Meicníocht Pataigineach As -synuclein i Múnla HiPSC de Ghalar Parkinson

Teibí

Is imreoir é -synuclein atá ag éirí níos suntasaí i bpaiteolaíocht éagsúlacht coinníollacha néar-mheathlúcháin. Is neamhord néarmheathlúcháin é galar Parkinson (PD) a théann i bhfeidhm go príomha ar na néaróin dopaminergic (DA) i substantia nigra na hinchinne. Is gnách le paiteolaíocht PD teacht ar chomhbhailiúcháin próitéine ar a dtugtar 'Comhlachtaí Lewy' sna réigiúin inchinne atá i gceist. -synuclein bainteach le go leor stát galair lena n-áirítear néaltrú le comhlachtaí Lewy (DLB) agus galar Alzheimer. Mar sin féin, is é PD an synucleinopathy is coitianta agus leanann sé mar fhócas suntasach de thaighde PD i dtéarmaí paiteolaíochta comhlacht -synuclein Lewy. Baineann sócháin i roinnt géinte le forbairt PD lena n-áirítear SNCA, a ionchódaíonn -synuclein. Baineadh úsáid as córais mhúnla éagsúla chun staidéar a dhéanamh ar fhiseolaíocht agus ar phaitfhiseolaíocht -synuclein in iarracht caidreamh níos dlúithe a bheith acu le paiteolaíocht PD. Áirítear ar na samhlacha seo córais cheallacha agus ainmhithe a dhéanann iniúchadh ar theicneolaíochtaí trasgenacha, léiriú veicteoirí víreasach, cuir chuige leagain anuas, agus samhlacha chun staidéar a dhéanamh ar éifeachtaí prion cosúil le próitéin -synuclein. Díríonn an t-athbhreithniú reatha ar mhúnlaí gascheall iolrach spreagtha daonna (iPSC) le fócas sonrach ar shócháin nó iolrú na géine SNCA. Is teicneolaíocht atá ag forbairt go tapa iad iPSCanna agus a bhfuil gealltanas ollmhór acu maidir le staidéar ar ghnáthfhiseolaíocht agus samhaltú galair in vitro. Toisc gur féidir cúlra géiniteach othair a choinneáil agus feinitíopaí cille comhchosúla a mhacasamhlú, is uirlis chumhachtach é iPSCanna chun staidéar a dhéanamh ar ghalair néareolaíocha. Díríonn an t-athbhreithniú seo ar an eolas atá ann faoi láthair faoi fheidhm fiseolaíoch -synuclein chomh maith lena ról i bpataigineas PD bunaithe ar shamhlacha daonna iPSC.

Eochairfhocail

-synuclein pathogenesis; samhlacha hiPSC; galar Parkinson; Galair neurodegenerative;Cistanche sochair.

Cliceáil anseo le ceannachForlíonta Cistanche

Réamhrá

Is grúpa neamhoird fhorásacha iad galair neurodegenerative arb iad is sainairíonna bás cille neuronal, gan coinníollacha a bhaineann go príomha le ischemia, ionfhabhtú nó malignancy san áireamh [1]. Is iad riochtaí neurodegenerative na neamhoird is coitianta a bhaineann le haois i ndaoine, ag éirí níos forleithne agus ag cur isteach ar na milliúin daoine ar fud an domhain. In ainneoin iarrachtaí suntasacha taighde eolaíoch agus cliniciúil, tá teiripí éifeachtacha fós in easnamh. Mar sin, tá sé ríthábhachtach na bearnaí inár dtuiscint a líonadh ar na próisis fiseolaíocha agus phaiteolaíocha is bun le néar-mheathlú chun forbairt straitéisí cóireála éifeachtacha spriocdhírithe a éascú. Le 25 bliain anuas, aithníodh go leor meicníochtaí ceallacha agus móilíneacha a bhaineann le díghiniúint néaróin, is suntasaí ina measc sin sil-leagan comhiomlán próitéine [2], sócháin DNA mitochondrial [3], agus strus ocsaídiúcháin [4]. Tá suim mhór faighte ag foirmiú comhiomláin neamhghnácha de phróitéiní fiseolaíocha agus sainaithnítear é mar phríomh-shainmharc do go leor galair néar-mheathlúcháin, atá grúpáilte anois i rud ar a dtugtar próitéineapaití [5]. Is ionann próitéiní neurodegenerative agus grúpa galair a shainmhínítear trí chomhiomlánú míchuí, sil-leagan, agus/nó carnadh gnáthphróitéine a bhfuil gnáthfheidhm fhiseolaíoch suntasach aige. Aicmítear próitéinéapaití bunaithe ar an bpríomhphróitéin a fhaightear sna taiscí seo, dá bhrí sin, is τ próitéin den chuid is mó atá sna tauopathies, agus tá TDP-43 i bpróitéinapaití TDP-43 [6]. -synuclein ina bhall lárnach den ghrúpa seo de phróitéiní a bhfuil baint acu le galar neurodegenerative.

Léiríodh go bhfuil ról lárnach ag -synuclein i bpaiteolaíocht éagsúlacht coinníollacha neurodegenerative, grúpáilte mar synucleinopathies. Tá -synuclein ionchódaithe ag an ghéin SNCA atá le fáil ar chrómasóim 4 (4q21.3-22) agus léiríonn sócháin sa ghéin seo patrún uathshómach ceannasach oidhreachta. Tá sé léirithe go n-eascraíonn sócháin sa ghéin seo carnadh agus comhiomlánú -synuclein a thagann i láthair i go leor cineálacha coinníollacha néar-mheathlúcháin [7-9]. Gabhtar galair aitheanta cosúil le galar Parkinson (PD), néaltrú le comhlachtaí Lewy (DLB), agus atrophy ilchóras (MSA) sa ghrúpa seo, chomh maith le paiteolaíochtaí nach bhfuil chomh coitianta cosúil le diostróifí neuroaxonal, teip uathrialach íon (PAF). nó neamhord iompair codlata REM [10].

Faoi láthair, tá speictream leathan de chórais eiseamláireacha ar fáil chun cabhrú le staidéar a dhéanamh ar shionúicléineapaití. Soláthraíonn samhlacha ainmhithe faisnéis luachmhar faoi athruithe iompraíochta a bhaineann le hathruithe néarónacha, ach cruthaíonn difríochtaí speiceas bac ar fheinitíopaí a bhaineann go sonrach le galair inaistrithe daonna a fháil. Tá sé de bhuntáiste ag samhlacha ceallacha go ligeann siad don phaiteolaíocht forbairt go tapa, go bhfuil siad éifeachtach ó thaobh costais de, agus is fusa iad a ionramháil go géiniteach, rud a chuireann spéis, go háirithe i staidéir mhóilíneacha agus cheallacha. Le 14 bliana anuas, tá teacht chun cinn na teicneolaíochta gascheall iolrach spreagtha (iPSC) tar éis ár dtuiscint ar mheicníochtaí móilíneacha galar a bhaineann go sonrach le hothair a chur chun cinn go mór, chomh maith le forbairt teiripeoirí féideartha nua agus scagadh drugaí. Tá an teicneolaíocht seo bunaithe ar an gcumas fibroblasts othar a bhaineann go sonrach le galair a athchlárú trí fhachtóirí trascríobh ar leith a chur in iúl (an ceann is coitianta, Oct4, Sox2, cMyc, agus Klf4), agus mar thoradh ar stát iolraíoch. Ina dhiaidh sin, déantar na cealla iolracha seo a dhifreáil i gcealla sainiúla somatic aibí leasa [11]. Tugtar samhaltú ‘galar i mias’ ar an gcineál seo cur chuige [12] (Fíor 1). Tá sé de bhuntáiste ag an modheolaíocht seo cúlra géiniteach iomlán an othair a chothabháil agus ceadaítear staidéar a dhéanamh ar thionchar sócháin tábhachtacha áirithe ar phaitifiseolaíocht, rud a fhágann gur féidir príomh-fheinitíopaí atá bunaithe ar shóchán ceallacha a thréithriú i ngalar casta mar PD [13].

