Cuid 1: Rialaíonn Grádán Dopamine Rochtain ar Chuimhne Oibre Dáilte sa Chortex Moncaí ar Mhórscála

Déan teagmháil le: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Sean Froudist-Walsh,1 Daniel P. Bliss,1 Xingyu Ding,1 Lucija Rapan,2 Meiqi Niu,2 Kenneth Knoblauch,3,4 Karl Zilles,2,8 Henry Kennedy,3,4,5,7 Nicola Palomero-Gallagher ,2,6,7 agus Xiao-Jing Wang1,7,9,*

1Center for Neural Science, Ollscoil Nua-Eabhrac, Nua Eabhrac, NY 10003, SAM

2 Ionad Taighde Julich, INM-1, Julich, an Ghearmáin

3 INSERM U846, Institiúid Taighde Gaschealla & Inchinn, 69500 ​​Bron, An Fhrainc

4 Universite´ de Lyon, Universite´ Lyon I, 69003 Lyon, An Fhrainc

5 Institiúid Néareolaíochta, Príomh-Saotharlann Stáit na Néareolaíochta, Acadamh Eolaíochtaí na Síne (CAS), Príomh-Saotharlann Néar-bhitheolaíocht Príomháidh CAS, Shanghai, An tSín

Cliceáil anseo go dtí cuid 2

ACHOIMRE

Tá dopamine ag teastáil le haghaidhcuimhne oibre, ach ní fios conas a mhodhnaíonn sé an cortex ar scála mór. Anseo, tuairiscímid go léiríonn dlús gabhdóra dopamine in aghaidh an néaróin, arna thomhas ag uathradagrafaíocht, grádán macrascópach mar aon leis an ordlathas cortical macaque. Tá an grádán seo ionchorpraithe i múnla cortex mórscála atá bunaithe ar connectome a bhfuil ilchineálacha néaróin ann. Gabhann an tsamhail spleáchas U-chruthach inbhéartaithe arcuimhne oibrear phatrúin dopamine agus spásúlachta de ghníomhaíocht leanúnach a breathnaíodh i mbreis agus 90 staidéar turgnamhacha. Ina theannta sin, léirímid go bhfuil dopamine ríthábhachtach chun spreagthaigh nach mbaineann le hábhar a scagadh trí chosc ó idirnéaróin atá dírithe ar dendrite a fheabhsú. Thug ár múnla le fios gur féidir rian cuimhne adh ó ghníomhaíocht a bhaint amach trí naisc idir-réalacha a éascú agus go n-eascraíonn coigeartú dopamine cortical aistriú ón staid chuimhne inmheánach seo go gníomhaíocht leanúnach dáilte. Léiríonn ár gcuid oibre tuiscint trasleibhéil ó mhóilíní agus cineálacha cille go dinimic chiorcaid athfhillteach atá mar bhun le croífheidhm chognaíoch a dháiltear ar fud na cortex primate.

Is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú

RÉAMHRÁ

Is sainmharc cognaíochta é ár gcumas smaoineamh ar fhadhbanna deacra gan aon seachrán. Nuair a bhíonn sruth leanúnach faisnéise le sárú againn, ní mór dúinn faisnéis áirithe a choinneáil i gcuimhne agus é a chosaint ó seachrán. Mar shampla, agus an t-im is fearr leat ag an ollmhargadh, tá sé tábhachtach a phacáistiú órga sainiúil a choinneáil i gcuimhne agus nach gcuirfí isteach ar go leor táirgí déiríochta eile. Tugtar feidhm na hinchinne seocuimhne oibre. Is minic a théann cuimhne oibre i ngleic le gníomhaíocht néarach leanúnach a bhaineann go sonrach leis an bhfaisnéis nach mór a mheabhrú. Déantar an ghníomhaíocht chuimhneach seo a chothú go hinmheánach thar réimsí cortical agus subcortical iolracha in éagmais spreagadh seachtrach (Funahashi et al., 1989; Fuster agus Alexander, 1971; Guo et al., 2017; Leavitt et al., 2017; Mejias agus Wang, 2021; Men-doza-Halliday et al., 2014; Murray et al., 2017; Romo et al., 1999; Romo agus Salinas, 2003; Vergara et al., 2016; Wang, 2001; Zhang et al., 2019; ).

