Déan teagmháil le:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls cliceáil anseo chun Cuid 2

Tá éifeacht neuroprotective an-mhaith ag Cistanche herba

4 Trialacha Cliniciúla Teip i Scléaróis Forásach Iolrach

4.1 Cur Chuige Néarchosanta

4.1.1 Cainéil ian Braite Aigéad - Amilairíd

4.1.1.1 Cúlra

Tá grúpa áirithe de chainéil ian nasctha le Na plus - agus Ca2 móide -spleách díobhála neuroaxonal an teaghlach de chainéil ian braite aigéad (ASICs). Is bealaí cationic le geata prótón iad seo atá gníomhachtaithe ag pH aigéadach as a dtagann sní isteach iain Na móide agus Ca2 móide [175]. Amiloride, ar a dtugtar go maith mar diuretic, iompaigh amach a bheith ina inhibitor neamhshonrach de ASICs agus bhí éifeachtúlacht cheana féin i múnlaí ainmhithe de PD [176], stróc [177], agus galar Huntington [178]. Go comhsheasmhach, amiloride-spreagthaneuroprotectionmeathlú axonal maolaithe chomh maith le hairíonna cliniciúla de ghéarmhíochaine EAE [179, 180]. Níos tábhachtaí fós, chuir cóireáil amiloride feabhas ar chomharthaí cliniciúla EAE a dhéantar i lucha Biozzi ABH, samhail atá cosúil le saintréithe MS forásach [179, 180]. Cé go gcuirtear ASICanna in iúl freisin ar roinnt cealla imdhíonachta (m.sh., cealla B, cealla T, agus macrophages), tugann fianaise láidir le fios go ndéantar éifeachtaí tairbhiúla amiloride in EAE a idirghabháil go neamhspleách ó inmunomodulation [180].

Seachas léargais a bailíodh ó thurgnaimh ainmhithe, tá sonraí cliniciúla ann freisin a thacaíonn leis an hipitéis maidir le rannpháirtíocht ASICanna i bpaitfhiseolaíocht MS. Ar an gcéad dul síos, tá baint ag SNPanna atá suite i gcódú géine le haghaidh ASICanna le claonadh feabhsaithe i leith MS [181]. Thairis sin, tá léiriú ASIC axonal upregulated ag teorainn na loit MS géarmhíochaine [179]. Go tábhachtach, rinneadh tástáil ar chóireáil amiloride cheana féin i staidéar píolótach neamhrialaithe i PPMS [182]. Ansin, mhoilligh sé atrophy inchinn agus mhaolaigh sé dul chun donais damáiste fíocháin a bhain le marcóirí DTI.

planda cistanchele haghaidh AD

4.1.1.2 Staidéir

Amiloride in AON Sa triail ACTION, rinneadh meastóireacht ar amiloride in othair leis an gcéad eipeasóid de AON aontaobhach [183]. Sa staidéar dé-dall Céim II seo, sannadh 48 othar go randamach chuig cóireáil laethúil le 10 mg amiloride nó phlaicéabó. Cuireadh tús leis an gcóireáil laistigh de 28 lá tar éis don symptom tosú agus lean sé ar aghaidh ar feadh cúig mhí. Ceadaíodh cóireáil steroid tar éis tosú an AON ach ní raibh sé éigeantach. Rinne an PSE measúnú ar athrú thiús an RNFL peri-papillary tar éis sé mhí. Níor baineadh amach an críochphointe seo, áfach. Ina theannta sin, níor léirigh anailís ar chríochphointí tánaisteacha, lena n-áirítear critéir struchtúracha, amhairc agus leictreifiseolaíocha, buntáiste a bhaineann le cóireáil amiloride. Níor ghlac othair den ghrúpa cóireála gníomhach fiú buaic-am fada fada de VEPanna.

Amiloride in SPMS Tar éis toradh dearfach an staidéir phíolótach luaite i PPMS [182], rinneadh tástáil ar éifeachtúlacht cóireála amiloride i SPMS i dtriail Céim IIb il-láimhe, dall dúbailte, i gcomhthreo le fluoxetine agus riluzole (MS-SMART). ) [184]. Ar feadh tréimhse 96 seachtaine, áiríodh 223 othar chun amilairíd 10 mg/lá nó phlaicéabó a fháil. Mar sin féin, níor éirigh le cóireáil amilóiríde aon difríocht a chothú maidir leis an PSE, is é sin, an PBVC tar éis 96 seachtaine. Thairis sin, MRI tánaisteach (PBVC tar éis 24 seachtaine, loit T2 nua nó méadaithe tar éis

96 seachtaine) agus níor comhlíonadh críochphointí cliniciúla (m.sh., athruithe ar EDSS).

4.1.1.3 Trácht

Seachas torthaí diúltacha na dtrialacha ACTION agus MS-SMART, níorbh fhéidir le staidéir chohóirt mhóra atá bunaithe ar chlárlann gaolmhaireacht a bhrath idir cóireáil amiloride agus riosca laghdaithe d’ospidéal MS nó MS, rud a chuir ceistiú breise ar éifeachtúlacht amilairíde in MS [185]. .

Thairis sin, toisc go bhfuil paiteolaíocht AON á idirghabháil go príomha ag próisis athlastacha [186], d'fhéadfadh sé nach leor díriú go roghnach ar an gcaillteanas neuroaxonal gan tionchar a imirt ar an bhfreagra imdhíoneolaíoch. Go háirithe, fuair 20 faoin gcéad de na hothair sa phlaicéabó ach ní bhfuair ach 5 faoin gcéad sa ghrúpa cóireála stéaróidigh tar éis tosú AON sa staidéar ACTION [183]. Ag smaoineamh ar fheabhas a chur ar fheidhmeanna amhairc trí chóireáil corticosteroid in AON [187], d'fhéadfadh go mbeadh tionchar ag minicíocht níos airde riarachán steroid ar an toradh i bhfabhar an ghrúpa placebo. Tá an nasc seo thar a bheith tábhachtach i bhfianaise an fhráma ama sínte cóireála laistigh de 28 lá tar éis tosú, mar go bhféadfadh damáiste ríthábhachtach a bheith déanta cheana féin roimh thionscnamh na teiripe [183]. Ba cheart go ndéanfadh staidéir amach anseo, mar sin, imscrúdú a dhéanamh ar chóireáil amilairíde i gcomhcheangal le dáileoga ard IVMPS go tapa tar éis tosú an AON. Mar shampla, d’fhéadfadh straitéisí comhleanúnach imdhíon-bhrú cur le héifeachtúlacht amiloride trí fheabhas a chur ar an mbileog athlastach agus ar ghortú néar-acóna imdhíonachta-idirghabhála.

Go háirithe, tá neamhchinnteachtaí ann freisin a bhaineann le meicníocht ghníomhaíochta amilairíde sna Ballstáit. Déantar oscailt ASIC a idirghabháil ag timpeallacht aigéadach. Go suntasach, níor léiríodh acidosis seachcheallach ach amháin i loit naíonán in EAE [180]. I MS, níor glacadh ach le acidosis, mar a léirigh loit athlastacha tiúchan lachtáit níos airde [188]. Mar sin féin, ba chosúil go raibh an méadú seo ar lachtáit i gcomhchoibhneas le méid an ghortaithe agus laghdaíodh é cheana féin ar phlaiceanna neamhghníomhacha, rud a chuir amhras ar an tionchar a bhí ag amilairíde go háirithe sna MS forásacha. Ag teacht leis seo, breathnaíodh léiriú ASIC i loit MS den chuid is mó ag teorainn an lesion, a bhfuil baint aige le milieu níos athlastacha [179]. Déanann staidéar le déanaí measúnú ar thomhais íomhá-bhunaithe de pH i bhfíochán inchinne othar MS agus d'fhéadfadh sé, mar sin, solas a chaitheamh ar an gceist seo [189].