Is iad néaróin dopaminergic (DA) an príomhchineál cille a úsáidtear chun staidéar a dhéanamh ar néar-mheathlú i PD ag baint úsáide as roinnt prótacail éagsúla. Baineann an chuid is mó de na prótacail le léiriú éigeantais LMX1A, a ionchódaíonn fachtóir trascríobh ríthábhachtach d’aitheantas lár-brain ventral, ag glacadh cur chuige coisc dé-SMAD. Tá an próiseas seo bunaithe ar úsáid na gcomhdhúile Noggin agus SB431542 ag gníomhú mar choscóirí den teaghlach próitéin comhartha-transducer SMAD (acrainm ó chomhleá géinte SMA Caenorhabditis elegans agus an Drosophila MAD, Máithreacha i gcoinne decapentaplegic), atá ina bpríomhrialaitheoirí de fás cille [14–16]. Le déanaí, is féidir idirdhealú a threorú trí ró-léiriú éigeantach na bhfachtóirí ASCL1, NURR1, agus LMX1A [17]. Rinneadh athbhreithniú forleathan ar athchlárú cealla othar PD agus idirdhealú i néaróin DA in áiteanna eile [18,19].

Ag aithint an fhaisnéis luachmhar a thairgeann samhlacha iPSC agus an tábhacht a bhaineann le -synuclein i néar-mhíothlú, díreoidh an t-athbhreithniú seo ar an eolas a fuarthas ó staidéar a dhéanamh ar shócháin SNCA i gcórais mhúnla iPSC, ag iniúchadh comhiomlánú -synuclein agus tocsaineacht. Sa chomhthéacs seo, pléifear roinnt ceisteanna ábhartha: an é sócháin sa ghéin SNCA an t-aon spreagthóir ar chomhiomlánú -synuclein? Cén éifeacht pataigineach atá ag sócháin SNCA atá difriúil ó chomhiomlánú -synuclein?

-synuclein: struchtúr agus gnáthfheidhm fiseolaíoch

Bunaithe ar an litríocht atá ar marthain, is próitéin 14-kDa é -synuclein, a chuirtear in iúl go uileláithreach i gcríochfoirt presynaptic na hinchinne, go príomha i néaróin excitatory, a tuairiscíodh den chéad uair i 1988 [20]. Tá struchtúr dúchais próitéine an -synuclein fós ina fhoinse díospóireachta ach meastar gur próitéin neamhfhillte é ó dhúchas faoi ghnáthchoinníollacha fiseolaíocha [21,22]. Mar sin is féidir a struchtúr a athrú de réir athruithe sa timpeallacht áitiúil [23], áit a bhféadfaidh sé idirghníomhú le lipidí [24] nó miotail [25]. Ceaptar go bhfuil baint ag athruithe ar struchtúr -synuclein lena mhífhillteacht agus a chomhiomlánú paiteolaíoch a fheictear go coitianta i synucleinopathies [26]. Mar shampla, feictear go gcuireann foirmiú oligomers -synuclein a tharlódh de bharr sócháin mar E35K agus E57K isteach ar thréscaoilteacht agus ar shláine an scannáin cille a chuireann bás na cille chun cinn [27]. Cé gur féidir le go leor fachtóirí cur le táirgeadh agus comhiomlánú aberrant -synuclein, is é ceann de na príomh-ranníocóirí sócháin den ghéine SNCA a ionchódaíonn -synuclein agus ba é an géine seo an chéad sóchán a tuairiscíodh i PD ceannasach autosomal [28] le comhlachas níos déanaí le DLB [28]. 8]. Níl feidhm fhiseolaíoch bheacht -synuclein fós ar eolas ach sainaithníodh róil éagsúla a bhaineann le feidhm shionaptach. Áirítear ar na feidhmeanna seo cnuasú vesicle, athchúrsáil, agus cothabháil an chúlchiste vesicle synaptic [29,30]. Ina theannta sin, léiríodh -synuclein chun foirmiú casta SNARE a chur chun cinn a chuireann le scaoileadh neurotransmitter [31]. Ina theannta sin, tá baint aige freisin le rialáil gáinneála intracellular trí idirghníomhú le baill iolracha de theaghlach Rab GTPase [32], chomh maith le núicléas microtubule agus treoluas fáis [33]. Léiríonn staidéir eile atá bunaithe ar shonraí ó brains PD gur féidir -synuclein leibhéil dopamine a rialáil freisin trí thionchar a imirt ar ghníomhaíocht DAT [34]. Is féidir damáiste cille a bheith mar thoradh ar leibhéil mhéadaithe dopamine mar thoradh ar strus ocsaídiúcháin [35]. Níos déanaí, tá sé léirithe go gcuireann -synuclein bac ar phospholipase D (PLD) atá freagrach as fosfatidylcholine a thiontú go aigéad fosfatidic, ag modhnú próisis néaróineacha mar fhás, difreáil, agus scaoileadh neurotransmitters agus neurodegeneration DA [36,37]. Tuairiscíodh freisin go bhfuil ról ag synuclein i néar-athlasadh trí fhreagairt imdhíonachta a thionscnamh. Is féidir le -synuclein extracellular gníomhachtú agus iomadú cealla imdhíonachta, secretion cytokine, agus fagaicíotóis [38,39] a spreagadh.

feinitíopa -synuclein i múnlaí SNCA-mutated iPSC-díorthaithe

Cuireann iPSCanna roinnt buntáistí ar fáil thar chórais mhúnla eile, le soláthar neamhtheoranta de chealla feinitíopacha de bhunús daonna atá ábhartha go cliniciúil agus ag an am céanna ag cothabháil bunghnéithe géanómaíochta an othair, lena n-áirítear sócháin géine nó neamhghnáchaíochtaí crómasóim. Tá na príomhathraithigh SNCA a bhaineann le PD géiniteach lena n-áirítear na triplications / dúbailt [40] agus sócháin pointe missense cosúil le A53T [41], A30T [42], nó E46K [9] múnlaithe i iPSCs. Mar gheall ar leitheadúlacht ard triplications nó sóchán SNCA A53T in othair PD, tá formhór mór na samhlacha iPSC go dtí seo dírithe ar an dá chineál sócháin seo, agus déantar achoimre ar a bhfeinitíopaí tréithiúla i bhFíor 2.

samhlacha iPSC de thriail SNCA

Tá baint ag iolrú géine SNCA le haois níos óige de thosú PD agus déine méadaithe na hairíonna. Mar thoradh ar thriplications SNCA gintear cóipeanna breise de ghéine SNCA agus ró-bhrú de chineál fiáin -synuclein as a dtiocfaidh comhiomláin tocsaineacha agus damáiste neuronal forleathan [43], rud a thugann le tuiscint go bhfuil éifeacht dáileog-spleách de -synuclein i gcúiseanna galair. Tá feinitíopa níos déine ag iompróirí triplication SNCA agus taispeánann siad dul chun cinn galair níos gasta ná iompróirí dúblála agus i go leor cásanna taispeánann siad gnéithe mótair breise [44]. Léiríonn scrúdú neuropathological ar brains othar PD le triplication SNCA meath géar ar an substantia nigra, caillteanas suntasach neuronal agus folúntas sa cortex ama, chomh maith le carnadh comhlacht Lewy go forleathan [45]. Léirítear an paiteolaíocht seo i néaróin DA atá díorthaithe iPSC le triplication SNCA, a thaispeánann leibhéil mRNA méadaithe -synuclein, rud a fhágann go bhfuil leibhéil neamhghnácha agus ardaithe de léiriú próitéine [46]. Ina theannta sin, léiríonn néaróin díorthaithe iPSC atá ag cothú an sócháin seo leibhéil níos airde fosfair -synuclein, rud a fhaightear go coitianta i brains PD [47], chomh maith le méaduithe neamhghnácha i gcomhiomláin -synuclein agus comhlachtaí Lewy [9,48].