Cuimhne oibreagus tá an cortex réamhéadanach faoi thionchar modhnú monaimínéirgeach (Goldman-Rakic, 1995; Robbins agus Arnsten, 2009). Go deimhin, is cúis le heasnaimh chuimhne oibre comhchosúla ídiú dopamine ón cortex prefrontal agus ablation iomlán den cortex réamhéadanach (Brozoski et al., 1979). Déanann Dopamine gníomhaíocht cortical a mhodhnú trína ghabhdóirí. Is iad gabhdóirí D1 an cineál gabhdóra dopamine is dlúithe sa cortex. Braitheann gníomhaíocht néaróin tosaigh le linn cuimhne oibre ar leibhéil bheacht gníomhachtaithe gabhdóirí D1, le ró-bheag nó ró-iomarca spreagadh D1 ag cur isteach ar ghníomhaíocht tréimhse moille (Vijayraghavan et al., 2007; Wang et al., 2019). Mar sin féin, níl ar eolas faoi dhlús na ngabhdóirí D1 ach amháin i gcás codanna sách beag den cortex moncaí (Goldman-Rakic ​​et al., 1990; Impieri et al., 2019; Lidow et al., 1991; Niu et al., 2020; Richfield. et al., 1989). Mar gheall ar an nganntanas réimsí a ndearnadh anailís orthu thar staidéir, níl sé soiléir cé acu an ionann an éagsúlacht i dlúis gabhdóirí D1 thar limistéir cortical ilchineálacht randamach nó grádán córasach de mhodhnú dopamine cortical.

Cuirtear gabhdóirí dopamine in iúl go difriúil freisin thar chineálacha éagsúla néaróin choisctheacha (Mueller et al., 2018, 2020). Díríonn cineálacha cille coisctheacha ar leith a gcosc go príomha ar dendrites nó somata na gceall pirimideach nó ar néaróin choisctheacha eile (Jiang et al., 2015; Tremblay et al., 2016). Trí na héifeachtaí difriúla a bhíonn aige ar idirnéaróin ar leith, laghdaítear dopamine ar chosc ar somata na gceall pirimideach agus méadaíonn sé an cosc ​​ar na dendrites (Gao et al., 2003). Mhol staidéar teoiriciúil luath go bhféadfadh cosc ​​a dhírigh níos láidre ar na dendrites agus ar shiúl ó somata na gceall pirimideach cur le friotaíocht na cuimhne oibre in aghaidh seachráin (Wang et al., 2004a). Níl imscrúdú déanta go fóill ar thábhacht feidhme éifeachtaí difreálach dopamine ar chineálacha néaróin coisctheacha ar leith.

