cinn ó MCI go néaltrú ó 5 faoin gcéad go 20 faoin gcéad in aghaidh na bliana le formhór na staidéar ag tabhairt le fios raon 10-15 faoin gcéad.10 Braitheann rátaí comhshó go mór ar aois; i láthair galar Alzheimer, féadfaidh bithmharcóirí, 3- agus 5-rátaí dul chun cinn bliana a bheith chomh hard le 35 faoin gcéad agus 85 faoin gcéad, faoi seach.11 Roimhe seo, bhí an diagnóis de 'galar Alzheimer cinnte' teoranta do iad siúd a bhfuil fianaise iarbháis acu ar phlaiceanna néaracha agus ar thunlaí néarfibrillary. Le déanaí, áfach, tá athrú tagtha ar choincheapú galar Alzheimer laistigh de chreat ATN [amyloid (A), tau (T), agus neurodegeneration (N)], a shainíonn galar bunaithe ar A agus T, agus a shainíonn dul chun cinn bunaithe ar N.12,13 Éascaíodh an dul chun cinn seo trí fhorbairt bithmharcóirí a léiríonn bunbhitheolaíocht an ghalair Alzheimer, bearta CSF A agus T ar dtús, ach le déanaí déantar ligands PET a cheadaíonn íomháú in vivo A agus T. N a chinneadh trí Tomhais MRI de atrophy inchinn nó hypometabolism ar fluorodeoxyglucose PET, agus d'fhéadfadh trí ingearchló CSF nó slabhra fola neurofilament solais (NFL). Tá éagsúlacht ag NfL i measc iompróirí sóchán ó iompróirí neamhshócháin 16 bliana roimh EYO.15 Ar bharr an bhunaicmithe bhitheolaíoch seo tá sé ag céimniú de réir gnéithe cliniciúla atá, cé go bhfuil siad comhghaolaithe le staid ATN, neamhspleách ar an gcreat bitheolaíoch.16 Tá an creat ATN mar sin tar éis tiomáinte ag athrú paraidíme i dtreo coincheapú a dhéanamh ar ghalar Alzheimer mar aonán bitheolaíoch, seachas mar aonán cliniciúil-phaiteolaíoch.12 Tá taighde fairsing ar bun chun teiripí modhnaithe galair a fhorbairt, agus is réimse gníomhach imscrúdaithe é seo, ag díriú go príomha ar A agus T mar theiripeach. spriocanna.17 Agus bithmharcóirí ar fáil do A, T, agus N, tá na trialacha cliniciúla seo ag éirí níos sofaisticiúla, ag baint úsáide as critéir bhithmharcála le haghaidh iontrála chomh maith le bearta toraidh. Go deimhin, bhí faomhadh luathaithe an FDA ar aducanumab, antashubstaint mhonaclónach a cheanglaíonn foirmeacha comhiomlána amyloid-b, bunaithe ar ísliú amyloid, bithmharcóir ar phaiteolaíocht galar Alzheimer, leis an tuairim go mbeadh sé 'dóchúil go réasúnach a thuar'. sochar cliniciúil. Tá conspóid shuntasach ann mar gheall ar an bhformheas seo ós rud é nach bhfuil an tairbhe chliniciúil léirithe go fóill.18–20 Cé gur chuimsigh lipéad tosaigh an FDA tásc leathan do ghalar Alzheimer, tá sé cúngaithe ó shin chun othair a bhfuil MCI nó néaltrú éadrom orthu de bharr galar Alzheimer a áireamh, rud a léiríonn an daonra trialach cliniciúla. Aithnítear léirithe cliniciúla níos luaithe de ghalar Alzheimer (eg MCI nó meath cognaíoch suibiachtúil) siar an tairseach braite cliniciúil chun idirghabháil níos luaithe i dtrialacha cliniciúla a cheadú. Ar an mbonn tuisceana gur dóichí go n-éireoidh le díriú teiripeach níos luaithe ar phróiseas an ghalair bhunúsach, tá sé ríthábhachtach gnéithe cliniciúla a bhrath go luath. Tá go leor trialacha ar siúl anois ina bhfuil rannpháirtithe a bhfuil amyloid-dearfach orthu ach nach bhfuil lagú cognaíocha acu, agus cuirfidh na trialacha modhnaithe galar seo eolas ar chosc féideartha ar ghalar Alzheimer shiomptómach.21–23

galar Parkinson

Buntáistí a bhaineann le cistanche tubulosa - galar Frith Parkinson

Is é galar Pharkinson an dara galar néarmheathlúcháin is coitianta, a dhéanann difear do 1-2 faoin gcéad den daonra os cionn 65 bliain d’aois.24 Is treallach an chuid is mó de ghalar Parkinson, ach tá stair teaghlaigh i 15 faoin gcéad de na hothair. Tá cúis ghéiniteach inaitheanta le fáil i 7 faoin gcéad ,25 le sócháin i LRRK2, GBA, PRKN (parkin), SNCA, agus PINK1 is coitianta gafa.26 Tá líon suntasach agus éagsúlacht marcóirí cliniciúla agus bithmharcóirí de ghalar Parkinson luath, ag déanamh tá sé uathúil i measc galair néar-mheathlúcháin. Tá baint ag caillteanas olfactory, ceann de na chéad mharcóirí atá doiciméadaithe le galar Parkinson a thuar, le baol coibhneasta de ghalar Parkinson/néaltrú le coirp Lewy.27 D’fhéadfadh caillteanas olfactory tosú chomh luath le 20 bliain roimh ghalar Parkinson cliniciúil. 28 B'fhéidir go bhfuil foighne níos faide fós ag constipation, cé go bhfuil baint aige le riosca coibhneasta níos ísle (2.5),28-30 rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh sé a bheith ina fhachtóir riosca galar Parkinson agus ina mharcóir prodromal. Tá baint ag athróga uathrialacha eile, lena n-áirítear mífheidhm urinary agus erectile, le galar Parkinson, cé go bhfuil riosca coibhneasta níos ísle acu. Tá riosca an-ard ag baint le hipeartheannas orthostatic neurogenic atá deimhnithe ag saotharlann, le suas le 10 faoin gcéad de na hothair a bhfuil tionchar orthu ag fean-tiontú in aghaidh na bliana.31 Tá baint measartha ag lagú mótair subtle le galar Parkinson ar scrúdú neamh-shaineolaithe (riosca coibhneasta=1.9). , le comhcheangal níos láidre má dhoiciméadaíonn saineolaithe cliniciúla subtle par parkinsonism (riosca coibhneasta=8).32 Tá baint ag cailliúint iompróir dopamine ar íomháú le riosca coibhneasta 18-huaire de ghalar Parkinson.33 Bithmharcóirí MRI nua agus Tá gealltanas suntasach ag diagnóisí fíocháin-bhunaithe (go háirithe bithóipse craicinn agus measúnachtaí síolú synuclein). Murab ionann agus galair néarmheathlúcháin eile, is lú an seans go ndéanfaidh NfL galar Parkinson a thuar, toisc nach bhfuil ach méadú measartha ar na leibhéil, ar a mhéad. D’fhéadfaí NfL a úsáid, áfach, i ndiagnóis dhifreálach sionúicléineapaite prodromal, toisc go bhfuil méaduithe láidre i NfL ag galair néar-mheathlúcháin atá ag dul chun cinn níos gasta (m.sh. atrophy ilchórais). neamhord iompraíochta codlata. Léiríonn staidéir fhadtéarmacha go ndéanann 480 faoin gcéad d’othair a bhfuil neamhord iompair codlata REM orthu forbairt ar shínúicléineapaite néarmheathlúcháin (.i. galar Parkinson, néaltrú le colainn Lewy, nó atrophy córais iolracha).35 Sainmhíníonn na clinicí/bithmharcóirí seo láithreacht siondróm ina bhfuil airíonna/ tá comharthaí an ghalair soiléir (galar pródromal Parkinson), ach ní leor é chun diagnóis chliniciúil galar Parkinson a cheadú. Chomh maith leis an staid prodromal seo, aithníonn an Cumann Idirnáisiúnta Parkinson agus Neamhoird Gluaiseachta (MDS) staid réamhchliniciúil, inar cuireadh tús le néar-mheathlú, ach nach bhfuil comharthaí/comharthaí cliniciúla tagtha chun cinn go fóill.36 Níl céimeanna réamhchliniciúla insainithe faoi láthair, toisc go n-éiríonn formhór na mbithmharcóirí. neamhghnácha ach amháin ag céimeanna prodromal. Mar a luadh cheana, áfach, tá ar a laghad 16 mharcóir cliniciúla bunaithe go hionchasach nó bithmharcóirí de ghalar prodromal.29 Toisc go dtosaíonn néar-mheathlú a bhaineann le galar Parkinson go ginearálta lasmuigh de na limistéir mhótair dopaminergic (sa bolgán/núicléas olfactory, cruach inchinn íochtair, agus córas uathrialach imeallach. ), tá an chuid is mó de na marcóirí neamh-mhótair. Thairis sin, is féidir leis an stát prodromal a bheith an-fhada; is é 10 mbliana an meánréimhse agus léiríonn go leor othar comharthaí subtle 15-20 bliain sula ndéantar diagnóis chliniciúil ar ghalar Parkinson.36 Aithníonn an chuid is mó de na marcóirí prodromal galar Parkinson gach synucleinopathies prodromal, lena n-áirítear néaltrú le comhlachtaí Lewy agus atrophy córas iolrach (suntasach, néaltrú le Ní mheastar go bhfuil comhlachtaí Lewy agus galar Parkinson mar riochtaí comheisiatach a thuilleadh de réir critéir MDS37). D'fhorbair an MDS critéir taighde le haghaidh galar Parkinson prodromal. Ceapadh na critéir seo chun fadhb ar leith a réiteach, is é sin, raon leathan de mharcóirí an-éagsúlachta a bheith ann le láidreachtaí tuartha an-difriúla. Baineadh úsáid as aicmitheoir naı¨ve Bayesian chun dóchúlacht galar Parkinson prodromal duine aonair a mheas. Gcéad dul síos, sainaithnítear an riosca bunlíne maidir le galar Parkinson prodromal bunaithe ar aois. Ansin, cuirtear tástálacha diagnóiseacha le haghaidh marcóirí ar ghalar Parkinson prodromal go seicheamhach; Méadaíonn tástálacha dearfacha an dóchúlacht go dtarlóidh galair (de réir láidreachta a bhraitheann ar a luach réamh-mheastacháin), ach laghdaíonn tástálacha diúltacha an dóchúlacht. Má shroichtear an tairseach dóchúlachta 80 faoin gcéad, déantar diagnóisíodh galar prodromal Parkinson. Tá na critéir seo bailíochtaithe anois i roinnt staidéar a fuarthas amach go bhfuil an luach réamh-mheasta dearfach ard (ie nuair a dhéantar an diagnóis, tá seans ard ann go bhfuil galar Parkinson cliniciúil ann). Braitheann íogaireacht, áfach, go hiomlán ar na marcóirí a measúnaíodh; go ginearálta, toisc go bhfuil galar Parkinson sách neamhchoitianta, ní féidir ach marcóirí an-chumhachtacha (neamhord iompair codlata REM, íomháú iompróir dopamine, etc.) an dóchúlacht go dtarlóidh galar Parkinson prodromal suas go dtí an tairseach 80 faoin gcéad a mhéadú.

