Cuid 2| Baineann Éagsúlacht Ghéiniteach Angaipitín Plasma-2 le Forbairt Fo-fheinitíopaí Géarghortaithe Duán

Cliceáil anseo le haghaidh cuid 1

Le haghaidh tuilleadh faisnéise déan teagmháil le emily.li@wecistanche.com

Is féidir le Cistanche feabhas a chur ar fheidhm na duáin

Plé

Chuir ilchineálacht laistigh d'fheinitíopa an ghalair chliniciúil bac ar chuardach géinte so-ghabhálachta in AKI. Ag baint úsáide asAKIfo-fheinitíopaí, ní mór dúinn a fháil amach go bhfuil malairt géiniteach in aice leis an géine ANGPT2, rs2920656, cosanta i gcoinne fhorbairt AKI-SP2. Tugann anailís tátail chúise le fios go ndearna tiúchan plasma ANG-2 idirghabháil ar 41.5 faoin gcéad den chomhcheangal géiniteach idir rs2920656 agusAKI-SP2riosca in ábhair de shinsearacht Eorpach. Ina theannta sin, léirigh turgnaimh in-vitro go bhféadfadh scaoileadh próitéine ANG-2 níos ísle a bheith mar thoradh ar mhion-ailéil rs2920656.cealla endothelial duáin daonna. Ina theannta sin, is beag an glanadh i ndáiríre plasma ANG-2, rud a thugann le tuiscint nach dócha go dtiocfaidh tiúchain ardaithe plasma ANG-2 óduángortú. Ar an iomlán, soláthraíonn na torthaí seo.

fianaise go bhfuil ról meicníoch ag plasma ANG-2 i bhfreagairt an óstaigh ar bhreoiteacht chriticiúil as a dtagann AKI-SP2. Féadfaidh iarrachtaí chun díriú ar an ais Ang-Tie2 teorainn a chur le déine AKI agus torthaí cliniciúla bochta a bheith mar thoradh air [35]. Tá géine ANPT2 100 faoin gcéad neadaithe laistigh den ghéin microcephalin (MCPH1). Tá baint ag sócháin sa ghéine MCPH1 le galair neurogenesis agus carcinoma cille duánach [36]. Tá sé léirithe againn gur malairt intronic é rs2920656 in MCPH1 a ​​rialaíonn tiúchan plasma ANG-2. D'aithin staidéir roimhe seo malairtí géiniteacha i MCPH1 [37] agus ANGPT2 [38] a bhaineann le tiúchan ANG-2. Is féidir freisin go mbíonn tionchar ag rs2920656 ar shloinneadh MCPH1. Mar sin féin, go bhfios dúinn, níl aon ról ag MCPH1 i ngéarmhíochaine nó ainsealachgalar duáinnó go bhfuil cur síos déanta ar ghortú soithíoch. I gcodarsnacht leis sin, léirigh staidéir réamhchliniciúla agus cliniciúla iolracha an ról tábhachtach atá ag plasma ANG-2 i bhforbairt AKI [16, 39, 40].

Tá baint ag tuarascálacha iolracha le bithmharcóirí plasma d’fheidhm endothelial i phaitisiseolaíocht AKI [39, 41, 42]. Is fachtóirí fáis endothelial soithíoch iad ANG-1 agus -2 a cheanglaíonn an receptor tyrosine kinase endothelial (Ceangail-2) ach a bhfuil gníomhaíochtaí comhthéacs-spleách acu [43]. Scaoiltear ANG-1 ag peircíteanna agus pláitíní agus is gníomhaí é don ghabhdóir Ceangail-2. Tá ANG-1 cosanta tríd an endothelium a chobhsú agus trí sceitheadh ​​ribeach micrea-imshruthaithe a chosc, sainmharc AKI [44]. I gcodarsnacht leis sin, gníomhaíonn ANG-2 de ghnáth mar fhrithghníomhaí don ghabhdóir Ceangail{-2 agus cuireann sé tréscaoilteacht endothelial [45] agus athlasadh [46, 47] chun cinn. Ionchódaíonn an ghéin ANGPT2 le haghaidh ANG-2 a scaiptear, a scaoiltear ó chealla endothelial le linn spreagadh athlastach. Tá sé léirithe ag staidéir ar ainmhithe go laghdaíonn cosc ​​ar ANG-2 ceangailteach, méadú ar thiúchan ANG{-1 [41, 44], nó gníomhachtú Ceangail-2 [46] sceitheadh ​​inotelial agus go gcosnaíonn sé in aghaidh AKI. Nuair a chuirtear na staidéir seo le chéile tá ról meicníoch ag an ais ANG-Tie2 in AKI. Léirímid anseo rialáil ghéanómach ar plasma ANG-2 mar phíosa eile a thacaíonn le ról cúiseach ANG-2 i bhforbairt dianfhoirme AKI, AKI-SP2.