San obair seo, chuamar i ngleic le dhá cheist oscailte. Ar dtús, conas a dháiltear modhnú dopaminecuimhne oibretrasna córas cortical mórscála il-réigiúnach? Ar an dara dul síos, i bhfianaise na béime ar chineálacha cille i bhfiseolaíocht cortical nua-aimseartha, an gcuireann dopamine le cuimhne láidir oibre i gcoinne seachránaithe de bhua éifeachtaí difreálacha ar aicmí éagsúla néaróin? Chun aghaidh a thabhairt ar na ceisteanna seo, rinneamar mapáil chainníochtúil ar dhlúis gabhdóirí dopamine D1 thar 109 limistéar cortical ag baint úsáide as uathradagrafaíocht in vitro agus thógamar samhail ríomhaireach ar scála mór den cortex macaque atá in ann tascanna cuimhne oibre a dhéanamh. Tógtar an tsamhail ag baint úsáide as sonraí nascachta rian-rianaithe cúlchéimnithe agus ionchorpraítear ann grádáin na ngabhdóirí D1 agus synapses excitatory. Ina theannta sin, go bhfios dúinn, is é seo an chéad mhúnla cortex mórscála a bhfuil trí fhochineál de néaróin choisctheacha aige. Tugann ár dtorthaí le tuiscint gur féidir le lámhach néaróin dopamine dul i ngleic le gníomhaíocht sheasmhach seachránaí, roghnach spreagthach thar ilréigiúin inchinn mar fhreagra ar spreagthaigh a bhaineann le hiompraíocht. Ina theannta sin, leathnaímid, ó cheantar áitiúil go dtí an cortex il-réigiúnach, meicníocht chiúin ghníomhaíochta atá molta le haghaidh foirmeacha áirithe de rian cuimhne gearrthéarmach gan gníomhaíocht leanúnach (Mongillo et al., 2008; Rose et al., 2016; Wolff et al., 2017). Fuaireamar amach go mbraitheann an cás seo go príomha ar éascú gearrthéarmach ar naisc idir-réalacha ach go dteipeann air dul i gcoinne seachráin. Is féidir le modhnú feabhsaithe dopamine rian cuimhne inmheánach a thiontú go staid ghníomhaíochta mharthanaí gníomhach a theastaíonn chun seachráin a scagadh. Mar sin, cuireann ár gcuid torthaí le réiteach na díospóireachta reatha faoin dá chás chodarsnacha a chuireann lecuimhne oibre(Constantinidis et al., 2018; Lundqvist et al., 2018; Wa-Tanabe agus Funahashi, 2014) agus faoi na coinníollacha a gcuirtear gach meicníocht i bhfeidhm (Barbosa et al., 2020; Masse et al., 2019; Trbutalschek et al. , 2019).

TORTHAÍ

Grádán ordlathach de ghabhdóirí dopamine D1 in aghaidh an néaróin trasna na cortex moncaí

Rinneamar anailís ar dtús ar phatrúin dáilte gabhdóirí D1 agus D2 ar fud na hinchinne macaque ag baint úsáide as uathradagrafaíocht receptor in vitro (Fíor S1). Cuireann uathradagrafaíocht ar chumas gabhdóirí ingineacha sa chillscannán a chainníochtú trí úsáid a bhaint as ligands radaighníomhacha (Niu et al., 2020; Palomero-Gallagher agus Zilles, 2018; Rapan et al., 2021). Fuarthas na dlúis is airde (i próitéin fmol/mg) den dá chineál gabhdóra sa ganglia basal, leis an núicléas caudate (D1, 298 ± 28; D2, 188± 30) agus putamen (D1, 273 ± 40; D2, 203 ±37) ag léiriú luachanna i bhfad níos airde ná na fo-ranna inmheánacha (D1, 97±34; D2, 22± 12) nó seachtracha (D1, 55±16; D2, 30±11) den globus pallidus. Bhí dlús gabhdóirí cortical D1 amh sa raon ó phróitéin 49± 13 fmol/mg i limistéar 4a den phríomh-ghoirtéis mhótair go próitéin 101±35 fmol/mg i limistéar fithiseach 11l (Fíor 1A).

Tá dlús an receptor D2 sa cortex chomh híseal sin nach bhfuil sé inbhraite leis an modh a úsáidtear anseo.