Figiúr 1 Téarmaíocht a úsáidtear go coitianta i galair néar-mheathlúcháin éagsúla. Bhain fifields éagsúla úsáid as téarmaí difriúla chun cur síos a dhéanamh ar an gcéim prodromal den ghalar a thagann roimh ghalar follasach cliniciúil. Maidir le galar Alzheimer (AD), galar Parkinson (PD), galar Huntington (HD) agus FTD, ainmnítear an tréimhse seo mar MCI, galar Parkinson prodromal, galar prodromal Huntington agus FTD prodromal, faoi seach ly. I bpearsa éigin, cuimsíonn FTD prodromal cognaíocht MCI agus iompar MCI araon. Ar an gcaoi chéanna, tá gach ceann de na neamhoird seo tréithrithe ag céim níos luaithe fós de ghalar asymptomatic (réamh-MCI, galar Parkinson preclinical, galar Huntington réamh-shiomptómach agus FTD preclinical, faoi seach), ina bhfuil comharthaí cliniciúla agus comharthaí as láthair, ach bithmharcóir. féadfaidh fianaise a bheith i láthair. Níl an téarmaíocht do SMA sainmhínithe chomh maith céanna.

Galar Huntington

Is neamhord néarmheathlúcháin ceannasach uathshómach é galar Huntington de bharr athfhairsingiú CAG-trínúicléatíde sa ghéin huntingtin (HTT) ar chrómasóim 4.38 Léirítear galar Huntington go cliniciúil ag an triad de léirithe mótair, cognaíocha agus síciatracha.39 Léirithe géiniteacha tuarthacha d'éirigh le tástáil céim prodromal a shainmhíniú, lena n-eascraíonn athruithe mímhótair, cognaíocha agus mothúchánacha sula mbíonn na comharthaí eachtarphirimidiúla mótair (agus cognaíocha) sách dian chun diagnóis chliniciúil a dhéanamh ar ghalar Huntington.40 –47 Téann tréimhse réamhshiomptómach roimh an ngalar Prodromal Huntington, gan aon chomharthaí ná comharthaí inchurtha i leith galar Huntington. Le chéile, cuimsíonn na céimeanna réamhshiomptómacha agus prodromal galar Huntington réamhléiritheach. Go traidisiúnta is ar chomharthaí mótair a bhí diagnóis chliniciúil an ghalair fhollasaigh Huntington bunaithe, agus rinneadh ‘scór iomlán mótair’ (raon 0–124) a chainníochtú ar dhéine an neamhord gluaiseachta eachtarphirimidigh. I gcodarsnacht leis sin, bhí an staidéar ar iompróirí leathnaithe CAG-athléirithe réamhléiritheacha agus daoine aonair a bhfuil stair teaghlaigh de ghalar Huntington acu ag brath ar scála 'muinín diagnóiseach', le neamhghnáchaíochtaí mótair rátáilte mar 0=gnáth (gan aon neamhghnáchaíochtaí mótair). ; 1=mínormáltachtaí mótair neamhshonracha; 2=mínormáltachtaí mótair a d’fhéadfadh a bheith mar chomharthaí de ghalar Huntington (muinín 50–89 faoin gcéad); 3=mínormáltachtaí mótair ar comharthaí dóchúla de ghalar Huntington iad (muinín 90-98 faoin gcéad); agus 4=mínormáltachtaí mótair ar comharthaí aonchiallacha iad de ghalar Huntington (muinín 599 faoin gcéad).49 Níos déanaí, mhol Tascfhórsa den MDS go gcuirfí athruithe cognaíocha mar chomhpháirteanna tábhachtacha de dhiagnóisiú galar Huntington, rud a d'uasghrádaigh go héifeachtach roinnt díobh. daoine aonair 'réamhshiomptómacha' go pródromal roimhe seo, agus roinnt daoine 'prodromal' chun galar a léiriú.49 D'fhéadfaí an aois ag a bhfeicfear galar Huntington follasach a thuar ag baint úsáide as an fad CAG-athdhéanta. Athróg úsáideach chun staidéar a dhéanamh ar stair an dúlra is ea an scór Táirge Aois CAG (CAP), arna ríomh mar aois (CAG – L), áit arb é an aois an aois reatha, is é CAG an fad athrá, agus is tairiseach é L gar do thairseach CAG. fad le haghaidh tosú an ghalair Huntington. Athraíonn an luach a roghnaítear do L i measc taighdeoirí ach go ginearálta tá sé gar do 30. Mar is léir ón bhfoirmle, dá airde an fad CAG, is airde an scór CBT ag aois ar bith. Is féidir smaoineamh ar scór CBT mar thomhas ar nochtadh carnach d'éifeachtaí an athuair CAG leathnaithe.39,50,51 Dá airde an scór CBT, is amhlaidh is gaire don am atá an duine aonair le fean-chomhshó chun galar Huntington a léiriú go cliniciúil.52 Géiniteach cuireann modhnóirí freisin leis an éagsúlacht in aois tosaigh agus ráta dul chun cinn.53 Le comhsheasmhacht iontach i staidéir aonair-54 agus ilionaid mar PREDICT-HD55 agus TRACK-HD, 56 léiríonn MRI struchtúrach go bhfuil atrophy an striatum agus tosaíonn réigiúin inchinn eile 15 bliana ar a laghad roimh theacht chun cinn galar Huntington a léirítear go cliniciúil, ag scór CBT de 200. Tá atrophy forásach na réigiún seo thar a bheith seasta, ag baint amach 40-50 faoin gcéad nuair a thosaigh mótair. Is féidir le méid an striatum sa tréimhse réamhfhollasach an t-am a thuar go dtosóidh mótair fiú tar éis fad CAG-athdhéanta a áireamh.57 Tá CSF agus bithmharcóirí fola thar a bheith éifeachtach maidir le stair nádúrtha a rianú agus freagairt ar theiripí i ngalar Huntington. Is féidir HTT sómach (mHTT), a dhíorthaítear ó néaróin atá ag fáil bháis 58 agus atá i láthair ag tiúchan femtomolar i CSF, a thomhas le híogaireacht ard agus le cruinneas.58–60 Tá sé ardaithe i ngalar Huntington, sna céimeanna réamhléiritheacha agus follasacha araon. le meath cliniciúil, agus comhghaolann sé le marcóirí degeneration neuronal. Chuir cainníochtú MHTT CSF fianaise riachtanach ar fáil freisin ar rannpháirtíocht sprice sa chéad triail ar theiripe íslithe HTT.61 Méadaítear NfL freisin i CSF galar Huntington, 62-64 ach tá conair eile aige; agus is cosúil go mbeidh éifeacht thuarthach níos cumhachtaí ag leibhéil CSF ar stádas galair sa todhchaí.65 Is iontach an rud é go méadaíonn leibhéil NfL fola de réir mar a théann siad chun cinn, lena n-áirítear i ndaoine aonair réamhléiritheacha thar 10 mbliana ó thús tuartha, agus baineann siad freisin le dul chun cinn cliniciúil, atrophy inchinn agus teacht chun cinn galair chliniciúil.62 Le déanaí, léiríodh go bhféadfadh athruithe ar neuromodulators peiptíde ar leith i CSF na chéad mharcóirí rannpháirtíochta néaróin spíonacha meánacha striatal a bhfuil baint tosaíochta acu le galar Huntington go luath, rud a d'éascaigh tuilleadh staidéir ar stair an dúlra agus b'fhéidir. teiripe turgnamhach.66,67 Forbraíodh cuir chuige bunaithe ar oligonucleotide Antisense chun díriú ar mRNA HTT trí mhodhanna cur chuige nach mbaineann go sonrach le hailéilí (Tominersen/Roche) agus cur chuige a bhaineann go sonrach le ailléilí sóiteáin (Eolaíochtaí Beatha Tonn). Spreag torthaí gealltanais chéim 1/2a61 triail chéim 3 (GENERATION HD1), ach ar an drochuair cuireadh stop leis seo mar gheall ar thorthaí cliniciúla a bhí ag dul in olcas sna grúpaí cóireáilte, rud a d’ardaigh an cheist an raibh na drochthorthaí mar gheall ar leagadh HTT den chineál fiáin nó as. -sprioc-éifeachtaí. Cuireadh stop freisin le dhá thriail oligonucleotide antisense eile le Wave, cé go leanann an tríú cuid, ag baint úsáide as cnámh droma difriúil, mar a dhéanann roinnt straitéisí teiripeacha eile. In ainneoin na gcruachás seo, tá suim ag méadú i bhféidearthacht staidéir luath-idirghabhála sa daonra réamhléiritheach.