4.1.2 Fluoxetine

4.1.2.1 Cúlra

Is teiripeoirí aitheanta iad coscairí athghabhála serotonin roghnacha (SSRIanna) chun neamhoird shíciatracha a chóireáil [190]. Tá fluoxetine ar cheann de na SSRIanna seo. In ainneoin a úsáide traidisiúnta, luaigh tuarascáil i 1991

20 othar MS a raibh feabhas cliniciúil acu faoi chóireáil fluoxetine [191]. Dá bhrí sin, athchuireadh SSRIanna i réimse nanéar-athlasadhagus néarmheathghiniúint. Thacaigh léargais a fuarthas ó thurgnaimh EAE le hathchuspóirí SSRIanna. Ansin, mhaolaigh cur i bhfeidhm próifiolacsach agus teiripeach fluoxetine dul chun cinn cliniciúil EAE agus loghadh galair feabhsaithe [192, 193]. Pléitear roinnt meicníochtaí atá mar bhonn le feabhsú EAE. Chun tosaigh, aneuroprotectivedéantar modh gníomhaíochta a mheas. Taispeánadh go spreagann fluoxetine glycogenolysis astrocytic agus scaoileadh lachtáit, rud a sholáthraíonn soláthar fuinnimh do néaróin [194, 195]. Ina theannta sin, feabhsaíonn fluoxetine táirgeadh fachtóirí neurotrófacha [196] agus cuireann sé bac ar chailciam voltas-gated [197] chomh maith le bealaí sóidiam [198]. Ar an mbealach seo, cuireann fluoxetine cosc ​​​​ar Ca2 móide - agus Na plus -induced neurotoxicity [197, 198]. Thallneuroprotection, léiríonn roinnt samhlacha tionchar cobhsaithe fluoxetine ar an BBB trí mhóilíní acomhal daingean a athchóiriú [199, 200]. Ar deireadh, tá impleachtaí éagsúla ag fluoxetine maidir leis an bhfreagairt athlastach. Ina measc seo tá gníomhachtú microglial bac [200], cur i láthair antigen glial lagaithe [201], agus ina dhiaidh sin, scaoileadh laghdaithe cytokines pro-inflammatory ag cealla T [202].

Tá éifeacht neuroprotective an-mhaith ag Cistanche tubulosa

4.1.2.2 Staidéir

Ag tosú i 2012, rinne triail randamach, dúbailte-dall Céim II measúnú ar thionchar fluoxetine ar dhul chun cinn galair i 77 PPMS agus 55 othar SPMS (FLUOX-PMS) [203]. Fuair ​​rannpháirtithe fluoxetine 40 mg/lá nó phlaicéabó thar 108 seachtain. Mheas an PSE an t-am go dtí 12-seachtaine deimhnithe d’ardú 20 faoin gcéad ar an T25FW nó 9HPT. Mar sin féin, níor breathnaíodh aon fheabhsú suntasach san anailís ar chuspóirí bunscoile agus tánaisteacha (m.sh., tástálacha cognaíocha agus critéir MRI).

Rinneadh imscrúdú breise ar fluoxetine sa triail MS-SMART il-láimhe Céim IIb a thuairiscítear cheana féin ag dáileog de 40 mg / lá [184]. Leithdháileadh céad agus a haon déag othar SPMS don ghrúpa fluoxetine, agus fuair 112 phlaicéabó. Mar sin féin, níor éirigh le fluoxetine cur isteach ar an pSE, eadhon an PBVC, tar éis 96 seachtaine. Ar a mhalairt, feabhsaíodh PBVC fiú i gcomparáid le placebo tar éis 24 seachtaine. I dtéarmaí cuspóirí tánaisteacha, laghdaigh cóireáil fluoxetine líon na loit T2 nua nó méadaithe. Níor comhlíonadh críochphointí tánaisteacha eile (m.sh. athruithe ar EDSS).

4.1.2.3 Trácht

Mar fhocal scoir, níor tháinig torthaí dearfacha as cóireáil fluoxetine in dhá thriail Chéim II. Cé go raibh an staidéar MS-SMART faoi thiomáint go leor [184], breathnaíodh ráta íseal gan choinne de dhul chun cinn galair i dtriail FLUOX-PMS, ag laghdú a chumhacht go láidir [203]. Ina theannta sin, níor léirigh triail dúbailte-dall, faoi rialú phlaicéabó i 42 othar le PPMS nó SPMS buntáiste a bhaineann le cóireáil fluoxetine [204]. Nuair a chuirtear teip fluoxetine le chéile i ngach ceann de na trí thriail, ní dócha go mbeidh éifeacht tairbhiúil diongbháilte ar MS forásach.

Nuair a fhéachtar ar an modh gníomhaíochta, glacadh leis ar dtús an ceannasachneuroprotectived'fhéadfadh tionchar frith-athlastach a bheith níos tábhachtaí ná ról fluoxetine. Mar thoradh ar chóireáil fluoxetine tá éagsúlacht de phróisis inmunomodulatory, a breathnaíodh i staidéir ainmhithe agus daonna araon [193, 205]. Ar na línte céanna, chruthaigh fluoxetine éifeachtúlacht i múnlaí ainmhithe arb iad is sainairíonna iad paitifiseolaíocht athlastach láidir [192, 193]. Féadfaidh úsáid samhlacha ainmhithe sainmharcáilte ag paiteolaíocht athlastach fhuaimnithe a mhíniú freisin cén fáth nach raibh sonraí gealltanais maidir le cóireáil fluoxetine i dturgnaimh réamhchliniciúla inaistrithe go trialacha cliniciúla lena n-áirítear othair le MS forásach. B’fhéidir go mbeadh múnla ainmhíoch de MS forásach, mar EAE i lucha diaibéitis neamh-mhurtall, níos oiriúnaí chun staidéar a dhéanamh ar éifeachtaí fluoxetine ar phaitifiseolaíocht chúrsaí galair fhorásacha.

Tagann tacaíocht bhreise do phríomhról frith-athlastach fluoxetine ó dhá staidéar chliniciúla. Ar an gcéad dul síos, laghdaigh escitalopram, SSRI eile, an riosca carnach d’athiompuithe i gcomparáid le rialuithe i dtriail lipéad oscailte [206]. Chomh maith leis sin, i staidéar dúbailte-dall, faoi rialú placebo in othair RRMS agus SPMS, laghdaigh fluoxetine féin foirmiú GELanna [207]. Ag teacht le húsáid tuartha fluoxetine in MS athiompaithe tá laghdú ar loit T2 sa triail MS-SMART, cé gur gá an bhreathnóireacht seo a dheimhniú nuair a chuirtear san áireamh go raibh scanadh iar-gadolinium ag bunlíne in easnamh [184]. Nuair a chuirtear le chéile, d'fhéadfadh fluoxetine tairbhí a sholáthar d'othair a bhfuil MS athiompaithe seachas forásach orthu.

4.1.3 Riluzole

4.1.3.1 Cúlra

Is meicníocht a phléitear go forleathan é excitotoxicity glutamate a chuireann le paiteolaíocht na néar-mhíghlúine [208]. Tá damáiste axonal agus bás cille néarónach i gceist le próisis bhunúsacha excitotoxicity glutamáit [209, 210]. Ina theannta sin, déantar damáiste oligodendrocyte agus dímyelination ina dhiaidh sin mar thoradh ar excitotocsaineacht glutamáit [208]. Dá bhrí sin, bhain antagonists glutamáit leas marneuroprotectiveteiripí.

Is é ceann antagonist glutamate aitheanta go maith ná riluzole, a úsáidtear go coitianta i dteiripe scléaróis cliathánach amyotrophic [211]. Chomh maith le scaoileadh glutamáit ó chríochfoirt nerve a shochtadh, déanann riluzole bealaí sóidiam a chobhsú i stát neamhghníomhaithe [211]. Ag teacht, léirigh turgnaimh EAEneuroprotectiveéifeachtaí a chothaítear le cur i bhfeidhm riluzole [210]. Thairis sin, léirigh staidéar píolótach a rinneadh i 16 othar le MS forásach laghdú ar ráta atrophy corda ceirbheacsach mar gheall ar chóireáil le riluzole [212].

4.1.3.2 Staidéir

Tar éis an staidéir phíolótach luaite i MS forásach, rinneadh imscrúdú breise ar riluzole sa triail il-láimhe Céim IIb MS-SMART [184]. Áiríodh dhá chéad fiche a trí othar SPMS chun riluzole 100 mg/lá nó phlaicéabó a fháil ar feadh tréimhse 96 seachtaine. Mar sin féin, theip ar an ngrúpa cóireála gníomhach freastal ar an PSE (PBVC tar éis 96 seachtaine) agus na paraiméadair toraidh tánaisteacha go léir (m.sh., athruithe ar EDSS nó MSFC).

4.1.3.3 Trácht

Seachas an triail MS-SMART agus an treoirstaidéar, rinneadh tuilleadh meastóireachta ar riluzole i gcomhar le hinterferon a riartar go seachtainiúil- 1a [213]. Áiríodh sa triail Randamach Chéim II rialaithe phlaicéabó 43 othar le RRMS nó siondróm aonraithe go cliniciúil. Díol suntais, níor laghdaigh cóireáil le riluzole atrophy inchinn sa staidéar seo. I gcomhréir le torthaí riluzole, theip ar chóireáil le memantine antagonist NMDA feabhas a chur ar lagú cognaíocha in othair MS athiompaithe agus forásacha [214]. Ós rud é nach bhfuil éifeacht ag cóireáil riluzole agus memantine ar atrophy an CNS agus ar pharaiméadair chliniciúla, eascraíonn an cheist cé chomh mór agus atá excitotocsaineacht glutamáit ábhartha do phróisis néar-mheathlúcháin i MS. Ar an láimh eile, tá éifeachtaí pleiotrópacha na n-antagonists glutamáit seo mar thoradh ar an líon ard spriocanna cille atá ag brath ar ghlútamáit agus meicníochtaí gníomhaíochta [208]. I ndeireadh na dála, d’fhéadfadh sainaithint bhreise a dhéanamh ar na cosáin chomharthaíochta ábhartha atá i gceist, mar aon le dearadh na gcomhdhúile an-sonrach, ár dtuiscint ar ról excitotoxicity glútamáit i néar-mhíghlúthú le linn MS a chur chun cinn.