Chun grádán na ngabhdóirí D1 a chur i gcomparáid le grádáin aitheanta eile na heagraíochta anatamaíocha sa cortex moncaí, mhapálamar go cúramach na sonraí gabhdóirí (Fíor 1A) chomh maith le sonraí ar dhlús néaránach (Fíor 1B; Collins et al., 2010) agus comhaireamh an spine. (Fíor 1C; Elston, 2007) ar theimpléad cortical coitianta Yerkes19, a bhfuil sonraí rianaithe conaire anatamaíocha (Fíor 1D, i) mapáilte roimhe seo (Donahue et al., 2016). Áirímid anseo sonraí rianaithe cúlchéime ó 40 réigiún, arna gcainníochtú ag baint úsáide as an bprótacal céanna agus a bhí i bhfoilseacháin roimhe seo (Markov et al., 2014b). Méadaíonn sé seo líon na limistéar cortical insteallta faoi 33 faoin gcéad , le naisc le limistéir 1, 3, V6, F4, F3, 25, 32, 9, 45A, agus OPRO (cortex proiso fithiseach) san áireamh sa bhunachar sonraí anois (le híoslódáil ó chroí. -nets.org). Mheasamar an t-ordlathas cortical ag baint úsáide as sonraí nascachta laminar (Fíor 1D, ii; Modhanna STAR; Markov et al., 2014a), ag leathnú tuairiscí roimhe seo ar an ordlathas cortical bunaithe ar níos lú réigiún (Markov et al., 2014a; Mejias et al., 2016). Is dócha gur ró-shimpliú ar an struchtúr nascachta cortical é ordlathas aontoiseach. Toisc go bhfuil sonraí nascachta againn le haghaidh dhá mhódúlacht céadfach ar leith, rinneamar leabú ciorclach de na sonraí nascachta a ríomh freisin, agus an t-achar gathacha ón imeall a léiríonn an suíomh ordlathach agus an fad uilleach idir pointí a léiríonn inbhéartach a neart nascachta (Chaudhuri et al., 2015). Sa léiriú ciorclach seo, is léir go bhfuil meas ar ordlathas amhairc agus somatosensory ar leith, agus réigiúin comhlachais ag titim ar uillinneacha ó phríomh-aiseanna an ordlathais céadfach (Fíor 1E).

Chun léirmhíniú feidhme a éascú, roinneamar dlús gabhdóra D1 ar dhlús néaróin (Collins et al., 20 10) chun meastachán a dhéanamh ar an méid a mhodhnaíonn dopamine néaróin aonair trasna an choirtéis. Bhí dlús gabhdóra D1 in aghaidh an néaróin buaic sa cortex parietal agus tosaigh agus bhí sé sách íseal sa cortex céadfach luath (Fíor 1F). Bhí comhghaol láidir dearfach idir dlús gabhdóra D1 in aghaidh an néaróin agus an t-ordlathas cortical (Fíor 1G; r=0.81). Mar gheall ar uath-chomhghaol spásúlachta idir gnéithe cortical (ie, bíonn anatamaíocht chomhchosúil ag codanna den cortex in aice láimhe), is féidir comhghaolta bréagacha a bhrath idir gnéithe sainiúla anatamaíochta na hinchinne. Chun é seo a chur san áireamh, ghineamar 10,000 léarscáil ionaid le uath-chomhghaol spásúlachta cosúil leis an léarscáil ordlathais (Burt et al., 2020). Ní raibh comhghaol idir aon cheann de na léarscáileanna ionaid seo agus léarscáil dhlús gabhdóra D1 leis an ordlathas, rud a thug luach p níos lú ná 0.0001 don chomhghaolú ordlathas gabhdóra D1. Ní raibh aon ghaolmhaireacht shuntasach idir slonn gabhdóra D1 agus cibé an raibh ciseal gráinneach IV (Wilcoxon céim-suim Z=0.39, p=0.70) nó go dtí an chéim Dexteropyramidalization (Kruskal) ag limistéar cortical - Wallis c2=1.47, p=0.48; Goulas et al., 2018; Sanides, 1962; Fíor S2). Tugann an patrún seo de léiriú gabhdóra le fios go modhnaítear dopamine réimsí go príomha a chuireann le próiseáil chognaíoch níos airde.

Thógamar ansin samhail ar scála mór den cortex macaque. Chuireamar an ciorcad áitiúil i ngach ceann de na 40 limistéar cortical (Fíor 2A, ar dheis). Bhí éagsúlacht ag baint le hairíonna na gciorcad áitiúil seo thar limistéir i bhfoirm grádáin mhacrascópacha (Wang, 2020) de nascacht fad-achair (socraithe trí shonraí a rianú), neart excitation (socraithe ag comhaireamh an spine), agus modhnú ag gabhdóirí D1 (tacar. ag an receptor sonraí uathradagrafaíochta). Sainmhíníomar na naisc idir limistéir ag baint úsáide as na sonraí rianaithe conaire aischéime cainníochtúla. Sa tsamhail, tá naisc idir-areal excitatory agus díríonn siad na dendrites de chealla pirimide (Petreanu et al., 2009). Díríonn naisc idir-réalacha excitatory freisin ar chealla calretinin (CR) / peptide intestinal soithíoch (VIP) go pointe níos mó ná cealla parvalbumin (PV) nó calbindin (CB) / somatostatin (SST) (Lee et al., 2013; Wall et al. ., 2016). Tá dlús neamhghnách ard de chealla CR (CR/VIP) sna réimsí súl tosaigh (FEF) (Pouget et al., 2009). Chun é seo a chur san áireamh, mhéadaíomar comhréir na n-ionchur idir-réimseach chuig cealla CR/VIP sa FEF agus laghdaíodh neart an ionchuir chuig cealla PV agus CB/SST.