Luibheanna Superman galar cistanche-Anti Parkinson

Atrophy matáin an dromlaigh

Is galar neuromuscular cúlaitheach autosomal é SMA arb é is sainairíonna é díghiniúint fhorásach néaróin mhótair in adharc roimhe chorda an dromlaigh agus gas na hinchinne, a eascraíonn i laige matáin agus atrophy.68 I SMA clasaiceach, scriostar homaisigeach nó sócháin heitrisigeacha cumaisc sa ghéine SMN1 ar chrómasóim 5q13 cosc a chur ar tháirgeadh próitéine néaróin mhótair ar fhad feidhme lán-fhad, atá riachtanach do mharthanas agus feidhm néaróin mhótair.69 Tá comhghaolú contrártha go garbh idir tosú an ghalair agus an ráta forchéimnithe agus líon na gcóipeanna den ghéine SMN2, géine paralogach táirgeann sé 10 faoin gcéad de phróitéin fheidhmiúil/cóip.70 Léirítear SMA mar chontanam de dhéine feinitíopach a rangaíodh go stairiúil, bunaithe ar aois nuair a thosaigh na siomptóim agus an ghnóthachtáil feidhme is airde, le cúig fhochineál sa raon ón bhfeinitíopa is déine le tosú réamhbhreithe (cineál 0) go dtí an feinitíopa is éadrom le tosú an duine fásta (cineál 4). Bíonn tréimhse saor ó shíomptóim tar éis breithe an chuid is mó de dhaoine aonair a bhfuil SMA cineál 1 acu, arb ionann é agus thart ar 50-60 faoin gcéad de chásanna teagmhais,71 agus ina dhiaidh sin laghdaítear feidhm mhótair go tobann, a théann ar aghaidh go dtí hypotonia ginearálta agus cuadriparesis ar deireadh thar roinnt seachtainí.72 SMA d’fhéadfadh tréimhse comharthaí éadrom prodromal a bheith mar thréith ag baint leis roimh ghalar atá cinnte go cliniciúil.73,74 Tá an chéim ‘paucisymptomatic’ seo, arb é is sainairíonna é hypotonia éadrom, freagairtí mótair naíonán maolaithe, laghdaithe go dtí athfhleascáin tendón domhain as láthair, nó acmhainneacht gníomhaíochta matán cumaisc laghdaithe (CMAP). Is féidir leis an néareolaí a aithint i roinnt othar sula dtugann tuismitheoirí nó fiú dochtúir cúraim phríomhúil faoi deara aon mhínormáltacht chomhlán. Cé nach bhfuil aon chomhdhearcadh ann maidir le sainmhíniú foirmiúil ar thosú cliniciúil an ghalair (.i. fean-chomhshó) SMA i measc iompróirí scriosta SMN1, féadfar cur síos a dhéanamh go hoibríochtúil ar thosú cliniciúil mar an aois ag a bhfuil na chéad chomharthaí soiléire laige (moill ar fhorbairt mhótair, caillteanas ). feidhm mhótair, etc.) a thuairisciú/a aithint ag tuismitheoirí nó lianna.75 Éilíonn trialacha in othair SMA réamhshiomptómacha easpa comharthaí cliniciúla nó siomptóim deifnídeacha i leanbh a raibh SMN1 á scriosadh go homaisigeach, agus 2 nó 3 chóip de SMN2 . Mar sin féin, bhí CMAP ulnar íosta ag teastáil le haghaidh incháilitheachta in dhá cheann de na trialacha seo. Cé nach bithmharcóir prognóiseach deifnídeach í ina aonar, is féidir leis an gcóipuimhir SMN2 eolas a thabhairt don aois thosaigh agus do dhéine feinitíopach réamh-mheasta. Chuir an bithmharcóir seo agus treá dea-thréith agus stair nádúrtha SMA ar chumas staidéir chliniciúla a thionscnamh i naíonáin réamhshiomptómacha le scriosadh homozygous SMN1 a aithníodh trí scagadh nuabheirthe nó stair dhearfach teaghlaigh.76-78 Thairis sin, sonraí ó na staidéir nusinersen i léirigh othair réamhshiomptómacha áisiúlacht ionchasach leibhéal an tslabhra trom néarfhileamaithe fosfarlaithe (pNfH) mar bhithmharcóir prognóiseach; i naíonáin réamhshiomptómacha i staidéar NURTURE, ardaíodh leibhéil bunlíne plasma agus CSF pNfH go ciallmhar, go háirithe dóibh siúd a bhfuil dhá chóip de SMN2 acu, a bhfuil sé tuartha go mbeidh feinitíopa níos déine acu.76,79 Le dul chun cinn le déanaí i gcur chuige teiripeacha don cóireáil SMA, tá an tábhacht a bhaineann le hidirghabháil luath tagtha chun solais. Laistigh den daonra siomptómach, is iad na réamhaisnéiseoirí is láidre maidir le freagairt cóireála ná aois ag tús cóireála agus ré galair.72,80,81 Léirigh staidéir idirghabhála i ndaoine aonair réamhshiomptómacha éifeachtúlacht i bhfad níos faide ná mar a breathnaíodh ón gcóireáil chéanna in iar-shiomptómach. daoine aonair.76,80,82,83 D’fhéadfadh na sonraí seo eolas a thabhairt do ghalair néarath-athlúcháin eile inar féidir céim réamhshiomptómach nó chéim prodromal a aithint chun idirghabháil luath a spreagadh.

Néaltrú frontotemporal

Is é díghiniúint lobar frontotemporal (FTLD) an téarma uileghabhálach do ghrúpa neamhoird arb iad is sainairíonna iad carnadh CNS de chomhiomláin próitéine tocsaineacha, comhdhéanta de cheachtar de phróitéin a bhaineann le microtubule (tau giorraithe) nó próitéin le freagairt trasghníomhach DNA-cheangailteach de 43kD (TDP{). {3}}, ionchódaithe ag TARDBP).84,85 Tá gnéithe cliniciúla, paiteolaíocha agus géiniteacha FTLD, agus an ainmníocht ghaolmhar, casta. Áirítear leis na siondróim FTLD treallach (s-FTLD) an t-athróg iompraíochta FTD (bvFTD), FTD móide ALS (FTD-ALS), an t-athróg shéimeantach d’afáis forásach príomhúil (svPPA), an leagan neamh-líofa/agramach de PPA (PPA). , siondróm corticobasal (CBS) agus an siondróm pairilis supranuclear forásach clasaiceach (PSP-RS), ar a dtugtar siondróm Richardson freisin. . Ina theannta sin, is cúis le sócháin i ngéinte a dhéanann ionchódú ar phróitéin a bhaineann le micreatiúbúl (MAPT), progranulin (GRN), nó fráma léitheoireachta oscailte crómasóim 9 72 (C9orf72) 86,87 le foirm FTLD teaghlaigh (f-FTLD) a fhaigheann oidhreacht den chuid is mó. .86,87 Is ionann na sócháin seo (a fuarthas i 420 faoin gcéad de na hothair FTLD ar fad) agus 450 faoin gcéad de f-FTLD,86,87 ag tabhairt deis uathúil staidéar a dhéanamh ar na céimeanna réamhshiomptómacha agus prodromalacha de galair i measc iompróirí sócháin nach bhfuil tionchar orthu. Athraíonn aois thosaigh go mór i f-FTLD, idir 30-80 bliain fiú laistigh den teaghlach céanna, agus níl aon algartam iontaofa ann chun aois tosaigh a thuar, ach amháin i measc iompróirí sócháin MAPT.86,87 Dhéanfadh samhlacha den sórt sin a bheith ríthábhachtach chun roghnú rannpháirtithe a threorú do thrialacha cliniciúla ag baint úsáide as tosú na siomptóim mar thoradh. Cé gur féidir feinitíopa follasach FTLD a shainiú bunaithe ar chritéir bhunaithe,88,89 tá sé i bhfad níos deacra tosú na hairíonna a shainiú i f-FTLD. Tá sé seo amhlaidh go háirithe i gcás bvFTD, an feinitíopa is coitianta, ina bhfuil athrú caolchúiseach ar iompar, pearsantacht nó comportment coitianta ar dtús. Is dúshlánach é a chinneadh cé na hairíonna is léiriú ar phróiseas néarmheathlúcháin (seachas cuid den ghnáthspeictream nó neamhord síciatrach príomhúil). Ina theannta sin, cuireann cailliúint léargais, gné dhílis de bvFTD, le bheith ag brath ar fhéinthuairisc othar agus éilíonn sé faisnéis ó fhaisnéiseoir eolach. Mar an gcéanna, is gearán coitianta i measc daoine aonair i gcoitinne é athrú ar fheidhmiú na teanga - go háirithe deacracht le teacht ar fhocail - agus is minic a mhéadaíonn sé le haois; d’fhéadfadh sé go mbeadh sé deacair difríochtaí a chuireann tús le hanómia mar gheall ar afáise forásach príomhúil atá ag teacht chun cinn ó ainimia a bhaineann le haois. Agus cé go bhfuil lagú cuimhne sách neamhchoitianta i bvFTD treallach luath, tá sé níos coitianta i bvFTD teaghlaigh. Leagann na saincheisteanna seo béim ar an ngá atá le céim prodromal sainithe leathan d’éabhlóid f-FTLD, rud a d’fhág gur chuir roinnt daoine coincheap galar Alzheimer MCI90 i bhfeidhm ar f-FTLD,91,92 leis na téarmaí MCI-cognaíocha agus MCI-iompraíocht a d’úsáid roinnt daoine. sa phobal FTLD chun cur síos a dhéanamh ar an tréimhse éiginnteachta ina bhfuil léirithe cognaíocha agus iompraíochta a léiríonn imeacht ón ngnáth i láthair, ach nach bhfuil go leor déine fós chun néaltrú a ainmniú. Tá sé tábhachtach go n-éilíonn gach téarma (MCI-cognaíoch agus MCI-iompraíocht) go léiríonn léirithe cliniciúla athrú ó staid réamhghalaithe agus leibhéal feidhme roimhe seo. Tá coincheap an iompair MCI (nó lagú iompraíochta éadrom go simplí, MBI93) tógtha ar bhunús na gcritéar comhaontaithe idirnáisiúnta le haghaidh bvFTD agus tá sé sainithe go sainiúil.91 Go sonrach, cé go n-éilíonn bvFTD féideartha trí iompraíocht mhínormálta nó níos mó (díchoisc; apathy /táimhe; caillteanas comhbhá/comhbhá; iompraíocht ghéarleanúnach, steiréitíopaithe nó éigeantas/deasghnátha; hipeartúlacht agus athruithe ar aiste bia), ní éilíonn iompar MCI ach ceann amháin de na hiompraíochtaí seo a bheith i láthair nó teacht chun cinn seachmaill nó siabhránachtaí nó iompraíochtaí corracha eile. Dá bhrí sin, tá an sainmhíniú seo ar iompar MCI ceaptha a bheith íogair ach ní gá go sonrach don FTLD atá ag teacht chun cinn. Go hoibríochtúil, socraíodh teacht chun cinn iompair MCI bunaithe ar athrú (rátáil4 0) san fhearann ​​Iompraíochta/Pearsantacht/Iomraimh ar an Ionstraim Staidrithe Néaltraithe Néaltraithe Cliniciúla agus Iompar Modúl FTLD an Ionaid Chomhordaithe Náisiúnta Alzheimer (NACC). agus Fearainn Teanga, atá giorraithe go coitianta go CDRVR móide NACC FTLD (soláthraítear sonraí breise san ábhar Forlíontach). Tá sé seo fós ina réimse atá ag teacht chun cinn gan comhaontú maidir le téarmaíocht chun cur síos a dhéanamh ar FTLD prodromal. Tá fianaise ag dul i méid maidir le húsáid bithmharcóirí in FTLD, go háirithe bunaithe ar shonraí ó chohóirt GENFI94 agus ARTFL/LEFFTDS/ALLFTD ('ALLFTD'). go héagsúil sa dá staidéar cohórt seo: cé go measann GENFI gurb é an t-am é diagnóis FTLD follasach (m.sh. diagnóis bvFTD, PPA, nó feinitíopa comhchosúil), measann ALLFTD gurb é an t-am é CDRVR móide scór NACC FTLD 40 agus/nó diagnóis MCI nó siondróm follasach FTLD. Is iad Plasma agus CSF NfL, agus isoforms tau fosfarylated i bplasma, na bithmharcóirí sreabhán is bisiúla a tuairiscíodh go dtí seo. Tá NfL ardaithe i s-FTLD agus an chuid is mó de na siondróim f-FTLD95; rud is tábhachtaí, léirigh tomhais fadaimseartha ó GENFI go bhféadfadh leibhéil mhéadaithe NfL iompróirí sócháin MAPT, GRN, agus C9orf72 a aithint a bhí ag druidim le siomptóim. scór=0) Iompróirí sóchán MAPT le paiteolaíocht mheasctha 3R/4R tau cosúil le AD i gcomparáid le rialuithe.95 I measc an iliomad beart MRI a ndearnadh meastóireacht orthu i staidéir thrasghearrtha agus fadaimseartha ar FTLD, tá sé léirithe ag MRI toirtmhéadrach 96,97-103 an gealltanas is mó maidir le hathruithe a thréithriú le linn na céime réamhshiomptómach de f-FTLD (scór FTLD-CDR=0), le topagrafaíocht na n-athruithe ag brath ar an géine mutated.94,98,99,101 Díograis tosaigh maidir le húsáid na Tá tau ligands PET fadaithe, áfach, ós rud é nach bhfuil aon cheann acu go dtí seo íogair nó sainiúil a dhóthain maidir le fibrilí tau a bhaineann le FTLD; is cosúil nach ndéanann 104 rianairí reatha PET tau idirdhealú idir próitéiní tau versus TDP- 43. Mar an gcéanna, ní mheastar go bhfuil na lorgairí PET seo úsáideach i s-FTLD a bhaineann le paiteolaíocht tau (m.sh. PSP, CBD,bvFTD-tau, PPA-tau) nó i f-FTLD a bhaineann le sócháin MAPT (ach amháin i gcásanna neamhchoitianta).105