4.1.4 Ubiquinone - Idebenone

4.1.4.1 Cúlra

Is iompróir leictreoin frith-oxidant agus lipophilic é Ubiquinone (CoQ) sa slabhra iompair leictreon mitochondrial. Mar sin féin, déanann tuaslagthacht íseal uisce CoQ dodhéanta d'iarratas cliniciúil [215]. Úsáidtear Idebenone, analóg slabhra gearr intuaslagtha in uisce de CoQ [216], go teiripeach i gcóireáil ataxia Friedreich agus neuropathy snáthoptaice oidhreachtúil Leber, an dá cheann de bharr mífheidhm mitochondrial [217]. Díreach cosúil le CoQ, léiríodh riarachán idebenone chun fréamhacha saor in aisce a dhíthocsainiú agus cosc ​​a chur ar sárocsaídiú lipid [218]. Thairis sin, athghiníonn cóireáil le idebenone feidhm mitochondrial a d'fhéadfadh a bheith ann tríd an sreabhadh leictreon a athbhunú ag baint úsáide as meicníocht sheachbhóthar [219, 220]. Toisc go gcuireann strus ocsaídiúcháin agus mífheidhmiú mitochondrial freisin le damáiste neuroaxonal in neuroinflammation agus neurodegeneration [8], meastar gur gníomhaire toimhdiúil é idebenone i MS [215].

Thar aneuroprotectivegnéithe, tá cumais frith-infammatory ag idebenone freisin. I microglia, chuir sé faoi chois táirgeadh fachtóirí pro-athlastacha (m.sh., interleukin (IL)-1 , fachtóir necróis meall- ) agus spreag sé aistriú i dtreo feinitíopa M2 a bhaineann le frith-infamation agus athghiniúint [221]. . Mar gheall ar anneuroprotectiveagus airíonna inmunomodulatory, d'fhéadfadh idebenone a bheith ina chógas tuar dóchais inti i MS.

4.1.4.2 Staidéir

I dtriail Chéim I/II dall dúbailte, faoi rialú phlaicéabó, rinneadh meastóireacht ar idebenone i 77 othar PPMS (IPPoMS) [222]. Tar éis 1-tréimhse réamhchóireála bliana bhí céim ghníomhach 2 bhliain le cur i bhfeidhm laethúil de 2250 mg idebenone. Rinne an PSE imscrúdú ar an athrú ar an Scór Míchumais Coigeartaithe Meáchain Comhcheangailte (CombiWISE) comhdhéanta de EDSS, T25FW, 9HPT, agus Scála Míchumais Néareolaíoch Scripps [223]. Mar sin féin, ní raibh aon tionchar ag cóireáil ar an CombiWISE. Ina theannta sin, níor léirigh meastóireacht ar chuspóirí tánaisteacha, lena n-áirítear athruithe ar mhéadú toirt an fhuinnimh chomh maith le difríochtaí i gcatagóirí aonair an CombiWISE, feabhsuithe suntasacha de bharr idebenone.

Ina dhiaidh sin, tugadh cuireadh do gach othar a chríochnaigh an triail IPPoMS staidéar síneadh lipéad oscailte [224]. Ba chóir go bhfaigheadh ​​gach othar idebenone ar feadh 1 bhliain bhreise. Ar an drochuair, tá foilsiú an staidéir síneadh ar iarraidh.

4.1.4.3 Trácht

Cuireann an ganntanas sonraí cliniciúla atá ar fáil bac ar an anailís ar ról idebenone in MS. Ina theannta sin, tá léargais réamhchliniciúla tearc. Rinneadh tástáil ar Idebenone uair amháin in EAE, rud a theip ar mhinicíocht galair, tosú agus déine [225]. Thairis sin, ní raibh aon tionchar ag idebenone arnéar-athlasadhnó damáiste axonal.

Is féidir tuairimíocht a dhéanamh go raibh baint ag teip an idebenóin le spleáchas a feidhme ar cíteaplasma NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1). Déanann NQO1 catalú ar laghdú idebenóin go idebenóin [220]. Cé go dtaispeánann idebenone féin airíonna ocsaídiúcháin [226] agus go lagaíonn sé an slabhra iompair leictreon [227], cuirtear na gníomhartha fabhracha i leith idebenone [215]. Ar an drochuair, tá léiriú NQO1 srianta go príomha le astrocytes agus fo-thacar de oligodendrocytes, cé go bhfuil sé annamh i néaróin [228]. Dá bhrí sin, an acmhainneacht le haghaidh díreachneuroprotectionteoranta [229]. Mar sin féin, ós rud é go bhfuil léiriú NQO1 inducible, d'fhéadfadh sé go gcuirfí i bhfeidhm cóireáil idebenone i néar-mheathlú i gcomhcheangal le gníomhairí a rialaíonn NQO1 go roghnach i néaróin [229].

Go cinntitheach, cuireann an ghanntanas sonraí bac ar thoimhde faoi thionchar idebenone arnéar-athlasadh. Mar sin féin, tá an fheidhmíocht lag i dtriail IPPoMS agus léargais a fuarthas ó thurgnaimh ainmhithe ag teacht salach ar ról tairbheach idebenone i PPMS, ar a laghad nuair a úsáidtear é mar mhonaiteiripe.

athbhreithnithe cistanche : Tá éifeacht neuroprotective an-mhaith ag Cistanche

4.2 Cur Chuige Néar-athghiniúnach

4.2.1 Erythropoietin

4.2.1.1 Cúlra

Is erythropoietin (EPO) comhlacht inmheánach erythropoiesis spreagadh hormone. Rud suimiúil, d'aithin staidéar ar léiriú fíocháin EPO agus a receptor (EPOR) i néaróin, glial, agus freisin cealla endothelial an CNS [230-232]. Déanann fianaise atá ag teacht chun cinn cur síos ar an ais EPO-EPO-R- mar endogenousneuroprotectivecóras ag dul i ngníomh mar fhreagra ar dhamáiste néarónach i dtéarmaí hypoxia, strus meitibileach, nó ghortú, díreach mar a breathnaíodh in EAE [233, 234]. Dá réir sin, comharthaí cliniciúla feabhsaithe EPO arna riaradh go exogenously denéar-athlasadhi lucha [235–237]. Braitheann feabhas cliniciúil go páirteach ar a laghad ar ionduchtú remyelination. In vitro, mar shampla, cuireann EPO chun cinn idirdhealú OPC agus aibiú oligodendrocítí [230, 238]. Ina theannta sin, cuireann sé le léiriú marcóirí myelin tar éis dímhíliú agus iomadú OPCanna de bharr cuprizone le linn EAE [239, 240].

Seachas athmyelination, cuireann EPO cosc ​​ar shainmharcanna éagsúla uath-imdhíonachtanéar-athlasadh, amhail briseadh síos BBB nó gortú axonal [235-237]. Na meicníochtaí bunúsacha deneuroprotectioni gceist le próisis neurotrophic [241], frith-ocsaídiúcháin [242], agus frith-apoptotic [243]. Níos mó fós, modhnaíonn EPO an freagra athlastach, rud a fhágann go dtiocfaidh leathnú méadaithe ar chealla T rialála agus idirdhealú faoi chois ar chealla TH 17 [236].

I dteannta leis na breathnuithe réamhchliniciúla thuasluaite, léirigh triail bheag taiscéalaíoch lipéad oscailte Céim I/IIa ar chóireáil EPO ard-dáileog méadú suntasach fadtéarmach ar achar siúil agus feabhsuithe ar lagú cognaíocha i PPMS agus SPMS [244]. Rinneadh measúnú breise ar chóireáil EPO fada i staidéar beag i gcohórt SPMS, rud a léirigh éifeachtaí tairbhiúla EPO i dtéarmaí critéir néarfhiseolaíocha (m.sh., éascú intracortical méadaithe) agus treocht tuirse feabhsaithe [245].