Caidreamh inbhéartaithe U idir spreagadh gabhdóra cortical D1 agus gníomhaíocht cuimhne oibre dáilte

Insamhladh muid an tsamhail cortical ar scála mór le linn fheidhmíocht acuimhne oibretasc (Fíor 2C) le leibhéil éagsúla infhaighteachta dopamine cortical. In insamhaltaí, spreagthach-roghnachCinneann nascacht idir-réalaíoch patrún gníomhaíochta na cuimhne oibre dáilte.Ansin rinneamar comparáid idir patrún na gníomhaíochta tréimhsí moille sa mhúnla le gníomhaíocht tréimhse moille a breathnaíodh i mbreis agus 90 staidéar leictrifhiseolaíochta (Leavitt et al., 2017). Roghnaigh muid paraiméadair samhail a thabharfadh gníomhaíocht mharthanach sa cortex réamhéadanach, ach níor oiriúnaíomar an tsamhail do na sonraí turgnamhacha. As na 19 réimse cortical ina ndearnadh measúnú ar ghníomhaíocht den sórt sin le linn na tréimhse moille i dtrí staidéar thurgnamhach ar a laghad, bhí 18 ag comhaontú idir na torthaí ionsamhlúcháin agus turgnamhacha (c2=15:03; p=0: 0001 Fíor 3A). Ar an iomlán, déantar an ghníomhaíocht mharthanach a breathnaíodh go turgnamhach ó staidéir iomadúla a atáirgeadh, rud a bhailíochtaíonn an tsamhail. Ligeann sé seo dúinn iniúchadh a dhéanamh ar na hairíonna anatamaíocha atá mar bhunús leis an bpatrún gníomhaíochta dáilte agus léargas a fháil ar na meicníochtaí inchinne a d'fhéadfadh é a tháirgeadh.

Rinneamar ionsamhlúcháin samhail arís agus arís eile tar éis na sonraí anatamaíocha a shuffadh. Cuireadh na patrúin ghníomhaíochta tréimhse moille do 30,000 ionsamhlúchán bunaithe ar anatamaíocht shuffled i gcomparáid leis an bpatrún a breathnaíodh go turgnamhach. Ritheadh ​​deich míle ionsamhlúchán ag baint úsáide as naisc idir-réalacha shuaite, slonn gabhdóra D1 suaite, agus slonn droma dendritic suaite ar leithligh. Bhí an forluí idir an patrún gníomhaíochta marthanaí turgnamhaí agus an tsamhail patrún gníomhaíochta marthanach ag brath go mór ar na naisc idir-areal (p=0.0004) ach ní ar phatrún na ngabhdóirí D1 (p=0.71 ) nó comhaireamh spine dendritic (p=0.46) (Fíor 3B). Tugann an anailís seo le fios go bhfuil na himill idir nóid sa ghréasán (.i. na naisc idir-aeracha) tábhachtach chun patrún spásúlachta na gníomhaíochta tréimhsí moille a shainiú. Ansin, d'iarr muid conas a chuireann na nóid féin (ie, réimsí cortical aonair) go difreálach le cuimhne oibre dáilte.