Luibh Síneach cistanche - Galar in aghaidh Parkinson

Ceachtanna le haghaidh scléaróis cliathánach amyotrophic

Is neamhord é ALS arb iad is sainairíonna é go príomha díghiniúint na néaróin mótair uachtaracha agus íochtaracha, chomh maith le córais tosaigh ar feadh méid athraitheach. Cé go bhfuil cúis an ghalair fós anaithnid den chuid is mó, tá etiology géiniteach soiléir ag 10-20 faoin gcéad. Is iad na cúiseanna géiniteacha is coitianta a bhaineann le héagsúlacht géinte eile le héagsúlacht ghéinte eile ná leathmhéadú intronic heicseananúicléitíde C9orf72 agus sócháin missense i SOD1. Is éard atá i gceist le hiompróirí asymptomatic sócháin sna géinte seo an t-aon daonra is eol a bheith i mbaol ard do ALS, agus ina bhféadfaí staidéar ar ghalar réamhshiomptómach a mheas go réalaíoch. Tá bithmharcóirí ríthábhachtach chun staidéar a dhéanamh ar ghalar réamhshiomptómach. Maidir le galar Alzheimer, gabhann bithmharcóirí bithshreabha agus íomháithe bun-bhitheolaíocht na paiteolaíochta amyloid agus tau. Maidir le galar Huntington, léiríonn bithmharcóirí bithshreabha agus íomháithe go páirteach bitheolaíocht an ghalair (eg CSF mHTT) agus léiríonn siad go páirteach an néar-mheathlú mar thoradh air (m.sh. scaoileadh néarfhileament agus atrophy striatal). In ALS, léiríonn na bithmharcóirí atá ar fáil go mór néar-mheathlú (m.sh. néarfhiliméad, p75ECD) nó néar-athlasadh (eg chitinases), rud a d’fhéadfadh a bheith mar imoibriú ar néar-mhíghlúthú. Is é imréiteach núicléach agus comhiomlánú cíteaplasmach TDP- 43, áfach, an sainmharc neuropathological de gach ALS (ach amháin i gcás 3 faoin gcéad de na cásanna a bhaineann le sócháin SOD1 agus FUS). Tá géarghá le bithmharcóirí a léiríonn an croí-bhitheolaíocht seo. Cheadódh siad seo aistriú ó choincheapú ALS mar shiondróm cliniciúil agus thabharfaí an staidéar ar ALS mar aonán bitheolaíoch amháin nó níos mó, ar an mbealach céanna, a cheadódh sainaithint CSF agus marcóirí íomháithe PET d’amyloid agus tau do ghalar Alzheimer. Ina dhiaidh sin, d'fhéadfaí na bithmharcóirí seo a úsáid chun foghrúpaí othar a chlárú i dtrialacha cliniciúla éagsúla i gcás ina ndírítear ar an mbitheolaíocht bhunúsach ábhartha ag an ngníomhaire imscrúdaithe. D’éascódh bithmharcóirí den sórt sin freisin trialacha cliniciúla a bhfuil sé d’aidhm acu teacht chun cinn galar cliniciúil a chosc, cosúil leis an gcaoi a n-úsáidtear bithmharcóirí amyloid agus tau i réimse an ghalair Alzheimer. Baineann staidéar ar ghalair réamhshiomptómacha le haghaidh aon neamhord néarmheathlúcháin an-tairbheach as eolas ar threá chomh maith leis an gcumas an t-am a thuar ar dóchúil go dtiocfaidh galar a léirítear go cliniciúil chun cinn. Tá pobal an ghalair Huntington ar an dul chun cinn is mó maidir leis seo, le scór CBT ag tabhairt faisnéise ar chomh gar agus atá duine don phlána-thonnmhúchán. Mar an gcéanna, i SMA, d’fhéadfadh uimhir chóip SMN2 agus taithí na ndeartháireacha lena mbaineann (nuair atá siad ar fáil) a bheith úsáideach chun uainiú tosú na siomptóim agus cúrsa an ghalair a thuar.76 I gcodarsnacht leis sin, ní hionann aois ag tús na dtuismitheoirí (nó baill eile den teaghlach) aois tosaigh FTD a thuar go hiontaofa (seachas i measc iompróirí sóchán MAPT)87 nó ALS; ní dhéanann C9orf72 fad leathnaithe ach an oiread.106 D'fhéadfadh fionnachtain bithmharcóirí a thuar aois tosaigh ALS agus FTD an staidéar ar chéim réamhshiomptómach na ngalar seo a athrú ó bhonn. Féadfaidh galar Parkinson réamhshiomptómach na léargais is mó a thabhairt ar an gcéim réamhshiomptómach de ALS treallach. Faoi láthair, toisc go bhfuil teagmhais an ghalair ALS agus Parkinson íseal (cé go bhfuil an ráta galar Parkinson i bhfad níos airde), tá an dúshlán céanna ag baint leis an dá réimse nach féidir staidéar a dhéanamh ar ghalair réamhshiomptómacha agus pro-dermal ach amháin dóibh siúd atá i mbaol suntasach ardaithe. galair; ach níl buntáiste ag ALS i réimse an ghalair Parkinson maidir le marcóirí éagsúla agus an-thuarthach. Cé nach bhfuil aon mharcóir cliniciúil prodromal in ALS faoi láthair chun aithris a dhéanamh ar chur chuige an ghalair Parkinson, d’fhéadfaí samhlacha matamaitice analógacha meastachán-dóchúlachta a chur san áireamh má/nuair a aimsítear marcóirí in ALS; d'fhéadfaí iad seo a úsáid, mar shampla, chun iad siúd atá i mbaol ALS treallach a aithint, staidéar a dhéanamh orthu agus fiú cóireáil a dhéanamh orthu. Ina theannta sin, tá iompróirí sócháin ghéiniteacha a bhaineann le ALS cosúil le daoine aonair a bhfuil synucleinopathies prodromal acu sa mhéid is go bhfuil siad i mbaol díghiniúna mótair nó cognaíocha-is mó. Trialacha coiscthe ALS in iompróirí sóchán géine siondróim seach-mhótair. I SMA, tá trialacha réamhshiomptómacha tar éis dul ar aghaidh d’ainneoin easpa sainmhínithe ar ghalar réamhshiomptómach a bhfuil glacadh leis go haonfhoirmeach ann. Mar sin, tá éagsúlacht idir na critéir incháilitheachta agus na sainmhínithe a léiríonn tosú na siomptóim trasna na staidéar. Déanann na héagsúlachtaí seo léirmhíniú tras-staidéir a mhearbhall agus cuireann siad teorainn le haistritheacht go cleachtas cliniciúil, ag léiriú a thábhachtaí atá sé na sainmhínithe seo ar staid an ghalair a bhunú sula ndéantar trialacha comhchosúla ar iompróirí sócháin géine a bhaineann le ALS. As na neamhoird neurodegenerative go léir a pléadh roimhe seo, tá na cinn is coitianta ag ALS agus FTD i bhfianaise a riosca géiniteach forluiteach, paiteolaíocht agus léiriú cliniciúil. Ina theannta sin, tá na daoine sin a bhfuil FTD orthu i mbaol ALS a fhorbairt, agus a mhalairt. Mar sin, tá impleachtaí díreacha ag straitéisí chun staidéar a dhéanamh ar shiondróim chognaíoch/iompraíochta prodromal i ndaoine aonair atá i mbaol géiniteach le haghaidh FTD, go háirithe maidir le fachtóirí géiniteacha a bhaineann leis an dá ghalar. Is dócha freisin go mbeidh dul chun cinn maidir le bithmharcóirí FTD réamhshiomptómach a aimsiú, go háirithe iompróirí sócháin C9orf72, ábhartha láithreach do ALS.

Scléaróis cliathánach amyotrophic réamhshiomptómach

Aithníonn an creat coincheapúil atá ann cheana féin le haghaidh ALS dhá chéim den ghalar: réamhshiomptómach agus siomptóim.107 Léiríonn an chéim shiomptómach siondróm cliniciúil ALS a aithnítear go héasca bunaithe ar laige forásach le comharthaí néaróin mótair uachtaracha agus íochtaracha sa réigiún comhlacht céanna. 108 Agus mar a thuairiscítear ina dhiaidh sin, fuaireamar amach go bhfuil an chéim réamhshiomptómach comhdhéanta de chéim réamhléiritheach (nó ciúin go cliniciúil) agus, ar a laghad i roinnt daoine aonair, céim prodromal arb iad is sainairíonna é mínormáltachtaí mótair, cognaíocha nó iompraíochta éadroma (Fíor 2). ). Is é an rud is tábhachtaí ná go ndéanaimid idirdhealú idir an bunghalar i gcomparáid leis an méid atá inbhraite agus is féidir a shainiú go hoibríochtúil.