Tá samhlacha iPSC ag tosú ar fhaisnéis bhreise a sholáthar ar na bunbhealaí móilíneacha a bhfuil triplications SNCA acu. Faightear amach go bhfuil strus reticulum endoplasmic (ER) agus gníomhachtú na freagartha próitéine neamhfhillte (UPR) i ngníomh i néaróin díorthaithe iPSC a chothaíonn triplication SNCA [49]. Léiríonn sé seo an ról ríthábhachtach a imríonn an ER maidir le díothú comhiomláin próitéine neamhbhuan laistigh den chill as a dtagann strus ER agus UPR gaolmhar nuair a sháraítear cumas ER.

Bíonn tionchar ag gnáthphróisis néarónacha trí thrioblóid SNCA agus tá sé léirithe ag samhlacha iPSC go n-athraítear difreáil néarónach agus aibiú trí thríú SNCA. Ní féidir le néaróin atá díorthaithe iPSC faoi thrí SNCA gnáthghréasán néarónach casta a ghiniúint, ag coinneáil a n-acmhainn iomadaithe agus ag taispeáint athruithe caolchúiseacha ar an gcumas difreála. Tugtar tacaíocht bhreise do na hathruithe seo ag na laghduithe suntasacha a breathnaíodh ar ghéinte a bhaineann le difreáil mar DLK, GABABR2, agus NURR1, agus laghdú ar fhad eisfhás néaráit [46,47]. Léiríonn na sonraí seo caillteanas acmhainne athghiniúna a d'fhéadfadh cur le caillteanas néarónach in othair PD.

Cé go bhfuil -synuclein logánaithe go príomha i gcríochfoirt nerve presynaptic, tá codán beag le fáil freisin i núicléis cille. Léiríonn néaróin iPSC le triplication SNCA athruithe ar struchtúr genome, rud a fhágann damáiste DNA [50]. Léiríonn na néaróin seo atá díorthaithe iPSC feinitíopaí aosaithe neamhbheo mar a léirítear tuilleadh le léiriú laghdaithe marcóirí heterochromatin agus a léiríonn clúdach neamhghnácha núicléach [48], chomh maith le tionchar a imirt ar shláine genome as a dtagann briseadh snáithe DNA agus bás cille [50].

Is gné choitianta de chaillteanas neuronal é dysfunction mitochondrial agus is é an príomh-organelle a bhfuil tionchar ag -synuclein paiteolaíochta. Ag teacht leis seo, tá sé coitianta lagú mitochondrial a aimsiú i néaróin trimpleachta SNCA atá díorthaithe iPSC [51]. Léiríonn lagú mitochondrial mar athruithe ar mheitibileacht fuinnimh mar thoradh ar chur isteach ar phróisis riachtanacha amhail cumas riospráide agus táirgeadh ATP [52]. Nuair a bhíonn néaróin díorthaithe iPSC faoi thrí SNCA faoi lé comhchruinnithe ísle den ianófár cailciam ferritin nó ROS spreagtha ag léasair, tá claonadh níos airde acu maidir le foirmiú phiocháin trasdula tréscaoilteachta (PTPanna) i gcomparáid le néaróin rialaithe [53]. Léiríonn roinnt staidéir freisin go bhfuil íogaireacht bhunach méadaithe ag sócháin SNCA maidir le strus ocsaídiúcháin de bharr tocsain a d'fhéadfadh a bheith níos measa ag idirghníomhaíochtaí ian miotail [54]. Mar thoradh ar nochtadh néaróin SNCA-triplication iPSC-díorthaithe do tocsainí ar nós 6OHDA tá bás cille méadaithe agus gníomhachtú caspase-3 [47] chomh maith le méadú ar autophagosomes [46]. Tugtar tacaíocht bhreise do na torthaí seo ag leibhéil ardaithe marcóirí struis ocsaídiúcháin ar nós DNAJA1, HMOX2, UCHL1, agus HSPB1, a bhfuil baint acu le cosaint na cille i gcoinne damáiste ocsaídiúcháin, agus MAOA, atá ina fhoinse strus ocsaídiúcháin nuair a bhíonn ró-bhrú sna néaróin seo [ 55].

pills cistanche

samhlacha iPSC de shóchán SNCA-A53T

Léiríonn néaróin díorthaithe iPSC a bhfuil an sóchán A53T acu claonadh níos airde chun olagaiméirí agus comhiomláin -synuclein a tháirgeadh i gcomparáid le néaróin rialaithe. Léiríonn sé seo go maith leis an méid a breathnaíodh san inchinn dhaonna in othair a bhfuil an sóchán céanna acu [41,56]. Ba é an sóchán missense SNCA-A53T an chéad a aithníodh agus is é an sóchán is coitianta atá i láthair in othair PD [28]. Tá baint ag an sóchán A53T le haois thosaigh thart ar 10-bliain níos luaithe i gcomparáid le sócháin pointí missense eile [44]. Cobhsaíonn an sóchán A53T an próitéin -synuclein in - leatháin, rud a fhágann go dtiocfaidh ráta foirmiú fibril níos tapúla mar ghnóthachan feidhme tocsaineach, ag cur le tosú luath PD teaghlaigh [26,57]. Léiríonn néaróin díorthaithe iPSC freisin dírialú i dtáirgeadh próitéine agus mRNAs a bhaineann le trascríobh mar gheall ar idirghníomhú A53T mutated -synuclein le fachtóirí trascríobh riachtanacha, ribonucleoproteiní agus próitéiní ribosomal, bunaithe ar thuarascálacha anailíse ar fud an genome [58]. Mar sin féin, léirigh staidéar eile laghdú ar chóimheas tetramers/monaiméirí i néaróin díorthaithe SNCA-A53T iPSC i gcomparáid le rialú a thugann le tuiscint go bhféadfadh comhréireanna áirithe cosúil le tetramers an próitéin a chobhsú agus na héifeachtaí tocsaineacha a breathnaíodh le roinnt olagaiméirí [59] a chosc.

Mar a tuairiscíodh maidir le triú SNCA i néaróin díorthaithe iPSC, cuirtear isteach ar an gcóras UPR freisin i néaróin SNCA-A53T-díorthaithe iPSC. Tá baint aige seo le laghdú ar léiriú an fhachtóra IRE, atá ina chomhpháirt riachtanach sa phróiseas seo [60]. Tá an cosán dlúthghaolmhar de strus lysosomal suaite freisin i néaróin mutated A53T iPSC-díorthaithe, áit a nascann -synuclein agus díghníomhachtú ykt6, a eascraíonn i comhiomlánú próitéine is féidir a bheith tocsaineach do néaróin [61].

Cosúil leis na patrúin neurite dystrophic a breathnaíodh i néaróin triplication SNCA, is é seo an cás freisin i néaróin díorthaithe SNCA-A53T iPSC [56]. Tá éagsúlachtaí ata agus cuimsiú sféaróideach mór, a bhaineann le díghiniúint luath néaróin, i láthair i néaróin díorthaithe SNCA-A53T iPSC. Mar thoradh ar na hathruithe seo cuirtear isteach ar fhoirmiú líonraí néaróin le laghduithe suntasacha ar theagmhálacha synaptic [62]. Tá gníomhaíocht shionaptach i néaróin díorthaithe SNCA-A53T iPSC i gcontúirt le laghdú ar an rialáil ar phróitéiní tábhachtacha greamaitheachta cille réamh-agus postsynaptic a breathnaíodh [62]. Ina theannta sin, mar thoradh ar lagú na bpróiseas seo déantar athrú ar ghníomhaíocht synaptic le meán-aimplitiúid níos mó ar líon níos mó de na trasrianta spontáineacha Ca2 móide [56].