Is iad easnaimh chuimhne oibre is déine tar éis loit ar limistéir réamhéadanacha le dlús ard gabhdóra D1

Ansin rinneamar cainníochtú ar an méid a chuir loit fócasacha i réimsí aonair den tsamhail isteach ar ghníomhaíocht leanúnach le linn an taisc cuimhne oibre (gan aon seachrán). Bhí an éifeacht ag brath ar an limistéar loit agus ar an leibhéal dopamine cortical (Fíor 3C). Ba iad na laghduithe is mó ar rátaí lámhaigh na dtréimhsí moille ba chúis le loit ar limistéir réamhbhreosacha agus iar-phartharúla (Fíor 3D, E). Bhí laghdú suntasach níos mó mar thoradh ar loit i limistéir tosaigh ar rátaí lámhaigh tréimhsí moille ná mar a bhí loit ar limistéir chomhroinnte (Mann- Whitney U=46.0, p=0.027). Rinneamar tástáil ar éifeachtaí loit a bhí níos mó de réir a chéile ar an cortex tosaigh agus parietal. Chun méid na loit a mhéadú, le haghaidh gach lobe, rinneamar an limistéar ba chúis leis an laghdú is mó ar ghníomhaíocht moille nuair a loit muid ina n-aonar agus ansin rinneamar loit freisin ar an limistéar ba chúis leis an dara titim is mó agus mar sin de (lot tosaigh 1: 46d, lot 2: 46d móide 8B, lot 3: 46d móide 8B móide 8 m, srl .; lot parietal 1: LIP, lot 2: LIP móide 7m, lesion 3: LIP móide 7 m móide 7B., etc.). Nuair a loitíodh dhá réigiún tosaigh, scriosadh gníomhaíocht na tréimhse moille cuimhneach go hiomlán ar fud an cortex, agus mar sin ní raibh an líonra in ann an tasc a dhéanamh a thuilleadh. I gcodarsnacht leis sin, ba chúis le loit níos mó den cortex parietal ach laghdú de réir a chéile ar ghníomhaíocht mhoillithe tosaigh, agus fiú nuair a baineadh an cortex parietal ar fad (10 gceantar), bhí go leor gníomhaíocht tréimhse moille cuimhneacháin iarmharach fós ann chun an spreagadh cue a dhíchódú ( Fíor 3F).

Thugamar aghaidh ina dhiaidh sin ar chumas na samhla gníomhaíocht tréimhse moille sainiúil a choinneáil i láthair na seachránaithe tar éis loit bheacht a dhéanamh ar gach limistéar cortical. Rinneamar anailís ar thrialacha thar gach leibhéal d'infhaighteacht dopaimín cortical. Ba chúis le loit chuig trí réimse réamhtheorannacha (8m, 46d, agus 8B), ach ní réimsí eile, cur isteach iomlán ar ghníomhaíocht cuimhne oibre seachránaí i ngach triail. Loit go leor réimsí eileba chúis le laghdú iomlán ar ghníomhaíocht cuimhne oibre seachránaí do thrialacha áirithe (a fhreagraíonn do raon dopaimín ar leith) ach ní i gcásanna eile. Bhí na seacht loit ba chúis leis an gcur isteach is mó ar fheidhmíocht cuimhne oibre sa cortex tosaigh (sé réimse réamhtheilgthe agus limistéar premotor F7; Fíor 3G). Bhí an laghdú feidhmíochta i bhfad ní ba mhó maidir le loit ar limistéir cortical tosaigh ná mar a bhí i limistéir parietal (Mann- Whitney U=48.5, p=0.032). Mar sin tugann ár n-ionsamhlúcháin le tuiscint go (1) go bhféadfadh loit ar an cortex parietal réamhbhríoch agus posterior cur isteach go mór ar ghníomhaíocht na tréimhse moille, (2) go mbíonn tionchar níos mó ag loit tosaigh ar iompar ná loit parietal, agus (3) loit níos lú, go háirithe i leith. is féidir leis an cortex réamhéadanach cur isteach go mór ar fheidhmíocht ar thascanna cuimhne oibre níos deacra, mar iad siúd a bhfuil seachrán orthu. I gcodarsnacht leis sin, tá gá le loit níos mó chun cur isteach ar fheidhmíocht ar thascanna cuimhne oibre simplí.