Léirithe mótair

Tá gá le measúnuithe íosta nuair a dhéantar staidéar ar scléaróis cliathánach amyotrófach réamhshiomptómach

Le bheith muiníneach nach bhfuil galar cliniciúil soiléir ag iompróir sóchán géine ALS, tá fianaise ag teastáil ó dhuine nach bhfuil mífheidhm néaróin mótair ann (nó fianaise nach bhfuil ann ach mionghnácha nach ionann iad agus galar a léirítear go cliniciúil). Éilíonn sé seo stair chúramach, in éineacht le scrúdú neuromuscular mionsonraithe ag saineolaí ALS agus EMG cuimsitheach (sampláil ar a laghad trí nó ceithre matáin innervated ag nerve imeallacha éagsúla agus fréamhacha nerve go déthaobhach sna réigiúin cheirbheacsach agus lumbosacral; ar a laghad ceann amháin muscle bulbar; agus na matáin paraspinal thoracacha ag ceithre leibhéal).109,110

Galar réamh-léiritheach

Tosaíonn an chéim réamhléiritheach (adh cliniciúil) ag tosú an ghalair, rud nach féidir a shainmhíniú faoi láthair. Táimid ag brath, mar sin, ar mhínormáltachtaí bithmharcála (m.sh. néarfhileament méadaithe os cionn raon gnáth inghlactha) mar fhianaise go bhfuil tús curtha leis an ngalar cheana féin. Ina theannta sin, teastaíonn fianaise chun réamhléiriú a ainmniú maidir le heaspa comharthaí mótair ábhartha, torthaí scrúdaithe a léiríonn mífheidhm néaróin mótair, nó athruithe dínéaraithe leanúnacha ar EMG. Is caveat tábhachtach é go bhféadfaí mionathruithe cliniciúla nó EMG de bharr cúis eile (m.sh. siondróm tollán carpal, galar spine ceirbheacsach/lumbar) a cheadú, agus breithiúnas cliniciúil (lena n-áirítear torthaí imscrúduithe ábhartha, más gá) riachtanach chun iad seo a chur i leith na confounder. Cé go dtarlaíonn athruithe éadroma athfhuinnimh ainsealacha go minic agus gur dócha go bhfuil siad inchurtha i leith bun-neamhord éigin eile, is annamh a bhíonn athruithe leanúnacha dínéaraithe. Dá bhrí sin, más é an breithiúnas cliniciúil go bhfuil mionghnácha breathnaithe mar gheall ar rud éigin eile seachas ALS, ansin féadfar iompróir sóchán géine ALS a mheas mar réamhléiriú fós.

Fíor 2 Creat coincheapúil chun staidéar a dhéanamh ar ALS réamhshiomptómach. Áirítear le stair nádúrtha ALS, mar aonán bitheolaíoch, céim réamhléiritheach (.i. ciúin go cliniciúil) nach féidir a fheiceáil go hiondúil ach amháin nuair a aimsítear neamhghnáchaíochtaí bithmharcála a bhaineann le galair. Is iad na neamhghnáchaíochtaí bithmharcála seo, má tá siad i láthair, an chéad léiriú (agus an t-aon chomhartha) go bhfuil tús curtha le próiseas an ghalair. Féadfaidh céim prodromal a bheith ina dhiaidh sin arb é is sainairíonna é lagú mótair, cognaíocha nó iompraíochta éadrom (MMI, MCI, nó MBI, faoi seach); is dóichí go dtabharfar faoi deara an chéim prodromal i ndaoine aonair a bhfuil galar ag dul chun cinn níos moille orthu. Ina dhiaidh sin, tugann an chéim chliniciúil prodromal seo bealach chun ALS a léiriú go cliniciúil. Déanann an téarma trasdul ansin cur síos ar an aistriú ón gcéim réamhfhollasaí go dtí an chéim prodromal, agus déanann an téarma fean-chomhshó cur síos ar an aistriú go dtí ALS a léirítear go cliniciúil. Léiríonn an grádán scáthaithe go bhfuil na tréimhsí seo ann feadh contanam. Tabhair faoi deara nach bhfuil an figiúr tarraingthe de réir scála, mar go bhfuil fad coibhneasta gach tréimhse anaithnid den chuid is mó agus go bhféadfadh sé a bheith éagsúil ó dhaoine aonair.

Lagú mótair éadrom prodromal

I roinnt othar ar a laghad, cuirtear céim prodromal chun tosaigh ar ALS a léirítear go cliniciúil, arb iad is sainairíonna é comharthaí neamhshonracha (m.sh. cramps matán, lamháltas aclaíochta laghdaithe), comharthaí (m.sh. suaitheadh, caillteanas scoite de reflexes rúitín, hyperreflexia idirleata) nó EMG. neamhghnáchaíochtaí (eg tonnta géara dearfacha i matán géag amháin nó matáin paraspinal chliabhraigh) in éagmais laige matáin forásach. Rud atá tábhachtach, chun na critéir maidir le galar pro-dermal a chomhlíonadh, níor cheart go mbeadh na torthaí seo - a léiríonn imeacht ó speictream na fiseolaíochta sláintiúil - leordhóthanach chun ligean do néareolaí a bhfuil taithí aige teacht chun cinn aonchiallach ALS atá soiléir go cliniciúil a dhearbhú agus níor cheart go mbeadh siad inchurtha i leith ar ndóigh. go cúis eile. De réir analaí leis na siondróim chliniciúla aitheanta MCI agus MBI i galair néar-mheathlúcháin eile, tá an téarma lagú mótair éadrom (MMI) molta againn chun cur síos a dhéanamh ar an tréimhse prodromal seo. Is fiú a thabhairt faoi deara go meastar go bhfuil léirithe prodromal mar 'réamhshiomptómach' ós rud é nach leor iad chun cinneadh a dhéanamh go bhfuil galar cliniciúil tagtha chun cinn. Molaimid an téarma trasdul ansin chun cur síos a dhéanamh ar chuma tosaigh lagú éadrom agus ar an aistriú ón réamhléiriú go dtí céim prodromal an ghalair réamhshiomptómach. Tá an réasúnaíocht don téarma seo iolrach: difreálann sé teacht chun cinn MMI agus fianaise chliniciúil shoiléir ar ALS; áiríonn sé an bhreathnóireacht bhunriachtanach go bhfuil feinitíopa follasach ag MMI; agus cuimsíonn sé an nóisean go bhfuil an duine ag dul isteach i gcéim idirthréimhseach (eg MMI). Mar a pléadh an chéad chéim eile, tá an creat céanna seo infheidhme freisin maidir leis na hathruithe luatha ar chognaíocht/iompar in FTD prodromal agus ALS. D’fhéadfadh sé go mbeadh sé deacair an t-am a dtiocfaidh na léirithe prodromalacha seo chun cinn a shainiú, bíodh sé sin toisc go bhfuil siad maslach nó toisc go dtugann an scrúdaitheoir faoi deara iad post hoc in ionad iad a thuairisciú i bhfíor-am ag an ábhar. Mar sin, go hoibríochtúil, is minic nach mbíonn sé indéanta ach a dhearbhú gur tharla an t-aistriú seachas a shainiú cathain a tharla sé.

Tiontú feanógach go scléaróis cliathánach amyotrófach

Féadfaidh Phenoconversion, an t-aistriú idir céimeanna réamh-symptomatic agus Siomptómach an ghalair, teacht chun cinn ón gcéim prodromal nó, in éagmais prodrome, go díreach ón stát réamh-léiriú. Go hoibríochtúil, sainmhínítear fean-chomhshó trí theacht chun cinn comharthaí nó comharthaí mótair oibiachtúla (cliniciúla nó EMG) a léireodh meastóir oilte go réasúnta mar fhianaise aonchiallach ar ALS atá léirithe go cliniciúil. Is féidir tosú tobann laige fócasach, ag eascairt as cúlra de normáltacht, a aithint go héasca mar fhianaise ar chomhshó feiniceach, go háirithe nuair a dheimhnítear mífheidhm néaróin mótair ina dhiaidh sin bunaithe ar scrúduithe cliniciúla agus EMG go luath tar éis tosú na siomptóim. I gcásanna den sórt sin, d’fhéadfadh nach mbeadh aon tréimhse prodromal MMI dealraitheach ann, agus féadfar uainiú an chomhshó feinitín a chinneadh go hiontaofa. I gcodarsnacht leis sin, nuair a thagann comharthaí neamhshonracha chun cinn de réir a chéile, agus nuair a fhabhraíonn torthaí cliniciúla nó EMG le himeacht ama, d’fhéadfadh sé go mbeadh cinneadh an fhein-chomhshó bunaithe ar iomlán na fianaise atá carntha go dtí seo. Faoi imthosca den sórt sin, is minic nach mbíonn sé indéanta ach a dhearbhú gur tharla comhshó an fheineacain ná a shainiú cén uair a tharla sé (le himpleachtaí comhghafach d’úsáid fean-chomhshó mar thriail chliniciúil atá claonta ón neamhchinnteacht atá ann nuair is léiriú ar roinnt comhshó na torthaí mótair éadroma. -tinneas atá ann cheana féin/achrannach.

Tábla 1 Measúnú néarshíceolaíoch do MCI in ALS réamhshiomptómach

Léirithe cognaíocha/iompraíochta roimh chomhshó feanótróf go scléaróis cliathánach amyotrófach

Mífheidhmiú speictrim frontotemporal i scléaróis cliathánach amyotrófach

Féadfaidh iompróirí sócháin géiniteacha áirithe (eg C9orf72, VCP, FUS, TARDBP) ALS, FTD, nó an dá cheann a fhorbairt. Is dócha go rachaidh na daoine sin a dhéanann FTD le feiceáil go cliniciúil trí chéim réamhléirithe chomh maith le céim prodromal ina bhfuil suaitheadh ​​cognaíocha (lena n-áirítear teanga) nó iompar a léiríonn imeacht ón ngnáthnós, ach nach bhfuil go leor déine chun údar a thabhairt dó. diagnóis FTD. Cé go bhfuil critéir ann a dhéanann cur síos ar lagú cognaíocha agus iompraíochta dóibh siúd a bhfuil ALS orthu (ALSci/ALSbi),111,150 tá modh in easnamh faoi láthair chun na gnéithe néarshíceolaíocha seo a shainiú in iompróirí sóchán géine gan ALS. Agus sinn ag fáil iasachtaí ó litríocht galar Alzheimer, molaimid an téarma MCI chun cur síos a dhéanamh freisin ar na hathruithe cognaíocha luatha a d’fhéadfadh teacht roimh FTD, ag cur béime, cé go dtarlaíonn na heasnaimh seo is minice sna réimsí feidhmiúcháin agus teanga, go bhféadfadh sé go gcuirfí isteach ar fhearainn eile agus gur cheart aghaidh a thabhairt orthu trí. tástáil fhoirmiúil. De réir analaí le MCI, molaimid an téarma MBI chun teacht chun cinn iompraíochta a léiriú (eg apathy, disinhibition) a léiríonn imeacht ón ngnáth, ach nach dteastaíonn diagnóis FTD leo. Sa dá chás, is ionann suaitheadh ​​agus athrú soiléir ón leibhéal feidhme roimhe seo. Gheobhaidh daoine aonair a chomhlíonann na critéir le haghaidh MCI agus MBI an dá aicmiú. Cé go bhfuil sé simplí ó thaobh coincheapa de, tá sé dúshlánach MCI agus MBI a shainiú go hoibríochtúil i gcomhthéacs ALS réamhshiomptómach. Cuirimid moltaí leathana ar fáil anseo chun na measúnuithe seo a dhéanamh agus chun teacht chun cinn MCI nó MBI a chinneadh. Is díol suntais an difríocht idir ALSci/ALSbi agus MCI/MBI: baineann a n-ainmniúcháin, faoi seach, leo siúd a bhfuil ALS léirithe go cliniciúil acu agus iad siúd nach bhfuil forbartha acu.