I néaróin SNCA-A53T, cuirtear isteach ar an bpróiseas iompair mitochondrial anterograde is cosúil go bhfuil baint aige le níotrúchán microtubule agus an neamhábaltacht idirghníomhú le coimpléisc iompair mitochondrial [63]. Ar an gcaoi chéanna, léiríonn néaróin díorthaithe SNCA-A53T iPSC moill mitophagy a bhaineann le huas-rialáil Miro1, príomhphróitéin a bhaineann le hiompar mitochondrial [64]. Athraítear moirfeolaíocht mitochondrial freisin go cruth níos ciorclach agus gan brainse le laghdú suntasach ar a acmhainneacht membrane i néaróin mutated [60]. Ina theannta sin, tá bealaí frithocsaídeacha ardaithe, is dócha mar mheicníocht chúitimh mar fhreagra ar an méadú ar strus miteachondrial. Tá sé speculated go bhfuil sé seo mar gheall ar leibhéil ardaithe de catalase nó an peroxisome-iolraitheoir-comhghníomhaithe receptor 1- (PGC1- ) [60]. Cuireann na fachtóirí seo go léir le feinitíopa pro-apoptotic atá i láthair leis an sóchán SNCA-A53T. Tá méadú ar léiriú próitéiní a bhaineann le autophagy, mar shampla p62 nó an marcóir autophagosome LC3 [60]. Tá an próiseas seo níos measa go háirithe i néaróin SNCA-A53T iPSC-díorthaithe tar éis nochtadh do agrochemicals [41].

Fachtóirí breise a mbíonn tionchar acu - comhiomlánú synuclein agus paiteolaíocht le fáil i múnlaí iPSC

Cé gur príomhfhachtóir é láithreacht sócháin i SNCA a chinneann fillte próitéin agus comhiomlánú i speicis tocsaineacha, léiríodh go bhfuil ról ag fachtóirí agus athróga eile sa phróiseas seo. Léiríonn néaróin díorthaithe iPSC le sócháin i ngéinte eile comhiomlánú -synúicléine agus taispeánann siad éifeachtaí tocsaineachta. néaróin díorthaithe iPSC a bhfuil sóchán LRRK2 G2019S acu i láthair le leibhéil mhéadaithe -synuclein agus tá comhiomláin suntasacha acu i gcomparáid le rialuithe [65]. Ina theannta sin, bíonn na néaróin seo íogair d’ídiú iomarcach nuair a nochtar iad d’fhibrilí réamhfhoirmithe -synuclein (PFF). Suimiúil go leor, léiríodh go raibh an éifeacht seo inchúlaithe, nuair a ceartaíodh an mutation i rialuithe isogenic, maolaíodh an foirmiú comhiomlán [66]. Ina theannta sin, fuarthas fachtóir eile a raibh tionchar aige ar chomhiomlánú -synuclein mar gheall ar léiriú difreálach an phróitéin idirghníomhaithe thioredoxin (TXNIP) i gcultúir orgánaigh de néaróin díorthaithe iPSC leis an sóchán LRRK2 G2019S. Aithníodh TXNIP roimhe seo mar fhachtóir riosca do PD agus tá a shóchán agus a léiriú difreálach mar thoradh ar charnadh luathaithe -synuclein i néaróin LRRK2 G2019S [67]. Tá sócháin TXNIP nasctha freisin le heasnaimh i meicníochtaí autophagy a chuireann le leibhéil mhéadaithe carnadh -synuclein i néaróin [68]. Aontaíonn na sonraí seo go léir freisin leis an bhfianaise ó shamplaí inchinn an duine, a léiríonn paiteolaíocht fairsing -synuclein in othair PD le sóchán LRRK2 G2019S [69].

Is fachtóir tábhachtach eile é an ghéin parkin (PARK2) ionchódú E3 ubiquitin ligase i staidéir iPSC ar -synuclein. Léiríonn staidéir le déanaí ardú suntasach ar leibhéil -synuclein agus comhiomlánú i néaróin díorthaithe iPSC ó othair a thagann i láthair le sócháin PARK2 i gcomparáid le línte rialaithe [70,71]. Mar sin féin, toisc nach bhfuil comhlachtaí Lewy in inchinn othar PD le sócháin parkin soiléir an nasc mionsonraithe seo, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh parkin féin idirghníomhú agus uileláithreach an próitéin -synuclein-idirghníomhú, synphilin-1 agus cuimsithe na gcomhlachtaí Lewy a chur chun cinn [72] . Tá fianaise ann freisin ar fhachtóirí riosca géiniteacha annamh le haghaidh PD mar CHCHD2, rud a léiríonn méadú ar charnadh dothuaslagtha -synuclein i néaróin DA díorthaithe iPSC a iompraíonn sóchán CHCHD2 T61I [73].

Bhí córais eiseamláireacha iPSC thar a bheith luachmhar chun na naisc seo a léiriú agus chun aird a tharraingt ar an bhfóntas agus ar an bpoitéinseal is féidir le teicneolaíocht iPSC a thabhairt don léarscáiliú casta móilíneach de néar-mhíothlú -synuclein i PD.

Cistanche tubulosa

Teorainneacha samhlacha iPSC de shamhlacha galair

In ainneoin an iliomad buntáistí a éascaíonn teicneolaíocht iPSC i samhaltú galair, tá roinnt teorainneacha agus dúshláin le sárú fós. Ar an gcéad dul síos, is é an dúshlán is coitianta ná an siadimhiginacht a d’fhéadfaí a tharlú le linn an phróisis athchláraithe trí úsáid a bhaint as modhanna athchláraithe retroviral agus lentiviral. D’fhéadfadh éifeachtaí anaithnide nó neamhthomhais an phróisis athchláraithe a bheith ina bhfachtóirí bunáite agus measúnú á dhéanamh ar nádúr fíor-ionadaíoch na iPSCanna mar mhúnlaí a bhaineann go sonrach le galair. Ba chóir a thabhairt faoi deara, áfach, go n-úsáideann prótacail níos déanaí modhanna saor ó chomhtháthú amhail víreas Sendai nó veicteoirí DNA agus go dtéann siad ar bhealach éigin chun na fadhbanna seo a íoslaghdú [74,75]. Constaic eile atá ar eolas go maith le staidéir ar ghaschealla is ea inathraitheacht intreach na n-IPSCanna a ghintear ó dheontóirí éagsúla, nó clóin ón deontóir céanna. Tá athchlárú deartha chun méarloirg epigenetic chealla an deontóra a athshocrú go hiomlán, rud a d'fhéadfadh a bheith ina chúis le hacmhainneacht idirdhealaithe claonta i gcineálacha áirithe cille [76], áfach, is cosúil go léiríonn roinnt sonraí go laghdaítear cuimhne epigenetic le himeacht ama sa chultúr [77]. . Ceann de phríomhtheorainneacha na iPSCanna i samhaltú PD ná néaróin DA a ghiniúint le feinitíopa aosaithe. Tá sé léirithe ag staidéir go n-athshocraíonn an próiseas athchláraithe cill aosta go stát níos óige, agus go bhfuil telomeres níos faide ag feinitíopaí, strus ocsaídiúcháin laghdaithe, agus eagraíocht inniúil mitochondrial [78,79]. De ghnáth úsáideann gach cill bearta rialaithe cáilíochta iomadúla chun gnáthfheidhm fiseolaíoch a chosaint, agus mar sin is féidir go dtiocfaidh lochtanna feinitíopacha chun solais nuair a bhriseann cosáin chosanta. Mar sin is tasc casta é feinitíopa aosta a ghiniúint ach tugann roinnt sonraí le déanaí le fios go bhféadfaí feinitíopa aosta a spreagadh trí fhoirm teasctha de lamin A a chur leis progerin a bhaineann le dul in aois roimh am [80], agus cosc ​​ar thelomerase [81]. Tá roinnt saincheisteanna ann agus néaróin díorthaithe iPSC á n-úsáid chun galair a shamhaltú agus go háirithe stáit galair a bhaineann le haois. In ainneoin na ndúshlán agus na gaistí a d’fhéadfadh a bheith ann, is acmhainn luachmhar iad néaróin a dhíorthaítear iPSC i samhaltú -synuclein paiteolaíochta.