Ardaíonn an gaol láidir idir plasma ANG-2 agus forbairt AKI-SP2 an cheist an bhfuil ANG-2 cosúil le creatinín: scagtha ag anduánagus níl sna leibhéil ardaithe ach frithchaitheamh ar scagachán duánach laghdaithe. Chun a léiriú nach marcóir amháin atá i dtiúchan plasma ANG{0}} ach go bhfuil siad ina gcúis le forbairt AKI dian, cuirimid dhá líne fianaise ar fáil. Ar an gcéad dul síos, ag baint úsáide as anailís tátal cúiseach ghéiniteach, tá sé léirithe againn go bhfuil baint ag éagsúlacht ghéiniteach in aice leis an ngéin ANGPT2 le tiúchan plasma ANG-2 agus le forbairt AKI-SP2. Ar an dara dul síos, murab ionann agus creatinine (113 Da), is móilín mór é ANG-2 (57,000 Da) nach dócha go ndéantar é a scagadh go rialta ag an glomerulus. I ndaonra fíor-thinne, tá íos-imréiteach duánach ANG-2 léirithe againn. Mar sin, ní dócha go mbeidh arduithe i dtiúchan plasma ANG-2 mar gheall ar dhifríochtaí sa scagachán duánach agus, ina ionad sin, d'fhéadfadh baint a bheith acu le paiteolaíocht AKI in othair atá go dona tinn.

Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara gur dócha go mbeidh éifeachtaí foriomlána beaga ag leaganacha géiniteacha aonair ar fhorbairt galair mar gur dócha gur galar iligineach é AKI. Is é láidreacht na hanailíse seo ná malairt athraitheach géiniteach a thacaíonn le ANG{{{0}} mar chúiseach i bhforbairt AKI. Soláthraíonn fiú leaganacha le héifeachtaí measartha deiseanna chun bealaí nua cúiseacha féideartha a fhiosrú trí úsáid a bhaint as anailís ghéiniteach cógas. Mar shampla, is tréith pholaigineach é galar cardashoithíoch, cosúil le AKI, agus is iomaí leagan géiniteach a mhíníonn gach ceann acu cuid bheag den riosca. Mar sin féin, cheadaigh trí SNP a mhínigh ach 0.4 go 2 faoin gcéad den éagsúlacht i leibhéil próitéin c-imoibríoch an cinneadh nach raibh próitéin c-imoibríoch cúiseach i bhforbairt galar soithíoch ischemic [48], agus deimhníodh na torthaí seo i staidéir ina dhiaidh sin. [49].

Tá neart buanna éagsúla ag ár gcuid oibre. Ar dtús, d’úsáideamar fo-fheinitíopaí AKI chun beachtas a ghiaráil sa sainmhíniú feinitíopa agus chun méid an tsampla a uasmhéadú chun leaganacha géiniteacha a fháil amach. Ar an dara dul síos, tugann anailís tátail chúise le fios go bhfuil 41.5 faoin gcéad den riosca a bhaineann le forbairt AKI-SP2 á mhíniú ag leibhéil plasma ANG{-2. Soláthraíonn sé seo fianaise chliniciúil, chun cur le hobair ó staidéir ainmhithe, go bhféadfadh sé go bhfeabhsódh modhnú tiúchan plasma ANG{-2 torthaí in AKI ríthábhachtach a bhaineann le tinneas. Ar an tríú dul síos, chun cuntas a thabhairt ar mhearbhall iarmharach féideartha agus chun táirgeadh Ang-2 a nascadh go sonrach leduáncealla endothelial, rinneamar turgnaimh in-vitro ag baint úsáide as HKMECs. Ar an gceathrú dul síos, ag baint úsáide as cohórt uathúil ICU le samplaí bailithe fuail uainithe agus roimh agus tar éis samplaí plasma, bhíomar in ann a léiriú go bhfuil méideanna íosta plasma ANG-2 scagtha ag anduán. Mar sin, tá baint láidir ANG-2 leduáin-shonrachis dócha nach gcuireann saincheisteanna cúisíochta droim ar ais isteach ar thorthaí.