Lagú cognaíocha éadrom prodromal

Tá difríocht bheag idir ár gcreat coincheapúil chun MCI a thréithriú agus é sin a úsáideann an pobal FTD, a bhraitheann go mór ar bhreithiúnas cliniciúil néareolaí iompraíochta, in éineacht le tuarascálacha faisnéiseoir suibiachtúla agus torthaí tástála néar-shíceolaíocha. I gcodarsnacht leis sin, agus muid ag déanamh staidéir ar ALS réamhshiomptómach, braithimid ar mheasúnú néar-shíceolaíoch oibiachtúil foirmiúil, arna stiúradh nó arna mhaoirsiú ag néar-síceolaí cáilithe, mar phríomh-mhodh chun cognaíocht a mheasúnú. Tá an cur chuige seo bunaithe ar an mbreithniú praiticiúil go bhféadfadh néareolaithe ALS a bheith níos compordaí ná néareolaithe cognaíocha/iompraíochta agus iad ag brath ar bhreithiúnais chliniciúla MCI. Ina theannta sin, cé go bhféadfadh gearáin chognaíoch suibiachtúla a bheith le feiceáil sa chéim prodromal, d'fhéadfadh comharthaí den sórt sin a bheith neamhshonrach agus nach bhfuil tábhacht éiginnte ag baint leo. Ina theannta sin, d’fhéadfadh gearáin chognaíoch suibiachtúla a bheith as láthair in ainneoin laghdú suntasach cliniciúil cognaíocha de bharr feasachta teoranta. Tá sé tofa againn, mar sin, iad siúd nach bhfuil ach comharthaí cognaíocha suibiachtúla acu a rangú mar ‘neamhchinnte’, agus iad siúd a bhfuil easnaimh acu ar thástáil néar-shíceolaíoch (más ionann é agus athrú ó fheidhm réamhghalaithe) nó nuair a aimsítear laghdú brí cliniciúil ar thástáil néar-shíceolaíoch (fiú amháin in éagmais). le lagú) ina measc siúd a bhfuil ardfheidhmíocht réamhghalaithe acu, mar MCI.

Ba cheart go n-áireofaí sa mheasúnú néarshíceolaíoch foirmiúil tástáil chuimsitheach: (i) a dhéanann measúnú ar gach mórréimse cognaíocha (feidhmiúcháin, teanga, cuimhne, agus físspás); (ii) áiríonn sé líon leordhóthanach tástálacha in aghaidh an fhearainn, ag brath ar chastacht an fhearainn; agus (iii) go n-úsáideann sé bearta caighdeánaithe le sonraí normatacha atá coigeartaithe d'aois, oideachas, gnéas agus cine/eitneachas nuair is féidir. Cloíonn ár gcur chuige (Tábla 1) maidir le measúnú den sórt sin leis na prionsabail seo agus tógann sé ar an taithí ón staidéar ALS Teaghlaigh Réamhshiomptómach (Pre-fALS).133 Molaimid go n-áireofaí (ach gan a bheith ag brath ar) mionteagasc caighdeánaithe ildhéanamh amháin. measúnú ar nós Scáileán Cognaíocha agus Iompraíochta ALS Dhún Éideann (ECAS)136–138 nó ceallraí comhchosúla139–141 atá íogair do lagú in ALS agus FTD agus a bhfuil noirm bunaithe ina leith, go bhfuil leaganacha malartacha acu agus d’fhoilsigh innéacsanna iontaofa athraithe chun measúnú fadaimseartha leanúnach a chumasú. fiú tar éis fean-chomhshó go ALS nó FTD. Tá fianaise go léiríonn an leibhéal reatha feidhmiúcháin cognaíocha laghdú ón leibhéal roimhe sin riachtanach. Féadfar é seo a chinneadh bunaithe ar aon cheann de na trí mhéadracht. Is léiriú é an chéad cheann ar mheath fadaimseartha ar mheasúnú srathach neuropsychological. Éilíonn sé seo tástálacha a roghnú ar féidir athrú a bhfuil brí cliniciúil leis a shainiú ina leith (eg innéacs athraithe iontaofa,142 foirmle caighdeánaithe bunaithe ar aischéimniú143 nó innéacs diallais chaighdeánach144) breithniú ar éifeachtaí cleachtais, a d'fhéadfadh meath a cheilt; agus fachtóirí mearbhall a aithint agus a rialú. Mar mhalairt air sin, féadfar úsáid a bhaint as laghdú ó mheastachán ar fheidhmiú cognaíoch roimhe seo, arna mheas ag bonnlíne, ag baint úsáide as trialacha caighdeánaithe (eg Tástáil Léitheoireachta Aosaigh Mheiriceá Thuaidh145 nó Tástáil ar Fheidhmiú Réamh-ghalaithe146,147) nó modhanna déimeagrafacha-bhunaithe (eg Innéacs Barona148). I gcás ina bhfuil siad ar fáil, féadfar difríochtaí idir IQ réamhghalaithe measta agus feidhmíocht ar thástálacha néar-shíceolaíocha a scrúdú trí úsáid a bhaint as cothromóidí tuartha bunaithe. Mar mhalairt air sin, féadfar an dá scór a chaighdeánú le difríocht de dhá dhiall chaighdeánacha a léiríonn meath soiléir bríoch.149 Ar deireadh, in éagmais bearta oibiachtúla meatha, d’fhéadfadh duine a bheith ag brath ar fhianaise athraithe bunaithe ar fhoinsí eile faisnéise (m.sh. agallamh le rannpháirtí, meath cognaíoch féintuairiscithe nó faisnéiseoir, nó bearta ar nós an CDRVR móide NACC FTLD). Tá sé dúshlánach faisnéis ó na foinsí seo a oibriú, áfach, toisc go dteastaíonn breithiúnas cliniciúil le léirmhíniú chun tionchar na bhfachtóirí mearbhall a chinneadh (m.sh. drochléargas ar an ábhar tástála, iontaofacht neamhchinnte faisnéiseora), agus is deacair é seo a chaighdeánú trasna measúnóirí agus taighde. ionaid. Molaimid go bhféadfaí MCI i gcomhthéacs iompróirí sócháin ALS a shainiú bunaithe ar fhianaise lagaithe le meath brí ar dhá thástáil ar a laghad a dhéanann measúnú ar dhá phróiseas cognaíocha éagsúla nó níos mó, nó ar thomhas aonair ar líofacht litreacha mar gheall ar a íogaireacht maidir le lagú cognaíocha a bhrath. in ALS150 (Fíor 3). Féadfar iad siúd a bhfuil ardfheidhmíocht réamhghalaithe acu a aicmiú bunaithe ar na critéir chéanna fiú in éagmais lagaithe. Lagú iompraíochta éadrom prodromal Is é an príomhbhealach chun iompar a mheasúnú ná agallamh le faisnéiseoir iontaofa (m.sh. agallamh iompraíochta ECAS,136 an Fardal Iompraíochta Tosaigh151) Ós rud é go ndéanann measúnuithe den sórt sin athruithe ar iompar a fhiosrú go sonrach i gcomparáid le pointe ama roimhe seo, is simplí ‘athrú’ a dhoiciméadú. ná le haghaidh cognaíochta. Murar féidir agallamh a dhéanamh, féadfaidh an faisnéiseoir faisnéis a sholáthar faoi athruithe iompraíochta ag baint úsáide as foirm bhailíochtaithe féinchomhlánaithe (m.sh. Cambridge Behaviour Inventory-Revised,152 Beaumont Behavioral Inventory,153 Frontal Lobes Systems Behavior Scale154). Féadfar modhanna tacaíochta eile a úsáid chun sonraí a bhailiú nó foinsí faisnéise a úsáid, lena n-áirítear féintuairisc na rannpháirtithe ar athruithe iompraíochta, ag tabhairt faoi deara go bhfuil easpa léargais coitianta. Féadfar tuairiscí iompraíochta breathnóirí le linn teagmhálacha cliniciúla/taighde a úsáid freisin, ag tabhairt faoi deara raon feidhme teoranta agus íogaireacht bhreathnuithe den sórt sin, chomh maith leis an éagumas a chinneadh an ionann iompraíochtaí breathnaithe agus athrú. I measc na n-iompraíochtaí spéisiúla tá apathy, díchoisc, cailliúint comhbhá/comhbhá, iompraíochtaí deasghnátha/éigeantacha (leanúnachas), agus hipearbharthacht, ach ní dúlagar agus imní.91 Toisc go mbraitheann measúnú ar lagú iompraíochta go hiondúil ar bhearta suibiachtúla, tá gá le níos mó béime ar bhreithiúnas cliniciúil. (e.g. chun dliteanas faisnéiseora nó faoi thionchar na n-athróg inbhréagnaithe a chinneadh), agus is fearr is féidir é sin a bhaint amach trí chruinniú comhaontaithe ildisciplíneach foirmiúil. In éagmais litríochta foilsithe chun fóntas coibhneasta na gcur chuige éagsúil seo a chur in iúl maidir le faisnéis a bhailiú faoi lagú iompraíochta, molaimid MBI a shainiú bunaithe ar fhianaise ar athruithe in iompraíocht amháin nó níos mó ar agallamh caighdeánaithe nó ar cheistneoir féin-chomhlánaithe bailíochtaithe, arna chomhlánú ag faisnéiseoir iontaofa nó an rannpháirtí (Fig. 3).

Púdar sliocht Cistanche

Idirdhealú 'éadrom' ó 'éiginnte'

Agus MCI agus MBI á n-aithint mar stáit prodromal nach féidir dul ar aghaidh go FTD i gcónaí, tá sé riachtanach lagú éadrom a idirdhealú ó chásanna neamhchinnte. D’fhéadfadh éiginnteacht teacht chun cinn: (i) nuair nach bhfuil sé soiléir cé acu an ionann lagú agus athrú ó leibhéal feidhme roimhe seo (m.sh. measúnú cognaíoch ag tástáil chognaíoch amháin (gan líofacht litreacha a áireamh); nó (iii) nach bhfuil sé soiléir cé acu easnaimh nó iompraíochtaí breathnaithe. I gcás MCI, d'fhéadfadh éiginnteacht teacht chun cinn freisin nuair a fhaightear fianaise ar mheath cognaíoch amháin ó thuarascálacha suibiachtúla agus/nó faisnéiseora. stíl phearsantachta le fada an lá nó cás aonair d'iompraíocht mhínormálta a d'fhéadfaí a chur i leith sraith imthosca ar leith.