Treonna sa todhchaí le samhlacha iPSC de -synuclein paiteolaíochta

Ligeann néaróin atá díorthaithe iPSC dúinn ‘galar i mias’ a chruthú ach éascaíonn siad freisin mionstaidéar ar na cosáin fiseolaíocha atá mar bhunús le stáit galair in vitro. Tá speicis chomhiomlánaithe -synuclein le fáil in inchinn an chuid is mó d’othair PD na hinchinne agus is uirlis chumhachtach iad iPSCanna chun staidéar a dhéanamh ar an ngaol idir -synuclein agus neurodegeneration, ag iniúchadh róil fiseolaíocha agus pathafiseolaíocha -synuclein. Tá na sonraí ó mhúnlaí neuronal iPSC-díorthaithe de shócháin ghéiniteacha sonracha a bhaineann le PD ag fás agus ag taispeáint comhghaolta láidre le sonraí ó shamplaí inchinn an duine [9]. Go sonrach, i gcás sócháin SNCA atá forleithne sa daonra PD, tá sé ríthábhachtach go mbeidh iPSCanna mar mhúnla in ann staid an ghalair a athchaitheamh go láidir. Tugann na sonraí a ndéantar athbhreithniú orthu anseo le fios gur samhail den scoth iad iPSCanna chun staidéar a dhéanamh ar fhiseolaíocht agus ar phaitisiseolaíocht sócháin SNCA.

De ghnáth, mar thoradh ar sócháin SNCA cobhsú agus comhiomlánú nó fibrillation de -synuclein i gcomhlachtaí Lewy mar aon le próitéiní eile. Chomh luath agus a bhíonn na speicis chomhiomlánaithe seo sa chill, idirghníomhaíonn siad le struchtúir cheallacha eile cosúil le micrea-tiúbáin, a dhéanann lagú ar iompar mitochondrial axonal agus ar deireadh thiar as a dtagann díghiniúint na gcríochfort synaptic agus caillteanas cille [9,26]. Ina theannta sin, cuirtear isteach ar fheidhmeanna mitochondrial tábhachtacha ag idirghníomhaíocht -synuclein oligomers le synthases ATP mar oscailt PTPanna, lagú ar riospráid, agus ionduchtú sárocsaídiúcháin lipid [53]. Thairis sin, comhiomláin -synuclein 'idirghníomhaíocht le próitéiní a bhfuil baint acu le mitochondria, agus cuireann sé cosc ​​​​ar imréiteach cuí mitochondria lochtach ó laistigh den chill [64]. Moladh freisin idirghníomhaíochtaí oligomers -synuclein le hiain miotail chun foirmiú fréamhacha saor in aisce i néaróin a spreagadh, rud a fhágann go gcuirfí isteach ar ghnáthfhiseolaíocht cille, rud a fhágann bás cille [54]. Faightear an chuid is mó de na feinitíopaí a thaispeánann néaróin díorthaithe iPSC san inchinn dhaonna freisin, rud a chuireann béim ar oiriúnacht samhaltú iPSC, ní hamháin maidir le haithris a dhéanamh ar dhálaí fiseolaíocha agus paiteolaíocha na cille ach freisin ar a ról féideartha mar ardán chun sonraí núíosacha a nochtadh a d’fhéadfadh a bheith acu roimhe seo. ag brath ar bhithóipsí inchinne a bhailiú ó othair nach maireann.

Tá fianaise thábhachtach tacaíochta curtha ar fáil ag samhaltú galair le iPSCanna gur féidir i gcásanna áirithe comhiomlánú agus carnadh sínúicléine a spreagadh de bharr lagaithe i meicníochtaí ceallacha eile. Cuireann néaróin díorthaithe iPSC ó othair PD a bhfuil sócháin orthu, in LRRK2 nó parkin béim ar na hidirghníomhaíochtaí seo. Mar shampla, moltar go mbeadh ról idirmheánach ag uileláithreacht synphilin-1 i néaróin díorthaithe iPSC a bhfuil sócháin parkin orthu maidir le foirmiú coirp Lewy a spreagadh [72]. Thairis sin, is é ceann de na príomh-mheicníochtaí a chuireann le carnadh -synuclein ná autophagy lochtach agus próitéalú lysosomal, a bhfuil ról ríthábhachtach acu maidir le comhiomláin lochtach a imréiteach. Léirítear go bhfuil na próisis seo i gcontúirt i néaróin LRRK atá díorthaithe iPSC [68,82]. Sna staidéir seo go léir, taispeánann néaróin atá díorthaithe iPSC feinitíopaí atá ailínithe go dlúth leis na cinn a tuairiscíodh do shamplaí inchinn an duine. Is casta é measúnú a dhéanamh ar chúis na gcomhiomlán -synuclein a fhaightear go coitianta in inchinn PD agus níor éirigh leis go dtí seo.

Herba Cistanche

Cé go bhfuil ról cinntitheach comhiomlánú -synuclein i bpaiteolaíocht PD fós doiléir, léiríonn an litríocht idirghníomhaíocht an-chasta idir na speicis chomhiomlánaithe seo le go leor próitéiní eile laistigh den chill, rud a chruthaíonn easghluaiseachta de lagú cosáin cheallacha atá i bhfabhar comhiomlánú próitéine lochtach, rud a fhágann go dtiocfaidh deireadh leis. meathlú. Sa tírdhreach móilíneach leathan agus casta seo, is féidir le samhlacha a dhíorthaítear iPSC ó othair PD cuidiú le héifeacht na sócháin is coitianta sa phaiteolaíocht seo a aithint, agus iad in ann próisis cheallacha inchinn PD a aithris le cruinneas mór. Ina theannta sin, is féidir leis an gcóras samhaltaithe 'galar i mias' seo éascú a dhéanamh ar fhionnachtain tréchur ard drugaí agus ar thaighde ar chur chuige teiripe cheallacha. D’fhéadfadh obair amach anseo le teicneolaíocht CRISPR-Cas9 i gcomhcheangal le iPSCs an cur chuige maidir le synucleinopathies a réabhlóidiú chun na sócháin díobhálach a athsholáthar nó na hiolrúcháin ó na príomhghéine galair a scriosadh [83] nó go deimhin modhnú meicníochtaí gaolmhara cosúil le histones a bhfuil baint acu le modhnuithe iar-aistriúcháin [83]. 84].

Tugann an obair fhairsing atá déanta go dtí seo thar chórais mhúnla iolracha, le fios go láidir go bhfuil ról lárnach ag láithreacht comhiomláin -synuclein, oligomers, agus fibrils i néar-mhíothlú DA a bhaineann le PD. Le bonn ardán a bhaineann le galair atá ag dul i bhfeabhas ag baint úsáide as iPSCanna agus an fás tapa ar ár dtuiscint ar staid an ghalair, tá cuma mhaith ar an todhchaí maidir le teiripí ar féidir leo díriú ar shínúicléasópáití.

Tagairtí

1. Tsuiji, H. agus Yamanaka, K. (2014) Samhlacha ainmhithe le haghaidh neamhoird neurodegenerative. Biteicneolaíocht Ainmhithe, lgh. 39–56, Elsevier,

2. Bourdenx, M., Koulakiotis, NS, Sanoudou, D., Bezard, E., Dehay, B. agus Tsarbopoulos, A. (2017) Comhiomlánú próitéine agus neurodegeneration i galair neurodegenerative fréamhshamhaltacha: samplaí de amyloidopathies, tauopathies, agus syinopathies . Clár. Neurobiol. 155, 171-193,

3. Madabhushi, R., Pan, L. agus Tsai, L.-H. (2014) Damáiste DNA agus a naisc le néar-mheathlú. Néaróin 83, 266–282,

4. Rekatsina, M., Paladini, A., Piroli, A., Zis, P., Pergolizzi, JV agus Varrassi, G. (2020) Pathophysiology agus peirspictíochtaí teiripeacha ar strus ocsaídiúcháin agus galair neurodegenerative: athbhreithniú inste. Adv. Ther. 37, 113–139,

5. Kovacs, GG (2016) Aicmiú paiteolaíoch mhóilíneach ar ghalair neurodegenerative: ag casadh i dtreo leigheas beachtais. Int. J. Mol. Sci. 17,

6. Kovacs, GG (2017) Coincheapa agus aicmiú galair neurodegenerative. Láimhe. Clin. Néaról. 145, 301–307,

7. Kiely, AP, Asi, YT, Kara, E., Limousin, P., Ling, H., Lewis, P., et al. (2013) -Synucleinopathy a bhaineann le sóchán G51D SNCA: nasc idir galar Parkinson agus atrophy córais iolrach? Gníomhartha Neuropathol. 125, 753–769,