Tá teorainneacha ag ár staidéar. Bhí méid ár sampla sách beag. Mar sin féin, cheadaigh ár dtréith chainníochtúil dea-shainithe (AKI-SP2) dúinn nasc géiniteach a aithint leis an líon teoranta othar criticiúil a bhfuil AKI orthu. Ar an dara dul síos, bhí na hanailísí teoranta d'othair de shinsearacht Eorpach d'fhonn an t-mheascadh géiniteach a laghdú, an chumhacht a uasmhéadú, agus mar gheall ar dhifríochtaí i minicíochtaí ailléileacha i measc chúlraí eitneacha. Tá gá le hobair amach anseo chun staidéar a dhéanamh ar dhaonraí eitneacha malartacha chun a fháil amach an bhfuil tionchar ag éagsúlacht ghéanómach den chineál céanna ar thiúchan plasma ANG{-2. Ar an tríú dul síos, cé go raibh treocht i dtomhais ísle ANG-2 sna PTECanna leis an mion-ailéil, ní raibh na torthaí suntasach go staitistiúil. Mar sin féin, tá na samplaí daonna deacair a fháil, agus fiú le méid sampla beag chonaic muid treo comhsheasmhach. Ar an gceathrú dul síos, mar gheall ar uathúlacht an tacar sonraí seo, níorbh fhéidir linn daonra othar cosúil leis a aimsiú chun ár dtorthaí a mhacasamhlú. Áiríodh lenár dtacar sonraí othair dea-fheinitíopaithe le AKI, le sonraí géanóm, plasma agus torthaí cliniciúla. Mar sin féin, laistigh de na ceithre dhaonra aonair atá san áireamh in iSPAAR bhí treo comhsheasmhach i bhfeidhm idir rs2920656 agus forbairt AKI-SP2. Tá gá le hobair amach anseo chun tionchar rs2920656 ar fhorbairt fo-fheinitíopa agus ar thorthaí cliniciúla a bhaineann go sonrach le AKI a thuiscint.

Conclúid

Go hachomair, d’aithníomar malairt ghéiniteach gar don ghéin ANGPT2 a bhaineann le tiúchan plasma ANG-2 agus le forbairt AKI-SP2 i measc daonra atá go dona tinn. Rinneamar tástáil ar an gcomhlachas seo freisin trí staidéir a rinneadh i HKMECanna. Tugann ár dtorthaí le tuiscint go bhfuil ról cúiseach ag plasma ANG i bhforbairt AKI-SP2 agus creidimid go bhféadfadh iarrachtaí chun díriú ar an ais Ang-Tie2 cosc ​​a chur ar fhorbairt drochthorthaí cliniciúla.

Tagairtí

1. Clermont G, Acker CG, Angus DC, Sirio CA, Pinsky MR, Johnson JP. Teip duánach san ICU: comparáid idir an tionchar atá ag cliseadh duánach géarmhíochaine agus galar duánach deiridh ar thorthaí ICU.DuánInt. 2002; 62:986–96.

2. Ishani A, Xue JL, Himmelfarb J, Eggers PW, Kimmel PL, Molitoris BA, et al. GéarmhíochaineduánMéadaíonn díobháil an baol ESRD i measc daoine scothaosta. J Am Soc Nephrol JASN. 2009; 20:223–8.

3. Coca SG, Yusuf B, Shlipak MG, Garg AX, Parikh CR. Riosca mortlaíochta fadtéarmach agus torthaí díobhálacha eile tar éis géarmhíochaineduángortú: athbhreithniú córasach agus meitea-anailís. Am J Kidney Dis Off J NatlDuánAimsíodh. 2009; 53:961–73.

4. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Géarmhíochaineduángortú agus ainsealachduángalair mar siondróim idirnasctha. N Béarla J Med. 2014; 371:58-66.

5. Stafford-Smith M, Li YJ, Mathew JP, Li YW, Ji Y, Phillips-Bute BG, et al. Aithníonn staidéar comhlachais ar fud an ghéinóim ar ghortú duáin ghéarmhíochaine tar éis obráid sheachbhóthar corónach loci so-ghabhálachta. Duán Int. 2015; 88:823–32.