Breithnithe eile

Bithmharcóirí scléaróis cliathánach amyotrophic réamhshiomptómach

Ós rud é go bhfuil ALS réamhshiomptómach, de réir sainmhínithe, tréithrithe ag easpa nó ganntanas léirithe cliniciúla (céimeanna réamhléiritheacha agus prodromal, faoi seach), is uirlisí riachtanacha iad bithmharcóirí chun staidéar a dhéanamh ar an gcéim seo den ghalar. D’fhéadfadh an chéad teacht chun cinn neamhghnáchaíochtaí bithmharcála, mar shampla, a bheith ina thréithe go bhfuil tús curtha le galair réamhshiomptómacha, agus d’fhéadfadh athruithe fadaimseartha ar na bithmharcóirí seo a bheith ina réamhinseoirí ríthábhachtacha maidir le cathain a d’fhéadfadh an galar cliniciúil a bheith le feiceáil. I gcás daoine aonair atá i mbaol géiniteach do ALS, tá néarfhiliméid tagtha chun cinn (go dtí seo) mar na bithmharcóirí is mó a bhfuil gealladh fúthu maidir leis an bhfein-chomhshó atá le teacht go dtí ALS a léireofar go cliniciúil, bunaithe ar na nithe seo a leanas: (i) a éascaíocht is féidir néarfhiliméid a thomhas i serum/plasma; (ii) aibíocht theicniúil na dtástálacha atá ar fáil le híogaireacht ard agus athruithe réamhshiomptómacha sa tiúchan roimh theacht chun cinn léirithe cliniciúla den ghalar.155,156 Bunaithe ar na measúnachtaí atá ar fáil faoi láthair, is cosúil go bhfuil NfL níos fearr ná pNfH: I measc iompróirí sóchán géine a théann ar aghaidh go cliniciúil ardaítear leibhéil NfL (ach ní i gcónaí pNfH) os cionn na tairsí normatacha roimh chomhshó feanabhó.155,156

Fíor 3 Crann cinntí maidir le haicmiú MCI agus MBI in ALS réamhshiomptómach. Cur chuige chun láithreacht MCI agus MBI a chinneadh, bunaithe ar thorthaí tástála foirmiúla néar-shíceolaíocha agus agallamh le faisnéiseoir iontaofa. Leagann an crann cinntí seo béim ar an ngá atá le hathruithe sa chognaíocht agus san iompar a dhoiciméadú agus ionchorpraíonn sé cur chuige ordlathach maidir le sonraí ó fhoinsí éagsúla a mheá. Déanann na treoirlínte seo idirdhealú freisin ar lagú éadrom ó chásanna ina bhfuil éiginnteacht faoi lagú cognaíocha nó iompraíochta.

Trialacha coiscthe scléaróis cliathánach amyotrophic

D’fhéadfadh triail chliniciúil a dhéanann tástáil cibé an gcuireann teiripeach turgnamhach cosc ​​(nó a chuireann moill) ar theacht chun cinn ALS a léiríodh go cliniciúil athrú ar bhithmharcóir a úsáid mar phríomhbheart toraidh. In éagmais marcóirí ionaid bailíochtaithe, níor mhór gurb é an beart toraidh príomhúil is iomchuí a bheith cliniciúil (eg tiontú feanóil), anailís a dhéanamh air mar chomhshó am go feiniméan nó ar mhinicíocht tarlaithe an chomhshó feanaigine laistigh de thréimhse shainithe. Beag beann ar an bpríomhbheart toraidh, mar gheall ar an ráta bliantúil íseal fean-chomhshó fiú amháin i measc iompróirí sóchán géine ALS, beidh sé riachtanach an cohórt trialach a shaibhriú. Ós rud é go mbraitheann an chumhacht a bhaineann le staidéar a bhfuil fean-chomhshó mar chomhpháirt lárnach den phríomhthoradh aige ar líon na n-imeachtaí, ba cheart go saibhríonn critéir incháilitheachta na daoine aonair is dóichí go tiontú laistigh den tréimhse leantach. I measc na gcritéar incháilitheachta atá le breithniú tá géinitíopa, tiúchan néarfhileament, agus aois. D’fhéadfadh straitéisí saibhrithe, ar ndóigh, léirmhíniú agus ginearálú thorthaí na trialach do chodanna den daonra a fágadh as an triail a bheith casta. Mar shampla, is dócha go bhfuil difríocht idir na boinn tuisceana faoi rátaí fean-tiontaithe agus an t-ardú ama i serum NfL idir iad siúd a bhfuil sócháin SOD1 acu a bhaineann le galair atá ag dul chun cinn go tapa agus go mall. I measc na samplaí tá céim II/III gan uaim agus dearaí seicheamhacha grúpa a cheadaíonn titim ghéag cóireála le linn na trialach más dócha nach bhfuil sé futile, agus athmheastachán ar mhéid an tsampla bunaithe ar shonraí eatramhacha. Éilíonn dearaí den sórt sin pleanáil agus eagrú fairsing chun dúshláin lóistíochta agus nós imeachta a shárú. Mar gheall ar an dúshlán a bhaineann le líon dóthanach daoine a aithint le ALS réamhshiomptómach, go háirithe má tá dearadh saibhrithe ag an triail nach gcláraíonn ach fo-thacar den daonra seo, d’fhéadfadh sé a bheith úsáideach faisnéis ó staidéir ar stair an dúlra a ionchorprú chun an grúpa randamach phlaicéabó a fhorlíonadh. ag baint úsáide as cur chuige Bayesian nó minic, cé nach bhfuil sé seo gan a shraith dúshlán féin.157–159 D’fhéadfadh sé seo ceanglais mhéid an tsampla a laghdú ach bheadh ​​gá le sonraí staire nádúrtha doiciméadaithe go cúramach ó dhaoine a chomhlíonfadh critéir incháilitheachta don triail.127 Ina theannta sin , cuireann an limistéar leathan geografach ar dócha go mbeidh rannpháirtithe staidéir scaipthe tharstu dreasacht chun cianmheasúnuithe a ionchorprú, a mhéid is féidir iad seo a dhéanamh go dian. Tá an cur chuige seo thar a bheith tábhachtach i gcomhthéacs na géarchéime sláinte domhanda maidir le COVID-10. Ar ámharaí an tsaoil, is furasta serum agus plasma a bhailiú sa bhaile trí chianseirbhís fleibeatóime, agus tá anailísí ar nós NfL láidir do fhachtóirí réamh-anailíseacha a bhféadfadh tionchar a bheith ag cianbhailiú orthu.

Comhairleoireacht ghéiniteach agus bithmharcála

Tá moltaí foilsithe maidir le tástáil ghéiniteach agus comhairleoireacht le haghaidh ALS réamhshiomptómach bunaithe ar thaithí ó staidéar PrefALS.128 Chomh maith le daoine a bhfuil aithne orthu cheana féin a bheith ag iompar sóchán géine ALS, cláraíonn an staidéar Réamh-fALS rannpháirtithe i ngrúpaí nochta agus neamhnochta,. bunaithe ar rogha na rannpháirtithe maidir le torthaí na tástála géiniteacha a fhoghlaim, agus comhairleoireacht réamhchinnte á tairiscint dóibh siúd a bhfuil roghanna éiginnte acu. I gcodarsnacht leis sin, is beagnach cinnte nach gcláródh triail um chosc galar ach daoine aonair a bhfuil sóchán géiniteach dearbhaithe agus nochta acu. Chuideodh comhairleoireacht réamhchinnte le linn scagthástála trialach le rannpháirtithe ionchasacha cinneadh a dhéanamh maidir le nochtadh a roghnú agus dul ar aghaidh le comhairleoireacht réamhthástála. D’fhéadfadh an chéim chomhairleoireachta bhreise seo a bheith thar a bheith tábhachtach i bhfianaise an bhrú (eg ó bhaill teaghlaigh) a bheith rannpháirteach i dtriail. Ba cheart go n-áireofaí sa chomhairleoireacht plé ar chúinsí dlíthiúla i gcomhthéacs an chaoi a láimhseáilfear torthaí géiniteacha sa taifead leighis, chomh maith le cosaintí réigiúnacha a d’fhéadfadh a bheith ann chun faisnéis den sórt sin a chosaint. Laistigh de SAM, athraíonn dlíthe stáit aonair maidir leis na cosaintí dlíthiúla a chuirtear ar fáil, lena n-áirítear reachtaíocht príobháideachta agus frith-idirdhealaithe. Ina theannta sin, ba cheart go ndéanfadh staidéir a dhéantar lasmuigh de SAM breithniú ar na noirm dhlíthiúla agus eiticiúla a bhaineann go sonrach leis an limistéar geografach sin. Féadfaidh léargais ó chomhairleoireacht ghéiniteach treoir a thabhairt do dhea-chleachtais maidir le nochtadh torthaí bithmharcála, go háirithe má úsáidtear an bithmharcóir chun incháilitheacht trialach a chinneadh. Tá sé níos casta go hincriminteach priacal bunaithe ar thorthaí bithmharcála a chur in iúl, amhail leibhéil néarfhiliméid plasma, ná torthaí tástála géiniteacha a roinnt i bhfianaise: (i) an éiginnteacht (reatha) níos mó faoi impleachtaí cliniciúla na sonraí bithmharcála seo; agus (ii) murab ionann agus torthaí géiniteacha, atá statach den chuid is mó (go n-iompraíonn duine aonair sóchán pataigineach nó nach ndéanann duine aonair, cé go n-aithnítear go bhféadfaí malairt de thábhacht éiginnte a ‘uasghrádú’ go pataigineach de réir mar a thagann tuilleadh faisnéise chun solais), torthaí bithmharcála. is dócha go n-athróidh siad le himeacht ama. Mar sin, d’fhéadfadh go mbeadh gá le comhairleoireacht bithmharcála arís, go háirithe nuair a thagann torthaí nua chun cinn. Cosúil leis na cleachtais is fearr sa chomhairleoireacht ghéiniteach, ba cheart go mbeadh an toiliú go hiomlán ar an eolas agus saor ó chomhéigean, agus d’fhéadfadh go mbeadh gá é a athchuairt sula nochtfar sonraí bithmharcála nua. Ba chóir na buntáistí, na míbhuntáistí agus na himpleachtaí a bhaineann le foghlaim na dtorthaí a mhíniú go hiomlán agus a threisiú i scríbhinn. Ní mór ullmhacht síceasóisialta chun dul faoi thástáil ghéiniteach agus torthaí a fháil a mheas go leordhóthanach, agus tá gá le bonneagar chun tacú le agus bainistiú a dhéanamh ar an tionchar síceasóisialta féideartha a bhaineann le torthaí bithmharcála foghlama (gnáth nó neamhghnácha).