4.2.1.2 Staidéir

Tar éis na chéad torthaí cliniciúla geallta, rinneadh triail randamach, dúbailte-dall Céim II i 18 PPMS agus 34 othar SPMS (gan athiompaithe laistigh de 2 bhliain anuas) [246]. Bhí meánré an ghalair éagsúil idir 16.7 bliain san OPE agus 14.9 bliain sa ghrúpa phlaicéabó. Fuair ​​rannpháirtithe 48,000 IU EPO nó phlaicéabó ar feadh 24 seachtaine (sa chéad leath in aghaidh na seachtaine, go coicísiúil ina dhiaidh sin) agus 24-tréimhse bhreathnaithe ina dhiaidh sin. Cuireadh IVMPS 1 g i bhfeidhm roimh an gcéad agus an dara insileadh de OPE nó phlaicéabó. Rinne an PSE imscrúdú ar an athrú ar scór ilchodach a chuimsigh an t-uas-dioscaeid gait.

stance, deaslámhacht láimhe, agus cognaíocht tar éis 24 seachtaine. Léirigh othair a ndearnadh cóireáil orthu le EPO méadú beag ar an scór ilchodach, rud a léiríonn feabhas cliniciúil. Mar sin féin, ní raibh an treocht seo suntasach agus níorbh fhéidir é a fheiceáil tar éis 48 seachtaine. Níor nocht anailís ar pharaiméadair chliniciúla (m.sh., EDSS agus MSFC), measúnú MRI (m.sh., toirt loit T2 agus PBVC) chomh maith le torthaí tuairiscithe othar (36-Suirbhé Sláinte Gearr-Fhoirm Mír [247]) aon buntáiste a bhaint as cóireáil EPO. Maidir leis an bpróifíl sábháilteachta, bhí ligean fola de dhíth ar fhormhór na n-othar sa ghrúpa cóireála gníomhach mar gheall ar hematocrit méadaithe agus eipeasóid hipirtheannas níos minice.

4.2.1.3 Trácht

Cé gur léirigh staidéar píolótach taiscéalaíoch céad feabhsuithe faoi chóireáil EPO, go háirithe i dtéarmaí feidhmeanna mótair [244], níorbh fhéidir na torthaí seo a atáirgeadh sa triail Chéim II athbhreithnithe, cé gur breathnaíodh treocht dhearfach [246]. D’fhéadfadh meánfhad an ghalair a bheith os cionn 16 bliana mar bhunchúis le teip. Go deimhin, laghdaítear remyelination le fad MS agus níl sé chomh láithreach i loit ainsealach [6, 87]. Mar sin, d’fhéadfadh gníomhairí a chuireann athmyelination chun cinn a bheith níos éifeachtaí i gcúrsaí galair níos luaithe, ós rud é go bhfuil amhras ann go mbeidh tionchar aige ar loit neamhghníomhaithe le fada. Ag teacht leis an toimhde seo, thacaigh staidéar beag dall dúbailte le héifeachtúlacht na cóireála EPO in othair RRMS le hathiompú géarmhíochaine [248]. Tacaíonn na chéad thorthaí gealltanais ó EPO in AON i dtriail Chéim II faoi rialú placebo leis an hipitéis seo [249]. Go cinntitheach, d’fhéadfadh go mbeadh éifeachtaí tairbhiúla a d’fhéadfadh a bheith ann cheana féin de chóireáil EPO folaithe nuair a roghnaítear othar i gcéimeanna ardchéime de dhul chun cinn an ghalair.

Mar sin féin, cuireann fo-iarmhairtí bac ar úsáid fhéideartha EPO sna Ballstáit. Ní hamháin go gcothaíonn riarachán OPE éiritimeas ach tá roinnt impleachtaí eile aige mar vasoconstriction nó thrombocythemia, rud a chuireann feabhas ar an mbaol d’imeachtaí thromboembolacha agus Hipirtheannas [233]. Mar sin, eisiata ó thrialacha cliniciúla othair le fachtóirí riosca cardashoithíoch, stair imeachtaí thromboembolic, nó immobility [246, 249, 250]. Thairis sin, is féidir le EPO aplasia ceall dearg íon annamh ach a d'fhéadfadh a bheith marfach [251]. Mar gheall ar léiriú EPO agus EPO-R ar roinnt tumaí urchóideacha [252] agus tuairiscí ar leathnú siadaí faoi chóireáil EPO [253, 254], níor cheart go bhfaigheadh ​​othair a bhfuil stair malignancy an druga seo acu ach an oiread. Nuair a chuirtear le chéile iad, ní bheadh ​​céatadán suntasach othar, go háirithe othar atá ag fulaingt ó ilghalracht, incháilithe le haghaidh cóireála fiú dá mbeadh OPE éifeachtach in MS.

Ar an láimh eile, ní hamháin go bhféadfaí próisis chosanta fíocháin a idirghabháil tríd an EPO-R clasaiceach. Ar an gcéad dul síos, is cosúil go bhfuil na héifeachtaí seo spreagtha ag idirghníomhú réigiún EPO ar leith le gabhdóir heiteirmeach comhdhéanta d'fho-aonad EPO-R amháin agus an slabhra comhchoitianta a roinneann baill de theaghlach gabhdóirí IL-3 [233, 255] . Mar sin, léiríodh díorthaigh OPE a thaispeáintneuroprotectionsin erythropoiesis affect- ing [235]. I measc na ndíorthach seo tá JM-4 [256]. Chosain an peiptíd seo lucha ó dhí-mheallú agus mhaolaigh sé an freagra pro-infammatory, agus ar an mbealach sin comharthaí cliniciúla EAE a rátáil [256]. Is díol suntais é gur cuireadh tús le staidéar luath-Chéim I le déanaí chun sábháilteacht agus éifeachtúlacht JM-4 a mheas i gcomhthéacs MS [257].

4.2.2 Einsímí Carbocsaláis – Bithtin

4.2.2.1 Cúlra

Is vitimín uileláithreach intuaslagtha in uisce é biotin, ag gníomhú mar chomh-einsím riachtanach do roinnt carboxylases [258]. Bunaithe ar thuarascáil cáis ar éifeachtúlacht biotin i SPMS, tugadh isteach na chéad staidéir chun biotin a mheas mar sprioc ionchasach i MS forásach [259]. Mar gheall ar leibhéil laghdaithe biotin a breathnaíodh sa sreabhán cerebrospinal (CSF) agus i séiream othar MS, tháinig méadú breise ar biotin athchuspóireach i gcomhthéacsnéar-athlasadh[260]. Ina theannta sin, mar thoradh ar easnamh biotinidase, einsím atá ag teastáil le haghaidh athchúrsáil biotin [261], eascraíonn dímyelination agus comharthaí néareolaíocha atá inchomparáide le MS [262].

Tá an réasúnaíocht taobh thiar de úsáid biotin bunaithe ar an hipitéis ar 'hypoxia fíorúil' i MS [258]. Glactar leis go n-eascraíonn mí-oiriúnú idir soláthar agus éileamh fuinnimh mar thoradh ar mhífheidhm miteachondrial agus gá méadaithe ar fhuinneamh mar gheall ar dhímyelination. Dá bharr sin, bheadh ​​gortú néar-aiseanach mar thoradh ar an neamhréir seo. D’fhéadfadh go dtabharfadh biotin aghaidh ar tháirgeacht laghdaithe fuinnimh agus ar éileamh méadaithe. Ar an gcéad dul síos, toisc gur comh-einsím ríthábhachtach é de thrí charbocsaláis a bhfuil baint acu leis an timthriall aigéad tricarboxylic, d'fhéadfadh tiúchan méadaithe biotin soláthar ATP neuronal a chothú [263]. Sa dara háit, tá gá le bith-stáin in oligodendrocytes le haghaidh gníomhaíochta dhá charbocsaile a tháirgeann foshraith de shintéis aigéid shailligh [263]. Ar an mbealach seo, d'fhéadfadh biotin feabhas a chur ar athmyelination mar gheall ar leibhéil mhéadaithe na n-aigéad sailleacha seo, atá ag teastáil le haghaidh táirgeadh myelin [264]. Trí sheoladh saillte a athchóiriú agus mar sin, excitation membrane a shrianadh go nóid Ranvier, d'fhéadfadh biotin an t-éileamh ar fhuinneamh a laghdú [265].

Eascraíonn tuilleadh fianaise a thacaíonn le ról tairbheach bith-stáin i MS ó staidéar beag neamhrialaithe in othair 23 PPMS agus SPMS, ag tuairisciú feidhmeanna feabhsaithe amhairc agus mótair i mbeagnach gach othar [266]. Tar éis an staidéir phíolótach seo, léirigh triail chéad Chéim III i 154 othar PPMS agus SPMS (SPI) maolú ar mhíchumas trí chóireáil biotin [267].