6. Zhao B, Lu Q, Cheng Y, Belcher JM, Siew ED, Leaf DE, et al. Staidéar comhlachais ar fud an ghéanóim chun polymorphisms aon-núicléitíde a aithint le haghaidh géarghortaithe duán. Am J Respir Crit Care Med. 2016; 195: 482-90.

7. Barasch J, Zager R, Bonventre JV. Géarghortú duáin: fadhb sainmhínithe. Lancet Londain Béarla. 2017; 389:779–81.

8. Copeland KT, Checkoway H, McMichael AJ, Holbrook RH. Laofacht mar gheall ar mhí-rangú sa mheastachán ar riosca coibhneasta. Am J Eipidéim. 1977; 105: 488–95.

9. Sioux V, González JR, Bouzigon E, Curjuric I, Boudier A, Imboden M, et al. Ilchineálacht ghéiniteach feinitíopaí asma a shainaithnítear trí chur chuige cnuasaithe. Eur Respir J. 2014; 43:439–52.

10. Bhatraju PK, Zelnick ó dheas, Herting J, Katz R, Mikacenic C, Kosamo S, et al. Fo-fheinitíopaí gortaithe duáin ghéarmhíochaine a shainaithint le sínithe móilíneacha éagsúla agus freagairt ar theiripe vasopressin. Am J Respir Crit Care Med. 2018; 199:863–72.

11. Russell JA, Walley KR, Amhránaí J, Gordon AC, Hébert PC, Cooper DJ, et al. Insileadh Vasopressin versus norepinephrine in othair le turraing seipteach. N Béarla J Med. 2008; 358:877–87.

12. Wu X, Guo R, Chen P, Wang Q, Cunningham PN. Spreagann TNF athlasadh caspase-spleách i gcealla endothelial duánach trí mheicníocht kinase-spleách slabhra solais rho- agus myosin. Am J Fisiol Duánach Fisiciúil. 2009; 297:F316–26.

13. Xu C, Chang A, Hack BK, Eadon MT, Alper SL, Cunningham PN. Is cinntitheach tábhachtach é damáiste trí mheán TNF don endothelium glomerular maidir le géarghortú duánach i sepsis. Duán Int. 2014; 85:72–81.

14. Cunningham PN, Dyanov HM, Páirc P, Wang J, Newell KA, Quigg RJ. Is é is cúis le teip ghéarmhíochaine duánach in Endotoxemia ná TNF ag gníomhú go díreach ar Ghlacadóir TNF-1 sa duán. J Imdhíon. 2002; 168:5817–23.

15. Han S, Lee SJ, Kim KE, Lee HS, Ó N, Páirc I, et al. Feabhsú sepsis trí chosaint soithíoch TIE2 arna spreagadh le gníomhachtú. Sci Transl Med. 2016; 8:335r55.

16. Pairc SM. An Ais Chomharthaíochta Angiopoietin-Tie2 in athlasadh sistéamach. J Am Soc Nephrol JASN. 2017; 28: 1973-82.

17. Wei Y, Tejera P, Wang Z, Zhang R, Chen F, Su L, et al. Feabhsaíonn malairt géiniteach missense i LRRC16A/CARMIL1 marthanacht siondróm anacair riospráide géarmhíochaine trí laghdú ar líon na pláitíní a mhaolú. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 195: 1353-61.

18. Trinder M, Genga KR, Cong HJ, Blauw LL, Lo C, Li X, et al. Bíonn tionchar ag próitéin aistrithe Cholesteryl Ester ar leibhéil lipoprotein ard-dlúis agus ar mharthanas i Sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2019; 199:854-62.

19. Reilly JP, Wang F, Jones TK, Palakshappa JA, Anderson BJ, Shashaty MGS,

et al. Angiopoietin plasma-2 mar mharcóir cúiseach féideartha i bhforbairt ARDS a bhaineann le sepsis: fianaise ó randamú Mendelian agus anailís idirghabhála. Dianchúraim Med. 2018; 44: 1849-58.

20. Bhatraju PK, Mukherjee P, Robinson-Cohen C, O'Keefe GE, Frank AJ,

Christie JD, et al. Géarmhíochaine duán subphenotypes bunaithe ar

trajectory creatinine aithint othair atá i mbaol méadaithe báis. Crit Care Lond Béarla. 2016; 20:372.