8. Zarranz, JJ, Alegre, J., G’omez-Esteban, JC, Lezcano, E., Ros, R., Ampuero, I. et al. (2004) Is cúis le néaltrú coirp Parkinson agus Lewy an sóchán nua, E46K, de alfa-synuclein. Ann. Néaról. 55, 164–173,

9. Prots, I., Grosch, J., Brazdis, R.-M., Simmnacher, K., Veber, V., Havlicek, S. et al. (2018) - Cothaíonn oligiméirí synuclein mífheidhmiú luath-aiseach i múnlaí sínúicléineapaite daonna atá bunaithe ar iPSC. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 115, 7813-7818,

10. McCann, H., Stevens, CH, Cartwright, H. agus Halliday, GM (2014) - feinitíopaí Synucleinopathy. Gaol Parkinsonism. Neamhord. 20, S62–S67,

11. Takahashi, K., Tanabe, K., Ohnuki, M., Narita, M., Ichisaka, T., Tomoda, K. et al. (2007) Ionduchtú gascheall iolracha ó fibroblasts daonna fásta ag fachtóirí sainithe. Cill 131, 861–872,

12. Vogel, G. (2010) Gaschealla. Éiríonn galair i mias. Eolaíocht 330, 1172–1173,

13. Avazzadeh, S., Baena, JM, Keighron, C., Feller-Sanchez, Y. agus Quinlan, LR (2021) Samhaltú galar Parkinson: iPSCs i dtreo tuiscint níos fearr ar phaiteolaíocht dhaonna. Brain Sci. 11,

14. S’anchez-Dan ´es, A., Consiglio, A., Richaud, Y., Rodr´ıguez-Piz`a, I., Dehay, B., Edel, M., et al. (2012) Giniúint éifeachtach néaróin dopaminergic midbrain A9 trí sheachadadh lentiviral LMX1A i gaschealla suthacha daonna agus gaschealla iolracha spreagtha. Hum. Gene Ther. 23, 56–69,

15. Chambers, SM, Fasano, CA, Papapetrou, EP, Tomishima, M., Sadelain, M. agus Studer, L. (2009) Comhshó néaraíoch an-éifeachtach ar chealla daonna ES agus iPS trí chosc a chur ar chomharthaíocht SMAD faoi dhó. Nat. Biteicneolaíocht. 27, 275–280,

16. Kriks, S., Shim, J.-W., Piao, J., Ganat, YM, Wakeman, DR, Xie, Z. et al. (2011) Déanann néaróin dopamine a dhíorthaítear ó chealla daonna ES a ghreamú go héifeachtach i múnlaí ainmhithe de ghalar Parkinson. Nádúr 480, 547–551,

17. Theka, I., Caiazzo, M., Dvoretskova, E., Leo, D., Ungaro, F., Curreli, S. et al. (2013) Giniúint tapa néaróin dopaminergacha feidhmiúla ó ghaschealla iolracha spreagtha daonna trí nós imeachta aonchéime a úsáideann fachtóirí trascríobh líneachta cille. Gaschealla Transl. Med. 2, 473–479,

18. Wang, M., Ling, K.-H., Tan, JJ agus Lu, C.-B. (2020) Forbairt agus idirdhealú néaróin dopaminergic midbrain: ón mbinse go cois na leapa. Cealla 9,

19. Marton, RM agus Ioannidis, JPA (2019) Anailís chuimsitheach ar phrótacail chun néaróin dopaminergacha a dhíorthú ó ghaschealla iolracha daonna. Gaschealla Transl. Med. 8, 366–374,

20. Maroteaux, L., Campanelli, JT agus Scheller, RH (1988) Synuclein: próitéin a bhaineann go sonrach le néaróin atá logánaithe don núicléas agus don chríochfort nerve presynaptach. J. Neurosci. 8, 2804–2815,

21. Uversky, VN, Li, J. agus Fink, AL (2001) Fianaise le haghaidh idirmheánach atá fillte go páirteach i bhfoirmiú fibril alfa-synuclein. J. Biol. Ceimic. 276, 10737–10744,

22. Theillet, F.-X., Binolfifi, A., Bekei, B., Martorana, A., Rose, HM, Stuiver, M. et al. (2016) Leanann neamhord struchtúrach monaiméireach -synuclein i gcealla mamaigh. Dúlra 530, 45–50,

23. Buell, AK, Galvagnion, C., Gaspar, R., Sparr, E., Vendruscolo, M., Knowles, TPJ et al. (2014) Cinneann coinníollacha réitigh an tábhacht choibhneasta a bhaineann le próisis núiclithe agus fáis i gcomhiomlánú -synuclein. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 111, 7671-7676,

24. Rovere, M., Sanderson, JB, Fonseca-Ornelas, L., Patel, DS agus Bartels, T. (2018) Athfhillteach helical intuaslagtha -synuclein trí idirghníomhú neamhbhuan le comhéadain lipid. FEBS Lett. 592, 1464-1472,

25. Moons, R., Konijnenberg, A., Mensch, C., Van Elzen, R., Johannessen, C., Maudsley, S. et al. (2020) Cruth iain mhiotail -synuclein. Sci. Ionadaí 10, 16293,

26. Bertoncini, CW, Fernandez, CO, Griesinger, C., Jovin, TM agus Zweckstetter, M. (2005) Tá comhfhoirmiú díchobhsaithe ag mutants teaghlaigh de alfa-synuclein le néarthocsaineacht mhéadaithe. J. Biol. Ceimic. 280, 30649–30652,

27. Buaiteoir, B., Jappelli, R., Maji, SK, Desplats, PA, Boyer, L., Aigner, S. et al. (2011) Léiriú in vivo go bhfuil olagaiméirí alfa-synuclein tocsaineach. Proc. Natl. Acad. Sci. SAM 108, 4194–4199,

28. Polymeropoulos, MH, Lavedan, C., Leroy, E., Ide, SE, Dehejia, A., Dutra, A. et al. (1997) Sóchán sa ghéin alfa-synuclein a aithníodh i dteaghlaigh a bhfuil galar Parkinson orthu. Eolaíocht 276, 2045–2047,

29. Lashuel, HA, Overk, CR, Oueslati, A. agus Masliah, E. (2013) An iliomad aghaidheanna -synuclein: ón struchtúr agus ó thocsaineacht go dtí an sprioc theiripeach. Nat. An tUrr Neurosci. 14, 38–48,

30. Cábáin, DE, Shimazu, K., Murphy, D., Cole, NB, Gottschalk, W., McIlwain, KL et al. (2002) Tá comhghaol idir ídiú vesicle synaptic agus freagraí synaptic caolaithe ar spreagadh athchleachtach fada i lucha a bhfuil easpa alfa-synuclein orthu. J. Neurosci. 22, 8797–8807,

31. Burr´e, J., Sharma, M., Tsetsenis, T., Buchman, V., Etherton, MR agus S ¨udhof, TC (2010) Cuireann Alpha-synuclein cóimeáil casta SNARE in vivo agus in vitro chun cinn. Eolaíocht 329, 1663–1667,

32. Miraglia, F., Ricci, A., Rota, L. agus Colla, E. (2018) Logánú subcellular comhiomláin alfa-synuclein agus a n-idirghníomhaíocht le seicní. Regen Neural. Res. 13, 1136–1144,

33. Carnwath, T., Mohammed, R. agus Tsiang, D. (2018) Éifeachtaí díreacha agus indíreacha -synuclein ar chobhsaíocht microtubule i pathogenesis galar Parkinson. Neuropsychiatr. Dis. Caitheamh. 14, 1685-1695,

34. Wersinger, C. agus Sidhu, A. (2003) Laghdú ar ghníomhaíocht iompróra dopamine ag -synuclein. Neurosci. Lett. 340, 189–192,

35. Lee, FJ, Liu, F., Pristupa, ZB agus Niznik, HB (2001) Nascann díreach agus cúpláil feidhmeach alfa-synuclein leis na hiompróirí dopamine dlús a chur le apoptosis dopamine-spreagtha. FASEB J. 15, 916–926