Tábla 2 Cosaintí tugtha ag an Acht um Neamh-Idirdhealú Faisnéise Géiniteacha, an tAcht um Chúram Inacmhainne, agus an tAcht um Meiriceánaigh faoi Mhíchumas i SAM

Cúrsaí eiticiúla, dlíthiúla agus sóisialta

Tá béim curtha againn roimhe seo ar an tábhacht a bhaineann le raon saincheisteanna eiticiúla, dlíthiúla agus sóisialta a eascraíonn as staidéar a dhéanamh ar dhaonra atá i mbaol géiniteach le haghaidh ALS: measúnú ar ullmhacht síceasóisialta chun dul faoi thástáil ghéiniteach; impleachtaí pearsanta agus teaghlaigh na foghlama stádas géiniteach; na hiarmhairtí féideartha ar árachas fostaíochta, sláinte agus míchumais; an tábhacht a bhaineann le deighilt dhian idir taifid thaighde agus leighis chun an poitéinseal idirdhealaithe a íoslaghdú agus tiomantas diagnóis ALS a chur in iúl má thagann galar cliniciúil chun cinn, ag urramú ar an gcaoi sin ceart na rannpháirtithe chun fios a bheith acu agus a cheadaíonn cóireáil luath a thionscnamh nó a bheith rannpháirteach i trialacha teiripeacha.128,129,133 Go stairiúil, measadh go raibh nó nach raibh ALS follasach cliniciúil ag daoine aonair a bhí i mbaol géiniteach ardaithe do ALS. Cruthaíonn aithint galar prodromal (MMI) mar shiondróm cliniciúil idirmheánach, áfach, dúshláin eiticiúla nua - go sonrach, cad ba cheart a chur in iúl nuair a dhéantar MMI a dhiagnóisiú agus conas an fhaisnéis seo a chur in iúl, agus neamhspleáchas an duine aonair agus a riachtanas le cinntí sláinte is fearr a dhéanamh á chothromú. ar thaobh amháin, a d’fhéadfadh strus, imní, dúlagar agus smaoineamh féinmharaithe a dheascadh ar an taobh eile. I gcomhthéacs staidéir taighde, ba cheart go luafaí go sainráite sa toiliú feasach cé acu an gcuirfear in iúl teacht chun cinn MMI nó feinthiontú go ALS. Ina theannta sin, i suíomhanna taighde agus cliniciúla araon, ba cheart an chumarsáid seo a dhéanamh i gcónaí i gcomhthéacs na comhairleoireachta lena n-áirítear plé ar na héiginnteachtaí a bhaineann le himpleachtaí diagnóis MMI agus an dóchúlacht go dtarlódh comhshó feino-thiontú. Cruthaíonn aitheantas MMI mar aonán cliniciúil agus teacht chun cinn bithmharcóirí neamhghéiniteacha ALS réamhshiomptómach agus neamhoird néar-mheathlúcháin eile dúshláin uathúla a bhaineann le hidirdhealú féideartha fostaíochta agus árachais. Méadaítear na rioscaí seo nuair a dhéantar stádas prodromal nó torthaí bithmharcála a dhoiciméadú sa taifead leighis nó a chur in iúl do rannpháirtithe an staidéir, a fhéadfaidh an fhaisnéis seo a nochtadh d'fhostóirí nó d'árachóirí d'aon ghnó nó d'aon turas. I Stáit Aontaithe Mheiriceá, soláthraíonn dlíthe cónaidhme roinnt cosanta, ach neamhleor, (.i. an tAcht Neamh-Idirdhealaithe Faisnéise Géiniteacha (GINA),130 an tAcht um Meiriceánaigh faoi Mhíchumas, agus an tAcht um Chúram Inacmhainne]). sainmhínithe ar ghalar agus lagú feidhmiúil (Tábla 2) Mar shampla, tugann GINA cosaintí i gcomhthéacs riosca géiniteach do ghalair, ach go dtí nach bhfuil an galar léirithe go fóill.131 Ní shainíonn GINA ‘léiriú galair’, rud a fhágann seomra le haghaidh léirmhíniú ar fhianaise bithmharcála neamhghéiniteach ar ghalair nó ar staid prodromal mar MMI Ar an gcaoi chéanna, cuireann an tAcht um Meiriceánaigh faoi Mhíchumas cosc ​​ar chinntí fostaíochta idirdhealaitheacha bunaithe ar mhíchumas [42 USCA § 12112(a)]. staid prodromal nó marcóirí réamhchliniciúla neamhoird néar-mheathlúcháin a lipéadú go sainráite mar mhíchumas chun críocha an Achta um Meiriceánaigh faoi Mhíchumas, is é an cur chuige coimeádach a bheadh ​​ann glacadh leis nach bhfuil feidhm ag cosaintí faoin Acht um Meiriceánaigh faoi Mhíchumas faoi láthair maidir le galar prodromal nó stádas bithmharcála. Ar deireadh, cosnaíonn an tAcht um Chúram Inacmhainne cleachtais fhrithgheallta éagóracha d’árachas sláinte bunaithe ar ‘choinníollacha a bhí ann cheana’, ach ní ar árachas saoil agus cúraim fhadtéarmaigh. Dá bhrí sin, má chuirtear stádas prodromal nó bithmharcóir an duine in iúl d’árachóirí cúraim saoil nó fadtéarmacha—trí iarratais ar thaifid leighis nó nochtadh ón duine aonair—féadtar cead a thabhairt dóibh an fhaisnéis a úsáid mar fhorais chun iarratas beartais a dhiúltú nó chun muirear a ghearradh. préimheanna ró-ard. Má úsáidtear deimhniú rúndachta i staidéir thaighde, féadfar galar pródromach, chomh maith le faisnéis ghéiniteach agus bithmharcála a choinneáil lasmuigh den taifead leighis. Níl sé soiléir ó thaobh an dlí de, áfach, an bhfuil ceanglas ar dhuine a fuair a stádas prodromal, géiniteach nó bithmharcóir go heisiach trí rannpháirtíocht i dtaighde a úsáideann deimhniú rúndachta faisnéis den sórt sin a nochtadh do fhrithgheallaí. Is dócha go léireofar an éiginnteacht dhlíthiúil sa réimse seo lasmuigh de SAM freisin. Tá sé ríthábhachtach, mar sin, go ndéanfaidh taighdeoirí agus cliniceoirí meastóireacht ar na tairbhí agus na rioscaí a d’fhéadfadh a bheith ann a bhaineann le nochtadh agus go mbunóidh siad cleachtais a bhfuil feidhm acu go comhsheasmhach laistigh de shuíomh staidéir nó cliniciúil. Ina theannta sin, is comhpháirt ríthábhachtach de thástáil ghéiniteach agus bhithmharcóra iad na rioscaí idirdhealaitheacha féideartha agus ba cheart iad a phlé sula dtairgfear tástáil. De réir mar a fheabhsaíonn dul chun cinn taighde ár gcumas iad siúd atá i mbaol galar follasach a aithint roimh theacht chun cinn galar cliniciúil, beidh méadú ag teacht ar líon na ndúshlán eitice roimh thaighdeoirí agus chliniceoirí i gcomhthéacs nósanna imeachta toilithe, ag doiciméadú torthaí i dtaighde agus taifid leighis, agus ag nochtadh. torthaí do dhaoine aonair. Tá gá le tuilleadh oibre chun plé ar na hiarmhairtí sóisialta agus dlíthiúla a d’fhéadfadh a bheith ann roimh an tástáil a ionchorprú isteach sa phróiseas toilithe feasach. Ina theannta sin, tá gá le taighde agus oideachas chun cliniceoirí agus taighdeoirí a ullmhú maidir le conas torthaí a nochtadh agus riosca a chur in iúl d'othair agus do rannpháirtithe taighde.132

Conclúid

Thosaigh an bóthar chuig cosc ​​ALS le staidéar mionchruinn ar ghalar réamhshiomptómach i ndaoine aonair atá i mbaol géiniteach le haghaidh ALS.107,128,129,133,155,156 Bhí stair nádúrtha éiritheach agus sonraí bithmharcála ríthábhachtach maidir le dearadh agus cur i bhfeidhm na chéad triail ALS réamhshiomptómach.134 An Tá fócas na trialach seo ar iompróirí asymptomatic de shócháin SOD1 an-treá a bhaineann le galair atá ag dul chun cinn go tapa mar gheall ar dhá phríomhfhachtóir. Ar an gcéad dul síos, is gnách go mbíonn an fean-chomhshó go dtí ALS léirithe go cliniciúil go tobann, agus tá an líon is mó imeachtaí fean-chomhshó faoi deara san fhoghrúpa seo den chohórt Réamh-fALS. Ar an dara dul síos, is mó chun cinn san fhoghrúpa seo tuiscint ar chúrsa ama leibhéil NfL fola-bhunaithe le linn chéim réamhshiomptómach an ghalair, agus luach tuarthach ardú ar NfL le haghaidh fean-chomhshó láithreach. Ina theannta sin, tá oligonucleotide antisense SOD1 arna riar go hintrathecach réidh le himscrúdú sa daonra seo i bhfianaise na fianaise atá ag teacht chun cinn maidir lena shábháilteacht agus a éifeachtúlacht ionchasach sa daonra SOD1 Siomptómach. iompróirí sócháin, tá léargas tugtha againn freisin ar chéim réamhshiomptómach an ghalair i measc iompróirí sóchán eile. Go háirithe, thugamar faoi deara láithreacht tréimhse prodromal de lagú éadrom mótair, cognaíocha nó iompraíochta a thagann roimh an t-athrú feanó-chomhshó go galar a léiríonn go cliniciúil. Cé go gcruthaíonn éabhlóid níos de réir a chéile an ghalair sna daonraí seo dúshláin chun an tiontú a shainmhíniú go hoibríochtúil, tá sé ríthábhachtach an chéim prodromal seo a aithint chun ár smaointeoireacht a mhúnlú agus a bheachtú ar an gcaoi a n-athraíonn galar réamhshiomptómach ina ghalar cliniciúil follasach - rud a chuirfidh, rud atá tábhachtach, ar an eolas. iarrachtaí luath-idirghabhála teiripeacha amach anseo (agus galair a chosc). Cé go dtugann staidéar ar iompróirí sóchán géine an deis is cóngraí chun tosú cliniciúil ALS géiniteach a chosc, is é an sprioc fadtéarmach ná gach cineál ALS a chosc. Chun staidéar a dhéanamh ar ghalair réamhshiomptómacha a chumhachtú i ndaonraí atá i mbaol ALS treallach a fhorbairt, áfach, beidh orainn fachtóirí riosca neamh-ghéiniteacha a shainaithint ar dtús agus stór na mbithmharcóirí atá ar fáil a leathnú. Cé gur thug an staidéar ar néarfhileamáin in iompróirí sócháin an chéad radharc ar ALS réamh-asiomptómach agus gur dócha go mbeidh sé faisnéiseach maidir le foirm neamhghéiniteach an ghalair, fionnachtain bithmharcála breise, lena n-áirítear iad siúd a léiríonn paiteolaíocht bhunúsach nó TDP-43 nó beidh marcóirí a léiríonn meicníochtaí cúitimh níos leithne ríthábhachtach. Ina theannta sin, d’fhéadfadh fionnachtain marcóirí cliniciúla prodromal a thuar teacht chun cinn ALS cliniciúil sa todhchaí, cosúil leis an dul chun cinn atá déanta i ngalar Parkinson, a bheith bunathraithe maidir le staidéar ar ALS treallach réamhshiomptómach a éascú agus chun tús chliniciúil a chosc. Is suntasach iad na dúshláin atá romhainn. Is féidir linn, áfach, cosán chun cinn a chruthú trí thógáil ar a bhfuil foghlamtha againn trí staidéar a dhéanamh ar ghalair néar-mheathlúcháin eile, chomh maith le staidéar a dhéanamh ar dhaoine aonair atá i mbaol géiniteach do ALS. Is é seo, creidimid, an treochlár chuig idirghabháil luath do gach cineál ALS—b’fhéidir fiú a chosc.