21. Líonra Trialacha Cliniciúla um Siondróm Géar-Ghrúise Riospráide na hInstitiúide Croí, Scamhóige agus Fola (ARDS), Matthay MA, Brower RG, Carson S, Douglas IS, Eisner M, et al. Triail chliniciúil randamach, rialaithe phlaicéabó ar aerasól₂-agonist chun cóireáil a dhéanamh ar ghortú scamhóg géarmhíochaine. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184:561–8.

22. Líonra Trialacha Cliniciúla um Shiondróm Géar-ghuais Riospráide na hInstitiúide Náisiúnta Croí, Scamhóige agus Fola (Ard), Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, Schoenfeld D, Wiedemann HP, et al. artaire scamhógach i gcoinne catheter veiníre lárnach chun cóireáil géarghortaithe scamhóg a threorú. N Béarla J Med 2006; 354: 2213-2224.

23. Rice TW, Wheeler AP, Thompson BT, de Boisblanc BP, Steingrub J, Rock P, et al. Aigéad sailleach óimige enteral-3, aigéad gáma-linóiléineach, agus forlíonadh frithocsaídeach i ngéarghortú scamhóg. JAMA. 2011; 306: 1574-81.

24. Gong MN, Zhou W, Williams PL, Thompson BT, Pothier L, Christiani DC. Iolmorphisms sa ghéin lectin atá ceangailteach le mannose agus siondróm géar-anacair riospráide. Crit Care Med. 2007; 35:48–56.

25. Liu KD, Glidden DV, Eisner MD, Parsons PE, Ware LB, Wheeler A, et al. Luach tuartha agus pataigineach bithmharcóirí plasma maidir le gortú duáin ghéarmhíochaine in othair a bhfuil géarghortú scamhóg orthu. Crit Care Med. 2007; 35:2755–61.

26. Liu KL, Lee KT, Chang CH, Chen YC, Lín SM, Chu PH. Déanann thrombomodulin plasma ardaithe agus angiopoietin-2 forbairt na ngéarghortaithe duán a thuar in othair a bhfuil infarction miócairdiach géarmhíochaine orthu. Crit Care Lond Béarla. 2014; 18: 100.

27. Siew ED, Matheny ME, Ikizler TA, Lewis JB, Miller RA, Waitman LR, et al. Déanann ionaid ionaid a úsáidtear go coitianta le haghaidh feidhm dhuánach bonnlíne difear d'aicmiú agus prognóis na ngéarghortaithe duán. Duán Int. 2010; 77:536–42.

28. Howie BN, Donnelly P, Marchini J. Modh leithdháilte géinitíopa solúbtha agus cruinn don chéad ghlúin eile de staidéir ar chomhlachas géanóim. PLoS Géinte. 2009; 5:e1000529.

29. Marchini J, Howie B. Leithdháileadh géinitíopa le haghaidh staidéir comhlachais ar fud an ghéanóim. Nat Rev Genet. 2010; 11:499–511.

30. Lee PH, Bergen SE, Perlis RH, Sullivan PF, Sklar P, Smoller JW, et al. Mionathraitheoirí agus anailísí a bhaineann go sonrach le fochineál i staidéir ar chomhlachas lán-ghéanóim: creat dóchúlachta. Hum Seoigh. 2011; 72:10–20.

31. Bhatraju P, Hsu C, Mukherjee P, Glavan BJ, Burt A, Mikacenic C, et al. Cumainn idir polymorphisms nucleotide aonair sa chonair FAS agus gortú duáin géarmhíochaine. Crit Care Lond Béarla. 2015; 19:368.

32. Yeboah J, Delaney JA, Nance R, McClelland RL, Polak JF, Sibley CT, et al. Idirghabháil ar éifeachtaí fachtóirí riosca cardashoithíoch trí ghalar soithíoch subclinical: an staidéar il-eitneach ar Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014; 34: 1778-83.

33. Kosuke Imai, Luke Keele, Teppei Yamamoto. Aithint, Tátal, agus Anailís Íogaireachta le haghaidh Éifeachtaí Idirghabhála Cúise. JSTOR. 2010; 25:51-71.

34. Skol AD, Scott LJ, Abcasis GR, Boehnke M. Tá comh-anailís níos éifeachtaí ná anailís bunaithe ar mhacasamhlú le haghaidh staidéir dhá chéim ar chomhlachas géanóim. Nat Géin. 2006; 38:209–13.