4.2.2.2 Staidéir

Tionscnaíodh an dara triail dé-dall Céim III in 2016 (SPI2) [268], inar sannadh 227 othar PPMS agus 415 SPMS gan athiompaithe sa 2 bhliain roimhe sin go randamach do 300 mg / lá biotin nó phlaicéabó. D'fhan na hothair go léir sa chéim dhá-dall den triail faoi rialú phlaicéabó go dtí gur shroich an rannpháirtí deireanach a chuaigh isteach Mí 15. Ag an am sin, d'aistrigh gach othar chuig cóireáil biotin ag an gcéad chuairt sceidealaithe eile. Mar sin, mhair an chuid den staidéar faoi rialú phlaicéabó idir 15 agus 27 mí (meánfhad: 20.1 mí). Ceadaíodh leanúint den chóireáil le DMTanna ar feadh na trialach ar fad. Rinne an PSE measúnú ar dhifríochtaí i gcion na n-othar a raibh feabhas deimhnithe acu ar scór EDSS nó T25FW tar éis 12 mhí. Ar an drochuair, níor éirigh le biotin tairbhí suntasacha a sholáthar i dtéarmaí PSE. Ina theannta sin, níor chomhlíon an staidéar aon chríochphointe tánaisteach (m.sh., am chun dul chun cinn EDSS, athrú ar T25FW).

Chomh maith leis an triail SPI2, rinneadh dhá staidéar i suíomhanna sa saol fíor. Rinneadh an chéad cheann i seacht n-othar PPMS agus 36 SPMS, lena n-áirítear othair athiompaithe freisin [269]. Ag baint úsáide as dearadh lipéad oscailte, fuair gach othar biotin 300 mg in aghaidh an lae ar feadh 1 bhliain mar chógas breise i gcás DMT a bhí ann cheana féin. Thuairiscigh aon trian de na hothair dul chun donais suibiachtúil MS, rud a d’fhág go raibh scór EDSS méadaithe in dhá chás. Ní raibh ach dhá rannpháirtí tar éis feabhsuithe cliniciúla a fheiceáil, rud nár leor, áfach, chun EDSS a laghdú. Is díol suntais é nár chríochnaigh ach 24 as 43 othar ré iomlán an staidéir. Ar na príomhchúiseanna le tarraingt siar bhí easpa éifeachtúlachta agus dul chun donais ar na hairíonna.

Áiríodh sa dara staidéar lipéad oscailte laistigh de shuíomh fíor-domhan 84 othar PPMS agus 94 SPMS [270]. Ceadaíodh iontógáil comhchéimneach DMTanna. Rinne an PSE measúnú ar fheabhsú an mhíchumais tar éis 12 mhí de chóireáil ard-dáileog bithtin, arna thomhas ag laghdú ar EDSS. Níor tugadh faoi deara ach laghdú ar an scór EDSS i sé othar. Níor léirigh paraiméadair torthaí tánaisteacha, ag anailísiú míchumas, luas próiseála, agus gníomhaíocht raideolaíoch, aon sochair seachas feabhas suntasach ar an ngné pian agus míchompord i gceistneoir othar. Cé nach raibh an ARR feabhsaithe i gcomparáid leis an am roimh chóireáil biotin, léirigh measúnú MRI gníomhaíocht raideolaíoch i thart ar 30 faoin gcéad de na hothair le scanadh MRI.

4.2.2.3 Trácht

Ní hamháin go dteipeann ar thrialacha cliniciúla ach freisin ar neamhchinntitheacht ról iomadaithe biotin i néar-athlasadh uath-imdhíonachta ceist a chur i bhfeidhm tuilleadh. Is cosúil go bhfuil feabhas cliniciúil trí ionadú biotin i gcás easnamh biotinidase comhsheasmhach i bhfianaise ganntanas biotin. Mar sin féin, is cosúil nach dócha go gcuireann méadú ar an soláthar aigéid shailligh le próisis an-chasta athmyelination i MS. Ina theannta sin, cuireann sonraí réamhchliniciúla le déanaí fianaise ar fáil a sháraíonn tionchar tairbheach biotin ar néar-athlasadh uath-imdhíonachta. Thuairiscigh Buonvicino et al gur theip ar biotin leibhéil ATP a mhéadú i néaróin cortical murine [271]. Ina theannta sin, ní raibh biotin in ann néaróin a chosaint ó thoir-thocsaineacht glutamáit-spreagtha agus oligodendroicítí ó ghortú trí mheán cuprizone. Níos mó fós, níor chuir cóireáil biotin isteach ar dhul chun cinn EAE i lucha diaibéitis neamh-otrach, cosúil le MS forásach [271]. Chomh fada agus is eol dúinn, níor léiríodh riamh go gcuireann biotin athmyelination in vitro nó in vivo chun cinn. Mar gheall ar an easpa éifeachtaí tairbhiúla a bhaineann le cóireáil biotin ar atrophy inchinn agus leibhéil serum neurofilament sa triail SPI2 [268], aneuroprotectivetá an éifeacht an-dóchúil freisin.

Seachas an t-amhras faoina meicníocht gníomhaíochta, thuairiscigh roinnt staidéar rátaí méadaithe athiompaithe agus loit MRI faoi chóireáil biotin ard-dáileog fiú in othair nach raibh athiompaithe roimhe seo [267, 269, 270, 272-276]. Ní dhearnadh measúnú ar thionchar féideartha biotin-idirghabhála ar shláine BBB. Ina theannta sin, níl na héifeachtaí inmunomodulatory a bhaineann le biotin ard-dáileog soiléirithe go leor. Léirigh imscrúdú ar PBMCanna a fuarthas ó othair cóireáilte le biotin le dul chun donais chliniciúil nó MRI athruithe ar mhinicíochtaí cealla imdhíonachta [277]: laghdú ar líon iomlán na limficítí, laghdú ar CD4 móide chomh maith le cealla CD8 móide T, agus méadú de Tuairiscíodh cuimhne aicme-aistrithe IgD-CD27 móide cealla B. Ar an drochuair, níor tréithríodh fodhaonraí de chealla CD4 móide T, rud a chuir srian ar chonclúidí faoi éifeachtaí biotin-idirghabhála ar an bhfreagairt athlastach.

Mar sin féin, níor dheimhnigh triail SPI2 an eagla roimh ráta athiompaithe níos airde [268]. Ina theannta sin, déanann staidéar mór siarghabhálach (IPBio-SeP) imscrúdú ar mhinicíocht athiompaithe in othair atá cóireáilte le biotin [278]. Níor léirigh anailís idirmheánach ar 1279 othar glactha biotin agus 483 rialú difríocht i minicíocht athiompaithe tar éis 16 mhí.

Cúis amháin le torthaí éagsúla cóireála biotin sa SPI i gcomparáid le triail SPI2 a d'fhéadfadh a bheith ann ná an ráta freagartha placebo suntasach níos airde i dtriail SPI2 a laghdaigh cumhacht an staidéir seo go láidir [268]. Mar sin féin, i bhfianaise líon na n-othar i bhfad níos airde sa triail SPI2, tá sé níos dóichí go raibh na héifeachtaí tairbhiúla a breathnaíodh sa triail SPI mar thoradh ar earráid chineál 1 [268]. Ina theannta sin, laghdaíodh an ráta dul chun cinn míchumais sa dá ghrúpa de thriail SPI2. D'fhéadfadh sé seo, ar a seal, a bheith ina chúis leis an tréimhse breathnadóireachta a bheith ró-ghearr chun annéar-athghiniúnachéifeachtaí. Pointe suntasach i ndearadh an staidéir ar thriail SPI2 is ea an PSE mar a rinne sé measúnú ar fheabhsú an mhíchumais. Mar sin féin, is cosúil go bhfuil moill ar dhul chun cinn galair i bhfad níos réadúla ná feabhas suntasach ar na hairíonna cliniciúla.

Ar an iomlán, i bhfianaise thorthaí diúltacha thriail SPI2 agus dhá staidéar i suíomhanna fíor-dhomhain, ní dócha go mbeidh éifeacht thairbheach biotin i MS forásach.

4.3 Cur Chuige Eile

4.3.1 Sintéis Glycogen Kinase-3 – Litiam

4.3.1.1 Cúlra

Agus é ar cheann de na chéad dhrugaí atá ceadaithe ag FDA, is cobhsaitheoir giúmar é litiam atá riachtanach chun neamhoird dhépholacha a chóireáil [279]. Tugann sonraí réamhchliniciúla a fhaightear ó roinnt samhlacha EAE cúis le húsáid litiam i gcoinníollacha neuroinflammatory [280, 281]. Cé go mbíonn tionchar ag litiam ar spriocanna éagsúla, tá feabhas arnéar-athlasadhis cosúil go ndéantar é a idirghabháil go príomha trí glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) [280] a chur faoi chois. Cuireann cosc ​​ar GSK-3, mar shampla, isteach ar ghiniúint cealla TH 1 [282] agus TH 17 [283]. D’fhéadfadh sé go gcaomhnófaí sláine BBB dá gcuirfí faoi chois GSK-3 trí chonair WNT/ -catenin a uasrialáil [284]. Tá fianaise bhreise ann maidir le rannpháirtíocht litiam agus GSK-3 in MS mar go laghdaítear leibhéil serum litiam in othair RRMS [285], agus rinneadh léiriú GSK-3 a rialú in othair a bhfuil PPMS ag fulaingt orthu [286] .