36. Ahn, B.-H., Rhim, H., Kim, SY, Sung, Y.-M., Lee, M.-Y., Choi, J.-Y. et al. (2002) idirghníomhaíonn alfa-Synuclein le isimimí fosfailipáis D agus cuireann sé bac ar ghníomhachtú fosfailipáis D spreagtha pervanadate i gcealla duánach suthach an duine. J. Biol. Ceimic. 277, 12334–12342,

37. Gorbatyuk, OS, Li, S., Nguyen, FN, Manfredsson, FP, Kondrikova, G., Sullivan, LF et al. (2010) - Sochtann léiriú synuclein i substantia nigra francach tocsaineacht fosfailipáis D2 agus néar-mheathlú nítrigine. Mol. Ther. 18, 1758-1768,

38. Ferreira, SA agus Romero-Ramos, M. (2018) Freagra Microglia le linn galar Parkinson: idirghabháil alfa-synuclein. Tosaigh. cill. Neurosci. 12, 247,

39. Grozdanov, V. agus Danzer, KM (2020) Alfa-synuclein intracellular agus feidhm cille imdhíonachta. Tosaigh. Cell Dev. Biol. 8, 562692,

40. Devine, MJ, Ryten, M., Vodicka, P., Thomson, AJ, Burdon, T., Houlden, H. et al. (2011) De bharr galar Parkinson, tá gaschealla iolracha ilchumhachtacha faoi thrí ar an lócas -synuclein. Nat. Cumann. 2, 440,

41. Ryan, SD, Dolatabadi, N., Chan, SF, Zhang, X., Akhtar, MW, Parker, J. et al. (2013) Léiríonn samhail isogenic iPSC Parkinson an duine mífheidhm níotrós-spreagtha struis i tras-scríobh MEF2-PGC1. Cill 155, 1351–1364,

42. Barbúti, P., Antony, P., Santos, B., Massart, F., Cruciani, G., Dording, C. et al. (2020) Trí úsáid a bhaint as scagadh ard-ábhar chun clóin iPS aonchealla ceartaithe ó thaobh othair a ghiniúint, taispeánann sé sin alfa-synuclein le sóchán pointe galar Parkinson teaghlaigh A30P. Cealla 9,

43. Deng, H. agus Yuan, L. (2014) Leaganacha géiniteacha agus samhlacha ainmhithe i SNCA agus galar Parkinson. Ag dul in aois Res. Ath. 15, 161-176,

44. Kasten, M. agus Klein, C. (2013) Aghaidheanna iomadúla na sócháin alfa-synuclein. Mon. Neamhord. 28, 697–701,

45. Singleton, AB, Farrer, M., Johnson, J., Singleton, A., Háig, S., Kachergus, J. et al. (2003) is cúis le galar Parkinson í triplication lócas alfa-Synuclein. Eolaíocht 302, 841,

46. ​​Oliveira, LMA, Falomir-Lockhart, LJ, Botelho, MG, Lin, KH, An Bhreatain Bheag, P., Koch, JC et al. (2015) Cuireann -synuclein ardaithe de bharr triblithe géine SNCA isteach ar dhifreáil néarónach agus ar aibiú i ngaschealla iolracha ionduchtaithe spreagtha othar-díorthaithe ag Parkinson. Cealla Bás Dis. 6, e1994,

47. Lin, L., G¨oke, J., Cukuroglu, E., Dranias, MR, VanDongen, AMJ agus Stanton, LW (2016) Gnéithe móilíneacha atá mar bhunús le néar-mheathlú a aithníodh trí shamhaltú in vitro d’othair galar Parkinson ilchineálach go géiniteach. Cill Ionadaí 15, 2411–2426,

48. Tagliafifierro, L., Zamora, ME agus Chiba-Falek, O. (2019) Méadaíonn iolrú lócas SNCA aosú núicléach néarónach. Hum. Mol. Géinte. 28, 407–421,

49. Heman-Ackah, SM, Manzano, R., Hoozemans, JJM, Scheper, W., Flynn, R., Hagerty, W. et al. (2017) Spreagann alfa-synuclein an freagra próitéin neamhfhillte i néaróin a dhíorthaítear ó iPSC faoi thrí SNCA galar Parkinson. Hum. Mol. Géinte. 26, 4441–4450,

50. Vasquez, V., Mitra, J., Hegde, PM, Pandey, A., Sengupta, S., Mitra, S., et al. (2017) Tá ocsaídithe -synuclein faoi cheangal crómatin ina chúis le briseadh snáithe i genomes neuronal in vitro samhlacha de ghalar Parkinson. J. Alzheimer's Dis. 60, S133-S150,

51. Brazdis, R.-M., Alecu, JE, Marsch, D., Dahms, A., Simmnacher, K., L ¨orentz, S. et al. (2020) Léiriú ar leochaileacht néarónach a bhaineann go sonrach le réigiún inchinne i múnla daonna bunaithe ar iPSC de ghalar Parkinson teaghlaigh. Hum. Mol. Géinte. 29, 1180-1191,

52. Flierl, A., Oliveira, LMA, Falomir-Lockhart, LJ, Mak, SK, Hesley, J., Soldner, F. et al. (2014) Leochaileacht níos airde agus íogaireacht struis na gcealla réamhtheachtaithe néaróin a iompraíonn triplication géine alfa-synuclein. PLoS ONE 9, e112413,

53. Ludtmann, MHR, Angelova, PR, Horrocks, MH, Choi, ML, Rodrigues, M., Baev, AY et al. (2018) - idirghníomhaíonn oligomerssynuclein le ATP synthase agus osclaíonn siad an pore trasdula tréscaoilteachta i ngalar Parkinson. Cumann Nat. 9, 2293,

54. Deas, E., Cremades, N., Angelova, PR, Ludtmann, MHR, Yao, Z., Chen, S. et al. (2016) Idirghníomhaíonn oligiméirí alfa-synuclein le hiain miotail chun strus ocsaídiúcháin agus bás néarónach a spreagadh i ngalar Parkinson. Frithocsaíd. Comhartha Redox. 24, 376–391,

55. Byers, B., Corda, B., Nguyen, HN, Sch ¨ule, B., Fenno, L., Lee, PC et al. (2011) Trioblóid SNCA Carnann néaróin DA atá díorthaithe iPSC d'othair Parkinson -synuclein agus tá siad so-ghabhálach i leith strus ocsaídiúcháin. PLoS ONE 6, e26159,

56. Zygogianni, O., Antoniou, N., Kalomoiri, M., Kouroupi, G., Taoufifik, E. agus Matsas, R. (2019) Feinitíopáil in vivo de ghalar Parkinson teaghlaigh le gaschealla iolracha spreagtha daonna: cruthúnas -staidéar ar choincheap. Neurochem. Res. 44, 1475–1493,

57. Conway, KA, Harper, JD agus Lansbury, PT (1998) Luathaithe foirmiú fibril in vitro ag alfa-synúicléin mutant nasctha le galar Parkinson a thosaigh go luath. Nat. Med. 4, 1318–1320,

58. Khurana, V., Peng, J., Chung, CY, Auluck, PK, Fanning, S., Tardiff, DF et al. (2017) Nascann líonraí ar scála géanóim géinte galar néar-athlúcháin le -synuclein trí bhealaí móilíneacha sonracha. Córas Cill. 4, 157.e14–170.e14,

59. Dettmer, U., Newman, AJ, Soldner, F., Luth, ES, Kim, NC, von Saucken, VE et al. (2015) Aistríonn sócháin missense de bharr Parkinson -synuclein teitramóirí dúchasacha go monaiméirí mar mheicníocht chun galair a thionscnamh. Nat. Cumann. 6, 7314,

60. Zambon, F., Cherubini, M., Fernandes, HJR, Lang, C., Ryan, BJ, Volpato, V. et al. (2019) Tá baint ag paiteolaíocht cheallach -synuclein le mífheidhmiú bithfhuinnimh i néaróin dopamine atá díorthaithe ag Parkinson iPSC. Hum. Mol. Géinte. 28, 2001–2013,

61. Cuddy, LK, Wani, WY, Morella, ML, Pitcairn, C., Tsutsumi, K., Fredriksen, K. et al. (2019) Déanann próitéin SNARE ykt6 idirghabháil ar imréiteach ceallacha strus-spreagtha agus cuireann -synuclein isteach air. Néaróin 104, 869.e11–884.e11,