35. Higgins SJ, Purcell LA, Silver KL, Tran V, Crowley V, Hawkes M, et al. Imríonn dírialáil angiopoietin-1 ról meicníoch i bpataigineas maláire cheirbreach. Sci Transl Med. 2016; 8:358r128.

36. Pulvers JN, Journiac N, Arai Y, Nardelli J. MCPH1: fuinneog ar fhorbairt inchinne agus éabhlóid. Neurosci cille tosaigh. 2015 [luaite 2019 19 Márta];9.

37. Lieb W, Chen MH, Larson MG, Safa R, Teumer A, Baumeister SE, et al. Staidéar comhlachais ar fud an ghéanóim le haghaidh fachtóirí fáis inotelial. Circ Cardiovasc Genet. 2015; 8:389–97.

38. Meyer NJ, Li M, Feng R, Bradfield J, Gallop R, Bellamy S, et al. Tá baint ag leagan géiniteach ANGPT2 le géarghortú scamhóige a bhaineann le tráma agus cóimheas isoform angiopoietin plasma athraithe. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 183: 1344-53.

39. Jongman RM, van Klarenbosch J, Molema G, Zijlstra JG, de Vries AJ, van Meurs M. Angiopoietin/Tie2 Baineann díchothromaíocht le géarghortú duánach tar éis máinliacht chairdiach le cúnamh ó sheachbhóthar cardiopulmonary. PLoS a hAon. 2015; 10:e0136205.

40. Robinson-Cohen C, Katz R, Price BL, Harju-Baker S, Mikacenic C, Himmelfarb J, et al. Comhlachas marcóirí dírialú endothelial Ang1 agus Ang2 le gortú géara duánach in othair atá go dona tinn. Crit Care Lond Béarla. 2016; 20:207.

41. David S, Páirc JK, van Meurs M, Zijlstra JG, Koenecke C, Schrimpf C, et al. Feabhsaítear siondróim mhífheidhm il-orgán agus feabhsaítear marthanacht i sepsis murine le géar-riaradh Angiopoietin athchuingreach-1. Cíticín. 2011; 55:251–9.

42. Kümpers P, Hafer C, David S, Hecker H, Lukasz A, Fliser D, et al. Angiopoietin-2 in othair óna dteastaíonn teiripe athsholáthair duánach san ICU: maidir le géarghortú duán, siondróm mífheidhm orgán iolrach, agus toradh. Dianchúraim Med. 2010; 36:462–70.

43. Yuan HT, Khankin EV, Karumanchi SA, Parikh SM. Is éard is Angiopoietin 2 ann ná páirtghníomhaí/antagonist de chuid comharthaíochta Tie2 san inoteliiam. Mol Cell Biol. 2009; 29:2011–22.

44. Kim DH, Jung YJ, Lee AS, Lee S, Kang KP, Lee TH, et al. Laghdaíonn COMP-angiopoietin- 1 géarghortú duánach de bharr lipopolysaccharide. Duán Int. 2009; 76:1180–91.

45. Felcht M, Luck R, Schering A, Seidel P, Srivastava K, Hu J, et al. Rialaíonn angiopoietin- 2 angiogenesis go difreálach trí TIE2 agus comharthaíocht integrin. J Clin Infheistiú. 2012; 122: 1991-2005.

46. ​​Fiedler U, Reiss Y, Scharpfenecker M, Grunow V, Koidl S, Thurston G, et al. Déanann angiopoietin-2 cealla endothelial a íogrú go TNF-alfa agus tá ról ríthábhachtach aige in ionduchtú athlasadh. Nat Med. 2006; 12:235–9.

47. Higgins SJ, De Ceunynck K, Kellum JA, Chen X, Gu X, Chaudhry SA, et al. Cosnaíonn Tie2 an vasculature i gcoinne foirmiú thrombus in athlasadh sistéamach. J Clin Infheistiú. 2018; 128: 1471-84.

48. Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, Grande P, Sillesen H, Nordestgaard BG. Próitéin C-imoibríoch ardaithe go géiniteach agus galar soithíoch ischemic. N Béarla J Med. 2008; 359: 1897-908.

Comhoibriú um Fhachtóirí Riosca atá ag Teacht Chun Cinn; Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, Pepys MB, Thompson SG, Collins R, Danesh J. Tiúchan próitéine C-imoibríoch agus riosca galar corónach croí, stróc, agus básmhaireacht: meiteanailís rannpháirtí aonair. Lancet. 2010; 375(9709):132-40