4.3.1.2 Staidéir

Tar éis torthaí réamhchliniciúla tuar dóchais inti, rinneadh triail Chéim I/II le lipéad oscailte, dall-ratálaí i 3 othar PPMS agus 20 SPMS [287]. D'athraigh ré an ghalair ó 3 go 43 bliana. Rinneadh an staidéar i ndearadh trasghearrtha, le sannadh randamach do chóireáil litiam sa chéad bhliain nó sa dara bliain. Bhí difríocht idir dáileoga litiam idir 150 agus 300 mg in aghaidh an lae. Ceadaíodh cóireáil chomhuaineach le DMTanna (natalizumab, interferon- , GA). Mar thoradh ar chur i bhfeidhm litiam tháinig treochtaí dearfacha ach neamhsuntasacha don PSE, ie, an PBVC. Ina theannta sin, níor chuir cóireáil litiam isteach ar chuspóirí cliniciúla tánaisteacha (m.sh., athrú ar EDSS, MSFC) ach tháinig feabhas suntasach ar thorthaí tuairiscithe othar i dtéarmaí réimsí meabhrach an cheistneora MS Quality of Life-54 [288].

4.3.1.3 Trácht

Seachas an dearadh lipéad oscailte, cuireann saintréithe bunlíne ilchineálacha i dtéarmaí tréimhsí éagsúla galair agus cur i bhfeidhm comhuaineach DMTanna i roinnt othar bac ar léirmhíniú na dtorthaí. Ar an drochuair, níl aon sonraí ar chomhghaolta idir torthaí torthaí agus iontógáil DMT nó leibhéil serum litiam na n-othar, rud a d’fhéadfadh a bheith suimiúil i bhfianaise na dáileoga ísle a riartar.

Ina theannta sin, mar gheall ar éagsúlacht na spriocanna lena mbaineann, ní féidir géarú néar-athlasadh litiam-spreagtha a eisiamh. I measc na meicníochtaí a d’fhéadfadh a bheith i gceist tá an mhífheidhm athmhiotalaithe trí mheán WNT/-catenin [289]. Sampla eile is ea gníomhachtú an próitéin kinase Akt-1 ag litiam, toisc go léiríonn sonraí le déanaí go bhfuil ról díobhálach ag Akt-1 in EAE [290]. Ag teacht leis seo, léirigh anailís siarghabhálach ar chóireáil litiam lena n-áirítear 101 veteran SAM le gach cineál MS rátaí méadaithe athiompaithe. Moillíodh dul in olcas EDSS, áfach, go suntasach [291].

Mar gheall ar an líon beag rannpháirtithe, teorainneacha modheolaíochta, agus an easpa trialacha ionchasacha eile, tá ról litiam i MS fós doiléir.

5 Plé

San athbhreithniú seo, tugaimid uasdátú ar thrialacha cliniciúla a dhéanann meastóireacht ar straitéisí chun athmiailniú a chur chun cinn,neuroprotectivecóireálacha, agus cuir chuige eile ar theip orthu nó ar cuireadh isteach orthu ar chúiseanna eile. Mar sin leanaimid lenár sraith athbhreithnithe roimhe seo ar thrialacha ar theip orthu i gcomhthéacs BS [292–295]. Is fiú a thabhairt faoi deara, le déanaí, in airteagal ar leith, tugadh nuashonrú reatha ar staidéir theip nó idirbhriseadh ar ghníomhairí inmunomodulatory [9].

Is é an ceacht is tábhachtaí atá foghlamtha ó na trialacha ar theip orthu ná an t-éileamh ar thaighde breise. Tá eolas ar go leor de na cosáin atá i gceist. Mar sin féin, ní thuigimid i ndeireadh na dála a n-idirghníomhú mar thoradh ar athmyelination agus, níos tábhachtaí fós, na meicníochtaí is bun lena neamhdhóthanacht [6]. Tá easpa tuisceana ar an gcúis go dteipeann ar remyelination i roinnt othar, cé go léiríonn daoine eile céatadán ard de loit athmyelinated [87]. Teastaíonn léargas breise ar na próisis ríthábhachtacha a bhaineann le hathmyelination chun aghaidh a thabhairt orthu go leordhóthanach. Dá réir sin, i bhfianaise ilchineálacht na loit, éagsúlacht na gcúrsaí galair, agus castacht MS, ní dócha go mbeifear in ann díriú ar bhealaí aonair [296]. Dá bhrí sin, is dócha go bhfuil meascán de chur chuige a chuireann chun cinn ní hamháin iomadú agus difreáil OPC ach freisin microcomhshaol fabhrach a bhunú [297]. Ina theannta sin, d'fhéadfadh an meascán le drugaí imdhíon-mhodúlach cineál níos lú athlastacha ach níos fabhraí a chruthú a fheabhsaíonn athmyelination agus a sholáthródh buntáiste breise trí dhul i ngleic le paitifiseolaíocht MS ar bhonn níos forleithne. De na drugaí athbhreithnithe a ndearnadh tástáil orthu i gcomhar le gníomhairí inmunomodulatory, scrúdaíodh an chuid is mó de na gníomhairí mar theiripí breisithe chun interferon- [22, 60, 71, 98, 120, 169]. Mar gheall ar an iliomad meicníochtaí interferon-mediated, áfach, tá riosca ard d'idirghníomhaíochtaí (gan choinne) [38]. Agus na hidirghníomhaíochtaí dothuartha seo á gcur san áireamh, d'fhéadfadh éifeachtaí freasúla a bheith mar thoradh ar chomhdhúile a úsáid i gcomhar le interferon. I gcás atorvastatin, mar shampla, d’fhéadfadh úsáid chomhcheangailte le interferon- cosc ​​a chur ar MMPanna trí mheán interferon agus fosfarylation STAT 1 [36, 37]. D'fhéadfadh sé seo éifeachtaí cliniciúla tairbheacha a mhaolú sa ghrúpa cóireála gníomhach. Ar an láimh eile, d’fhéadfadh go gclúdódh an meascán idir interferon- le comhdhúile a chothaíonn próisis inchomparáide na difríochtaí idir an chóireáil ghníomhach agus an grúpa rialaithe, mar a thuairiscítear d’ionóisín (féach 3.1.4) agus mionicilín (féach 3.3.2). I gcodarsnacht leis sin, d’fhéadfadh antasubstaintí monaclónacha mar natalizumab a bheith ina rogha malartach níos oiriúnaí, mar go dtugann siad roinnt buntáistí thar interferon-. Gcéad dul síos, éascaíonn na meicníochtaí gníomhaíochta níos roghnaíoch teaglaim le comhdhúile geallta ós rud é go bhfuil sé níos éasca idirghníomhaíochtaí ag an leibhéal móilíneach a thuar [298]. Ar an dara dul síos, soláthraíonn teiripí antasubstainte monaclónacha leibhéal níos airde de rialú galair chomh maith le cosc ​​​​níos láidre ar an ngníomhaíocht athlastach, rud a fhágann gur comhpháirtí fabhrach iad i staidéir bhreiseáin lenéar-athghiniúnachgníomhairí [299].

Thugamar faoi deara freisin treocht chun teiripeoirí aitheanta atá ceadúnaithe do ghalair eile a athúsáid i gcomhthéacs uath-imdhíonachta.néar-athlasadh. Ar an gcaoi sin, ní hamháin go n-íoslaghdaíonn imscrúdaitheoirí an baol frithghníomhartha díobhálacha gan choinne ach laghdaítear costais freisin agus cuireann siad dlús leis an dul chun cinn trí chéimeanna éagsúla na dtrialacha cliniciúla chun dul isteach sa mhargadh. Mar sin féin, níor éirigh thar barr le haon cheann de na drugaí seo [22, 142, 169, 183, 184, 203, 222, 246, 287]. Mar aon le heaspa éifeachtúlachta, i gcásanna áirithe, is cúis le fo-iarmhairtí a chuireann srian le húsáid i MS mar thoradh ar an tásc tosaigh le haghaidh formheasa, mar a fheictear don EPO [233]. Mar sin féin, léiríonn an dara sampla go bhféadfaí díorthaigh nua agus níos sainiúla a dhearadh chun fo-iarmhairtí a laghdú ach go mbainfí leas fós as an réasúnaíocht tosaigh.