62. Kouroupi, G., Taoufifik, E., Vlachos, IS, Tsioras, K., Antoniou, N., Papastefanaki, F. et al. (2017) Nascacht synaptic lochtach agus néarpathology axonal i múnla daonna bunaithe ar iPSC de ghalar Parkinson teaghlaigh. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 114, E3679–E3688,

63. Stykel, MG, Humphries, K., Kirby, MP, Czaniecki, C., Wang, T., Ryan, T. et al. (2018) Blocann níotrú microtubules iompar mitochondrial axonal i múnla gascheall ilchumhachtach daonna de ghalar Parkinson. FASEB J. 32, 5350–5364,

64. Shaltouki, A., Hsieh, C.-H., Kim, MJ agus Wang, X. (2018) Alfa-synuclein moill mitophagy agus díriú Miro tarrthálacha caillteanas néaróin i samhlacha Parkinson. Gníomhartha Neuropathol. 136, 607–620,

65. Nguyen, HN, Byers, B., Corda, B., Shcheglovitov, A., Byrne, J., Gujar, P. et al. (2011) Léiríonn néaróin DA mutant LRRK2-díorthaithe iPSC go bhfuil siad so-ghabhálacht méadaithe i leith strus ocsaídiúcháin. Gascheall Cill 8, 267–280,

66. Bieri, G., Brahic, M., Bousset, L., Couthouis, J., Kramer, NJ, Ma, R. et al. (2019) LRRK2 modhnaítear -syn paiteolaíochta agus scaipeadh i múnlaí luch agus néaróin daonna. Gníomhartha Neuropathol. 137, 961–980,

67. Kim, H., Páirc, HJ, Choi, H., Chang, Y., Páirc, H., Shin, J. et al. (2019) Samhaltú G2019S-LRRK2 galar Parkinson sporadic in orgánaigh midbrain 3D. Gaschill Ionadaí 12, 518–531,

68. Reinhardt, P., Schmid, B., Burbulla, LF, Sch ¨ondorf, DC, Wagner, L., Glatza, M. et al. (2013) Nascann ceartú géiniteach ar shóchán LRRK2 in iPSCanna daonna néar-mhíothlú parkinsonian le hathruithe atá ag brath ar ERK i léiriú géine. Cell Gas Cell. 12, 354–367,

69. Schiesling, C., Kieper, N., Seidel, K. agus Kr¨uger, R. (2008) Léirmheas: Galar Parkinson Teaghlaigh – géineolaíocht, feinitíopa cliniciúil agus néarapaiteolaíocht faoi fhoirm choiteann sporadic an ghalair. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 34, 255–271,

70. Shaltouki, A., Sivapatham, R., Pei, Y., Gerencser, AA, Momˇcilovi ´c, O., Rao, MS et al. (2015) Athruithe mitochondrialacha ag PARKIN i néaróin dopaminergacha ag baint úsáide as línte iPSC isogenic atá sainiúil don othar agus de chuid PARK2. Gaschill Ionadaí 4, 847–859,

71. Imaizumi, Y., Okada, Y., Akamatsu, W., Koike, M., Kuzumaki, N., Hayakawa, H. et al. (2012) Mífheidhmiú mitochondrial a bhaineann le strus ocsaídiúcháin méadaithe agus carnadh -synuclein i néaróin atá díorthaithe ag PARK2 iPSC agus i bhfíochán inchinn iarbháis. Mol. Inchinn 5, 35,

72. Chung, KK, Zhang, Y., Lim, KL, Tanaka, Y., Huang, H., Gao, J., et al. (2001) Déanann Parkin an próitéin idirghníomhaithe alfa-synuclein, synphilin-1 a fholúsú: impleachtaí do fhoirmiú coirp Lewy i ngalar Parkinson. Nat. Med. 7, 1144–1150,

73. Ikeda, A., Nishioka, K., Meng, H., Takanashi, M., Hasegawa, I., Inoshita, T. et al. (2019) Is cúis le sócháin i CHCHD2 comhiomlánú -synuclein. Hum. Mol. Géinte. 28, 3895–3911,

74. Papapetrou, EP agus Sadelain, M. (2011) Giniúint gascheall iolracha ionduchtaithe daonna saor ó thrasghéine le veicteoir ilchistrónach aonair inmháil. Nat. Prótacal. 6, 1251–1273,

75. Narsinh, KH, Jia, F., Robbins, RC, Kay, MA, Longaker, MT agus Wu, JC (2011) Giniúint gascheall iolracha spreagtha daonna fásta ag baint úsáide as veicteoirí DNA mionchiorcail neamhviral. Nat. Prótacal. 6, 78–88,

76. Kim, K., Zhao, R., Doi, A., Ng, K., Unternaehrer, J., Cahan, P. et al. (2011) Is féidir le cineál cille deontóra tionchar a imirt ar acmhainneacht eipiginóim agus difreála na ngascheall ilchumhachtach spreagtha daonna. Nat. Biteicneolaíocht. 29, 1117–1119,

77. Nishino, K., Toyoda, M., Yamazaki-Inoue, M., Fukawatase, Y., Chikazawa, E., Sakaguchi, H. et al. (2011) dinimic meitilation DNA i ngaschealla iolracha ionduchtaithe daonna le himeacht ama. PLoS Géinte. 7, e1002085,

78. Yehezkel, S., Rebibo-Sabbah, A., Segev, Y., Zuckerman, M., Shaked, R., Huber, I. et al. (2011) Athchlárú na réigiún telomeric le linn giniúna gascheall ilchumhachtach spreagtha ag an duine agus difreáil ina dhiaidh sin i ndíorthaigh atá cosúil le fiob-blast. Eipigéineolaíocht 6, 63–75,

79. Rohani, L., Johnson, AA, Arnold, A. agus Stolzing, A. (2014) An síniú ag dul in aois: sainmharc de ghaschealla iolra ionduchtaithe? Cill Aosaithe 13, 2–7,

80. Miller, JD, Ganat, YM, Kishinevsky, S., Bowman, RL, Liu, B., Tu, EY et al. (2013) Samhaltú daonna bunaithe ar iPSC ar ghalar a thosaíonn go déanach trí aosú de bharr progerin. Gascheall Cill 13, 691–705,

81. Vera, E., Bosco, N. agus Studer, L. (2016) Samhlacha galar daonna atá bunaithe ar IPSC a ghiniúint go déanach trí fheinitíopaí néarónacha a bhaineann le haois a aslú trí ionramháil telomerase. Cill Ionadaí 17, 1184-1192,

82. S’anchez-Dan’es, A., Richaud-Patin, Y., Carballo-Carbajal, I., Jim’enez-Delgado, S., Craig, C., Mora, S., et al. (2012) Feinitíopaí a bhaineann go sonrach le galair i néaróin dopamine ó shamhlacha daonna atá bunaithe ar IPS de ghalar Parkinson géiniteach agus treallach. EMBO Mol. Med. 4, 380–395,

83. Safari, F., Hatam, G., Behbahani, AB, Rezaei, V., Barekati-Mowahed, M., Petramfar, P. et al. (2020) Córas CRISPR: bosca uirlisí ard-thréchuir le haghaidh taighde agus cóireáil ar ghalar Parkinson. cill. Mol. Neurobiol. 40, 477–493, h

84. Guhathakurta, S., Kim, J., Adams, L., Basu, S., Amhrán, MK, Adler, E. et al. (2021) Maolaíonn maolú spriocdhírithe ar mharcanna histone ardaithe ag SNCA -synuclein i ngalar Parkinson. EMBO Mol. Med. 13, e12188,

Jara M. Baena-Montes1 , Sahar Avazzadeh1 agus Leo R. Quinlan1,2

1. Scoil an Leighis na Fiseolaíochta, Ollscoil na hÉireann Gaillimh, Gaillimh, Éire;

2. C ´ URAM Lárionad SFI um Thaighde ar Fheistí Leighis, Ollscoil na hÉireann Gaillimh, Gaillimh, Éire