Mar gheall ar theip go minic ar chur chuige a raibh éifeachtúlacht ag baint leo i dturgnaimh réamhchliniciúla, is léir go gcabhraíonn samhlacha ainmhithe le staidéar a dhéanamh ar ghnéithe sonracha uathdhíonacht CNS ach nach féidir leo a bheith cosúil le casta iomlán an MS. Tugann an tsamhail cuprizone, mar shampla, léargais luachmhara ar phróisis athmyelination ach déanann sé faillí ar an tionchar athlastach [110]. Is uirlis úsáideach eile chun staidéar a dhéanamh ar chumais neuroregenerative múnla a úsáideann instealltaí den ábhar bán lysolecithin gliotoxin [300]. Ceadaíonn an gortú géarmhíochaine seo i gceantar áitiúil remyelination a mheasúnú in éagmais damáiste fíocháin leanúnach [301]. Mar sin féin, tarlaíonn an díobháil seo gan rannpháirtíocht ainsealach limficítí [296]. Ar an láimh eile, tá go leor tréithe imdhíoneolaíocha agus histeolaíocha ag EAE le MS. Fós féin, d'fhéadfadh déine an fhreagra athlastach leanúnach bac a chur ar imscrúdú remyelination [296].

Ina theannta sin, tá sé thar a bheith ábhartha samhlacha ainmhithe a roghnú de réir mheicníocht toimhdithe gníomhaíochta na gcomhdhúile a tástáladh. Mar shampla, ba cheart staidéar a dhéanamh ar ghníomhairí a dhéileálann le néarmheathghiniúint i múnlaí a roinneann gnéithe paiteolaíocha de MS forásach, mar EAE i lucha MS diaibéitis neamh-otrach [271, 302]. Mar sin féin, ní mór gníomhairí geallta a mheas i múnla ainmhí amháin, ach i gcineálacha cur chuige in vivo agus in vitro éagsúla, ag clúdach gnéithe éagsúla a bhaineann leis na Ballstáit.

Gné thábhachtach eile is ea fadhbanna a fheictear go minic maidir le hin-atáirgtheacht sonraí réamhchliniciúla idir saotharlanna éagsúla. Tá na fadhbanna seo bunaithe go páirteach ar spleáchas láidir turgnaimh ar fhachtóirí cosúil le brú nó cúlra géiniteach na n-ainmhithe, an chomhshaoil, nó an aiste bia [303]. D’fhéadfadh cur chuige dóchasach chun in-atáirgtheacht léargais a fhaightear ó thurgnaimh ainmhithe a fheabhsú a bheith ina dtrialacha randamacha rialaithe réamhchliniciúla (pRCTanna) a dhéantar i roinnt saotharlanna éagsúla faoi choinníollacha caighdeánaithe [304]. D’fhéadfadh na RCTanna seo leibhéal níos airde inchomparáideachta agus bailíochta sonraí réamhchliniciúla a sholáthar. Mar sin, d’fhéadfadh na pRCTanna seo a bheith ina gcéim thábhachtach chun an bhearna idir staidéir réamhchliniciúla agus trialacha cliniciúla Chéim I a líonadh.

Ina theannta sin, ní mór a phlé a mhéid ar cheart comhdhúile i dtrialacha cliniciúla luatha a mheas ar bhonn suntasacht staitistiúil na gcríochphointí staidéir amháin a bhaint amach. I gcásanna áirithe, mar shampla GSK239512 [120], b'fhéidir go ndearnadh rómheastachán ar mhéid an éifeacht. Dá bhrí sin, b’fhéidir freisin i bhfianaise na gcostas arda a bhí ann cheana féin, is dócha nach raibh mórán staidéir faoi chumhacht. Mar sin féin, is féidir leis na staidéir seo léargais thábhachtacha a sholáthar ar mheicníochtaí gníomhaíochta na gcomhdhúl meastóireachta. Níos tábhachtaí fós, is féidir anailísí foghrúpa a úsáid chun othair a d’fhéadfadh leas a bhaint as cóireáil a roghnú i dtrialacha cliniciúla ina dhiaidh sin. Mar sin, níor cheart iarrthóirí a bhfuil gealladh fúthu a chaitheamh ar shiúl díreach toisc gur theip orthu an PSE a chomhlíonadh.

6 Conclúid

Is é an príomhchonclúid ná an riachtanas criticiúil a bhaineann le dearaí staidéir iomchuí. Níos tábhachtaí fós, tá gá fós le paraiméadair thorthaí atá iontaofa agus íogair sna trialacha a imscrúdaítearnéar-athghiniúnachteiripeacha. Go dtí seo, níl aon mharcóir ar fáil lenar féidir idirdhealú a dhéanamh idir myelin atá ann cheana féin agus myelin athfhicilíneáilte [6]. Ina theannta sin, níl sé soiléir conas remyelination a chainníochtú i gceart. Tá éagsúlacht de theicnící íomháithe, lena n-áirítear MTR, DTI, nó tomagrafaíocht astaithe posatrón, tagtha chun cinn agus tá sé cruthaithe cheana féin go léiríonn siad fairsinge an athmiailínithe [305–307]. Mar sin féin, ní úsáidtear na modhanna seo go forleathan ná ní dhéantar bailíochtú leordhóthanach orthu [308]. Sna trialacha a athbhreithníodh, níor bhain ach an staidéar ar GSK239512 úsáid as ceann de na teicníochtaí seo de réir [120]. Is é cur chuige eile chun éifeachtaí athmyelinating a bhrath ná VEPanna multifocal a thomhas, teicníocht a úsáideann spreagthaí comhuaineacha den réimse amhairc [96]. Ar an mbealach seo, soláthraíonn VEPanna multifocal leibhéal níos airde íogaireachta agus sainiúlachta maidir le hathghiniúint an chosáin amhairc roimhe a bhrath i gcomparáid le VEPanna traidisiúnta [309].

I dtéarmaí staidéir ag fiosrúneuroprotectivecur chuige, d’fhéadfadh go n-áireofaí i dtrialacha sa todhchaí tomhas slabhra solais néarfhileament (NFL). Tá neurofilaments mar chuid den chitoskeleton néarónach agus tá siad saibhrithe go háirithe in axons. Mar sin, scaoiltear néarfhiliméid isteach sa CSF agus serum ar ghortú néara-aiseanach [310], rud a fhágann gur uirlis fhiúntach é tomhas NFL a léiríonnneuroprotectiveéifeachtaí. Cé nach MS-specifc é, léiríodh go raibh an NFL ina bhithmharcóir ar ghníomhaíocht galair agus ina thuar ar an toradh fadtéarmach i MS ag rianú damáiste néar-athlastach agus neurodegenerative [310-312].

Chomh maith leis na paraiméadair seo, tá an t-éileamh ar chritéir thorthaí chliniciúil leordhóthanacha níos tábhachtaí fós. Ní bheidh comhdhúile ina roghanna teiripeacha rathúla do chúram othar ach amháin má chuireann siad feabhas ní hamháin ar pharaiméadair pharaclinical ach go soláthraíonn siad leas ábhartha d’othair. Dá bhrí sin, tá gá go práinneach le críochphointí cliniciúla íogaire a léiríonn éifeachtaí néar-athghiniúna (eg, comharthaí cognaíocha a fheabhsú). Go háirithe, is cosúil go bhfuil scóir chliniciúil chomhtháite a léiríonn gnéithe cliniciúla éagsúla, mar a úsáidtear i dtrialacha SYNERGY [98] agus IPPoMS [222], fabhrach chun éifeachtaí cliniciúla a mheas.neuroprotectiveagusnéar-athghiniúnachgníomhairí.

Thairis sin, na héifeachtaí tairbhiúla deneuroprotectiongo príomha i leith athghiniúna ó ghortú axonal agus carnadh laghdaithe damáiste néaróin le himeacht ama [6]. Mar sin, ní dócha go dtabharfar faoi deara éifeachtaí cliniciúla tar éis aon athiompaithe amháin. B’fhearr go bhfeicfí iad tar éis blianta i dtéarmaí moillithe míchumais agus dul chun cinn galair, agus ar an gcaoi sin éileamh ar thrialacha fadtéarmacha [308]. Mar sin féin, ní shásaíonn an chuid is mó de na trialacha reatha an riachtanas seo le haghaidh tréimhse leantach fhairsing.

Gné thábhachtach eile maidir le dearadh an staidéir, go háirithe maidir le teiripí ath-mheallta, is ea aois na n-othar atá san áireamh. Ag glacadh leis an anailís foghrúpa ar an staidéar RENEW mar shampla, tá difríochtaí aois-spleách in éifeachtúlacht cur chuige athmyelinating soiléir [106]. Laghdaíonn cumais athmyelination, mar shampla, le haois [107]. Ní mór do staidéir sa todhchaí a thaispeáint, cibé an dtagann laghdú ar an rath a bhíonn ar theiripí ath-fhiailínithe nó, ar a mhalairt, go dtiocfaidh toradh feabhsaithe ar theiripí ath-fhialaithe mar gheall ar chorrlach feabhsaithe níos leithne mar thoradh ar an laghdú seo. Mar sin, is gá aois na rannpháirtithe a mheas i ndearadh staidéir na dteiripí seo i bhfoirm srianta aoise níos déine agus cur chuige meaitseála aoise. Chomh maith leis an tionchar a imirt ar aois, is cosúil go bhfuil tionchar mór ag fad an ghalair ar éifeachtúlacht an ghalair freisinnéar-athghiniúnachcomh maith leneuroprotectiveteiripí. Dealraíonn sé go mbaineann damáiste chun cinn do struchtúir néaracsanúla ar chúiseanna bunúsacha. Gcéad dul síos, tá láithreacht axons atá slán ó thaobh feidhme ina réamhriachtanas éigeantach le haghaidh athmyelination [6]. Ar an dara dul síos, is cosúil go laghdaítear sláine líonraí néaróin go suntasach i gcéimeanna chun cinn an ghalair, ag laghdú rathúlacht féidearthaneuroprotectivecur chuige [111]. Mar sin, tá sé ríthábhachtach fad an ghalair a bhreithniú níos cruinne chun staidéar a dhéanamh ar thrialacha amach anseo.

Leagann torthaí codarsnachta an oibreáin chéanna in eintitis ghalair éagsúla, mar a breathnaíodh i dtrialacha ar atorvastatin (féach 3.1.1) nó OPE (féach 4.2.1), béim ar a thábhachtaí atá deighilt dhian idir na heintitis sin i staidéir chliniciúla. In éineacht le hábharthacht na gcoincheapa paiteolaíocha éagsúla atá mar bhunús leis na cúrsaí galair [3], léiríonn an bhreathnóireacht seo an tábhacht a bhaineann le roghnú cúramach den daonra othar cuí do rath na dtrialacha cliniciúla.

Ar deireadh, cuireann a athbhreithniú béim bhreise ar an ngá atá le foilsiú staidéir chliniciúla ar theip orthu. Cé nach raibh na trialacha seo ag teacht leis na hionchais, cuireann siad faisnéis riachtanach ar fáil mar sin féin ar phaitifiseolaíocht MS. Ina theannta sin, cabhraíonn siad le tuiscint a fháil ar cheisteanna a bhaineann le haistriú léargais a fuarthas ó staidéir réamhchliniciúla agus tá siad fíor-riachtanach chun dul chun cinn i ndearadh staidéir. Mar sin, ba cheart imscrúdaitheoirí agus irisleabhair a spreagadh tuilleadh chun torthaí diúltacha a fhoilsiú.

Tá éifeacht neuroprotective an-mhaith ag Cistanche

Dearbhuithe

Maoiniú Maoiniú Rochtana Oscailte cumasaithe agus eagraithe ag Projekt DEAL.

Coinbhleachtaí leasa Niklas Huntemann: ní dhearbhaíonn sé aon choinbhleachtaí leasa. Ní dhearbhaíonn Leoni Rolfes aon choinbhleachtaí leasa. Marc Pawlitz- ki: ní dhearbhaíonn sé aon choinbhleachtaí leasa. Tobias Ruck: fuair sé táillí pearsanta ó Alexion, Biogen, Merck Serono, Sanofi-Genzyme, Roche, agus Teva, deontais ó Alexion agus Sanofi-Genzyme, agus tacaíocht neamhairgeadais ó Merck Serono. Stefen Pfeufer: fuair sé aisíocaíochtaí taistil ó Sanofi Genzyme agus Merck Serono, honoraria le haghaidh léachta ó Sanofi Genzyme, Biogen, agus Mylan Healthcare, agus tacaíocht taighde ó Merck Serono, Diamed, agus Cumann Scléaróis Iolrach na Gearmáine Réine Thuaidh-Westphalia. Heinz Wiendl: fuair sé deontais ó Aireacht Oideachais agus Taighde na Gearmáine

(BMBF), Deutsche Forschungsgesellschaft (DFG), Fondúireacht Else Kröner Fresenius, Fondúireacht Fresenius, an tAontas Eorpach, Fondúireacht Hertie, Aireacht Oideachais agus Taighde NRW, Lárionad Idirdhisciplíneach um Staidéar Cliniciúil (IZKF) Muenster, Biogen, Glaxo-SmithKline GmbH, Roche , agus Sanofi-Genzyme; táillí comhairliúcháin ó AbbVie, Actelion, Argenx, Biogen, EMD Serono, Idorsia, IGES, Immunic, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Cumann Scléaróis Iolrach na hEilvéise, agus UCB; tacaíocht le haghaidh taistil chuig cruinnithe chun críocha eile ó Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Fondúireacht Hertie, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva, agus WebMD Global; táillí ar rannpháirtíocht i ngníomhaíochtaí athbhreithnithe ar nós boird monatóireachta sonraí ó Polpharma Biologics; íocaíocht ar léachtaí ó Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Fondúireacht Hertie, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva, agus WebMD Global; honorarium le haghaidh fianaise shaineolach ó Choimisiún Drugaí Chumann Míochaine na Gearmáine. Sven G. Meuth: fuair sé honoraria as léachtóireacht agus aisíocaíocht taistil as freastal ar chruinnithe ó Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Bayer Health Care, Biogen, Celgene, Diamed, Genzyme, MedDay Pharmaceuticals, Merck Serono, Novartis, Novo Nordisk, ONO Pharma, Roche, Sanofi-Aventis, Chugai Pharma, QuintilesIMS, agus Teva. Tá a chuid taighde maoinithe ag Aireacht Oideachais agus Taighde na Gearmáine (BMBF), Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Fondúireacht Else Kröner Fresenius, Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), Seirbhís Malartú Acadúil na Gearmáine, Hertie. Fondúireacht, Lárionad Idirdhisciplíneach do Staidéir Chliniciúil (IZKF) Muenster, Néareolaíocht Fhondúireacht na Gearmáine agus Alexion, Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Biogen, Diamed, Fresenius Medical Care, Genzyme, HERZ Burgdorf, Merck Serono, Novartis, ONO Pharma, Roche, agus Teva.

Infhaighteacht sonraí agus ábhair Neamhbhainteach.

Faomhadh eitice Neamhbhainteach.

Toiliú chun páirt a ghlacadh Neamhbhainteach.

Toiliú le foilsiú Neamhbhainteach.

Ní bhaineann infhaighteacht an chóid.

Ranníocaíochtaí na n-údar NH: staidéar ar choincheap agus dearadh, sealbhú sonraí, anailís agus léirmhíniú sonraí, scríobh na lámhscríbhinne. LR: staidéar ar choincheap agus dearadh, sealbhú sonraí, scríobh na lámhscríbhinne. MP: athbhreithniú criticiúil ar an lámhscríbhinn le haghaidh ábhar intleachtúil. TR: athbhreithniú criticiúil ar an lámhscríbhinn le haghaidh ábhar intleachtúil. SP: athbhreithniú criticiúil ar an lámhscríbhinn le haghaidh ábhar intleachtúil. HW: athbhreithniú criticiúil ar an lámhscríbhinn le haghaidh ábhar intleachtúil. SGM: coincheap agus dearadh staidéir, athbhreithniú criticiúil ar an lámhscríbhinn le haghaidh ábhar intleachtúil.

Rochtain Oscailte Tá an t-alt seo ceadúnaithe faoi Cheadúnas Idirnáisiúnta Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0, a cheadaíonn aon úsáid neamhthráchtála, comhroinnt, oiriúnú, dáileadh agus atáirgeadh in aon mheán nó formáid, chomh fada agus a thugann tú creidmheas cuí don bhunúdar/do na húdair bhunaidh agus don fhoinse, cuir nasc chuig ceadúnas Creative Commons, agus cuir in iúl an ndearnadh athruithe. Tá na híomhánna nó ábhar tríú páirtí eile san alt seo san áireamh i gceadúnas Creative Commons an ailt mura gcuirtear a mhalairt in iúl i líne chreidmheasa don ábhar. Mura bhfuil ábhar san áireamh i gceadúnas Creative Commons an ailt agus mura bhfuil d’úsáid bheartaithe ceadaithe ag rialachán reachtúil nó má sháraíonn tú an úsáid cheadaithe, beidh ort cead a fháil go díreach ó shealbhóir an chóipchirt. Chun féachaint ar chóip den cheadúnas seo, tabhair cuairt ar http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.